Способ получения производных борнанаминов Советский патент 1976 года по МПК C07C87/40 

(S4) СПОСОБ ПО 1УЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БОРНАНАМИНОВ

1

Изобретение относится к способу полудения новых производных борнанйм шоБ, обладающих биологической активнсжтью и могущих в связи с этим быть исйользованныш в фармацевтической промышлэкаостй и мё динине.

Известен способ получений баркен-з ми- ков как в раценической форме, таге и в вЕде оптических изомеров, восстановлением кам фороксима химическим ггутем, например в спирте, или каталитическим гидрированием.

Однако в литературе сведений о способе получения производных борианамииов, соответствующих. общей формуле

СИ,

U)

R

где R - алкил или фенил, который может быть замещен;

Rj - низший алкил, причем по меньшей . мере один из заместителей R и R| t метил, обладающий ценными свойствами. Ё11редлагаемь}й способ заключается в том,

чро соединение обшей формулы

сн.

NHR.

(П)

R

где R и R, имеют указанные значения;

Я.отщепляемый остаток,

подвергают гидролизу обычным способом fiajspHsfe) кислотой, с последующим выделонпем целевого продукта в виде основания или его соли, а также в виде или оптически активного itaOMepa.

Отшепляомая гидролизом группа обозначает такие группы, как ацилгруппа, напри- мер, алкйноил-, алккпоил-, аролл-, аралKaftojij -, аралкеноип-, аралкиноипгруппы, ВИИ сложнс(эфнрная группа тиокврбоновой KUCTioTbi. При этом алкнл-, алкенил-, алки-. ния-., арип-, аралкинил-, аралкенил-, а также и аралкинил-остаток этих ацилгрущ: со своей стороны еще быть, заме-шен остатком формулы

сн, о

II

NH-Cгде R и R. имеют указанные значения. В этом случае можно говорить о диаметре соединения П.

Гидролиз амида кислоты формулы II мо жет Оыть осуществлен известным способом, например нагреванием с кислотой или основанием, в соответствующем случае в присутствии органического растворитепя такого, как спирт, например, в сре де метанола, этанола или этиленгликоля, но предпочтительно с кислотой.

В качестве низшей алкилгруппы могут быть использова ны прямые или разветвдеит 1в|алкилгруппы ,с 1-6 атомами углет рода, как например, метил, этил, н-пропил, изопропил, ш-бутил, изобутил, трет-бутил; амил, гексил.

В качестве заместителей фенилостаткрв используют галоиды, предпочтительно бром или хлор, амино-, окси- и низшие алкоксигруппы.

В качестве низшей алкоксигруппы применяют низшие алкилэфирные группы, где низший алкилостаток имеет указанное значение.

Соединения формулы I могут быть получены в форме рацематов, которые могут быть разделены на оптические изомеры, например, фракционной кристаллизацией солей с использованием оптически активных солей.

. Используемюе в качестве исходного материала соединения формулы И, где / -: метил и I,j «- водород, могут быть получены;

из фенхона.I

Используемые в качестве исходного

материала соединения формулы И, где Rf - