(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬФОКСИДА ПЕНИЦИЛЛИНА
1
Изобретение относится к усовершенствованию способа получения сульфоксидов пенициллина, которые находят применение как полупродукты в синтезе пефалоснориновых антибиотиков.
Известен способ получения сульфоксида пенициллина путем окисления пенициллннов в виде кислот или солей, или их эфиров с номон1,ью метанерйодата натрия или надкислот.
Предлагаемый способ отличается от известного тем, что окисление пенициллина проводят непосредственно в ферментационном бульоне после его сгун1ения до определенной концентрации.
Это в свою очередь исключает стадию образования кристаллической соли пенициллина (до образования сульфоксида), исчезает необходимость экстракции органическим растворителем пенициллинового ферментационного профильтрованного бульона. Кроме того, зцачительно повышаются выходы сульфоксида пенициллина из данного количества пенициллиповой ферментационной жидкости и степень их чистоты является очень высокой.
Предлагаемый способ заключается в том, что концентрированный, содержагций пенпциллин, ферментационный бульон разбавляют смеи1иваюни- мся с ним органическим растворителел. предпочтите.чьпо ацетопом в количестве 0.5-2 объемов на 1 объем концентрированного бульона, отфильтровывают еслн необходимо нерастворимые частнцы, и HO,I ченный раствор обрабатывают окислителем .при температуре от -20° до -|-25°С. В качо стве окислителя предночтительно используют перуксусную кислот Затем понижают рП с.меси до 1,5-2,5 и добавляют среду. Пе,1ево1 | прод кт-- тве1)дый суль4)оксид пенициллина ----- выде. известньп и приемами.
Концентрация нер-во11ачал1 но 1-;зятого ирофил1)ТроваЕшого ферментационного бульона лежит обычно в нределах 200-100 мг твердого вен1ества на 1 мл жидкого объема.
Еслн содержании неницнллин ирофильтрованный ферментационный бульон иснол1,зуют без концентрнровання, то получают низкие выходы и/илн невысокого качества сульфоксид пенициллина. Для разбавления концентрированного профильтрованного бульона нспользуют различные смешивающиеся и частично смешиваюидиеся органические жидкости. Предпочтение отдают ацетону, по можно применять и другие оргаиическпе жидкост, такие как метилэтилкетои. метанол, этанол, изонропанол, трет, бутанол, ацетонитрил, иропиопитрил и т.п. в качестве прил1е юв окислителей можно назвать, кроме перуксусной кнелоты, перпропнонов ю, пербспзопгпло и нерянтарну о кислоты. Обычно вводят избыток окислителя, считая на пенидиллип, содержанщйся в растворе, чтобы обеспечить онтима.чьпые с. образования нениниллинсульфоксида. Как правило, достаточно ввести 1-3 молей окислителя иа 1 .мол1 иепнциллииа. Окисление ироводят ири о.хлаждеиии иенициллина нреимуществепно до температур от -15°С до -(-5°С д.тя наиболее эффективното осуществления реакцнм и нснольаопания реагентов.
Когда окисленне заверитено. реакционную смесь обрабатывают кис.тотой для поппжепия рН до величины, способствуюгней кристаллизании сульфокеида. Для наиболее часто используемых неницнл.тино, наирн.мер феиоксиметилненндиллина и бензилпенициллина, величина рИ колеблется в интервале -1,5--2,5. Другне сул1 фоксиды ггепициллнпа выкрнстал.тнзовываются и имеют другне оптимальные величины рН. несколько отличаюп1иеся от указаииы.к пределов, по считается, что этот интервал является огт мальиым д.тя кристаллизации больш;п1ства пенициллина cvjibфоксидов. В ка-;естце примеров кислот, исиользуе.мых для этой цели, можно назвать метанс льс|)окси.юту, ;1-толуолсульфокислот , соляную. . ортофос(|10рну1О, азотн чо кислоты, по обычно нрименяют метаисульфоКИСЛОТУ.
Чтобы ускорить кристаллизатппо тгзердого нениииллннсульфоксида и выделение его нз скидкой с)еды, вводят дополпнте.чьпое количество воды для онтимизации выде.тення кристаллическо о ненинтллнисульфоксида. Воду можно добавлять до, одновременно или пос.те нр бавлепня кргслоты. Когда осаждение непицнллинсульфоксида фактически закончеио. смесь отфильтровывают и.ли центрифугируют для выделения кристаллов пенициллиису.1ьфоксида из маточной жидкости.
П р и м ер 1. Порцию црофильтроваппого бульона, содержан,у1о 24,15 г феноксиметилпен1П1нллина. концентрируют в вакууме до содержания твердых веи1,еств. нрн мерно 260 мг/мл нри температуре 27-29°С в течение 5 ч. Добавляют аце1oii в количест15е, равном объему концентрата. Получецц 1Й осадок отде;1яют фильтрованием под давлепнем на соответствуюН1,ем фи.тьтре.
После фильтрования трет,ю часть фил1/грата отделяют для дальнейших оиераций. Остальные 66% нервоначального обьема фильтрата, соответствовавшие 15.9 г начального бульонного активного феиокснмети.тпеницил.тииа, окнеляют нрн избыточным количеством цромышленной 40%-ной иеруксусиой кислоты. Спустя 20 мнп смесь нагревают до 25°С и рН смеси снижают до 2,0 добавление. 70%-ной метансуль:фокислот1 1. Добавляют воду, количество которой в 1,3 раза превьпиает
а.тиквотный об1)ем исходного концентрированного бульона и смесь охлаждают, нри.мерно до 5°С для завершения кристаллизации. Отфильтровывают кристаллы кислого феноксиметилиепици.тлинсульфоксида и промывают их двукрат1:ь ми объема.ми воды. Продукт высушивают в вакуум-шкафу li течение 55ч нри 58°С. ВысушеппЕз1Й кр1слый феиоксиметилпенициллиисульфоксид весит 14,2 г. Стенеш, чистоты составляет 97,9%., а с нонравкой на содержание влаги 99,7%. Выход конечного продукта, считая на вес от(ЬилГ)Трованного бульона, составляет 83,5%.
Пример 2. Порцьчо профильтрованного ферментационного , содержащую 27 г кислого беизилнеинциллппа, коицентрнруют нрнмерио до 1/9 его объе.ма. Эту коннентрнрованную жидкость обрабатывают 16 мл
40%-пой перукс -сной кислоты при . После фактического заверн ения реакции окисления cMecii дают нагреться до 25°С и добавляют егне 4 мл 40%-ной иеруксусной кислоты.
К этой смеси прибавляют около 0,9 объема этиланетата и снижают рН смеси до 2,0 прибавлением 70%| -пой метансульфокислоты. Лликвотную норцню орган ческой фазы объемом в 100 мл иромыпитг водой и .высуи;нваОТ, получая 10 г а.морфного твердого вещества с содержанием бе ьзилпенициллина 76,6%. Это еоответствует выходу 73,2%, считая на вес профильтрованного бчльона. Ст :уктура кнслого бензил пени пил л инсу;1ьфоксида была идентиф щир01-ана .1е1Ч)дамн тонкослойиой хроматографии и 1П фракрасной спектроскопии.
Пример 3. Повторя от зкснернмент. описанный в примере 1, но в качестве окислителя
используют нерянтарную кислоту. Песмотря па то, что в этом эксперименте применяют недостаточное количество иеряг тарной кнслотьь кислого (1еиокси.мет1-1лненппгллннсуль(|)оксида составляет 63,5%, считая на количество профильтрованного бхльона. Степень |.;нстоты кнслого феноксиметилненицил.1 и 11 с у ;г ь ф о КС и да 97,8 %.
Примеры 4--7. Повторяют опыт, оннсаиН1 и | 15 примере 1. иес.шдуя влиянне па выход
н чнстоту продукта различных растворителей, для копг;ентрнроваппого, со.тержащего (j enoкс метилненицилл1Ц1,нрофильтровашюго
бу.льоиа.
В табл. 1 цриведеиы сравнитель(П11е данные
влияния различиых растворителей (разбавителей) на выход и чистоту целевого продукта.
Прим ер 1,1 8--П. Повторяют опыт, оннеан) В примере 1, исследуя действие метансул1-,ф-0 П1слоты н эквивале)1тцых количеств другнх к.ислот на стадии кристаллизации с точки зрения их влияния на выход кис.того фенокснметилпепшиктлнисульфоксида.Резу,.пугат, прнведен в таб,т. 2.
Формула изобретения
Т а б л II ц а 2
л;ентационного бульона составляет 200- 400 мг твердого вещества на 1 мл л идкого объел1а.
о. Способ но п. 1, отличающийся тем, что концентрированный нрофнльтрованный фепмсПацпонный бульон разбавляют ацетоном в количестве 0.5-2 объемов на 1 объем бу.чьона.
--;, Способ, UO пи. . о т л и чающийся тем. чш li качестве окислителя используют пер ксуспую кислот
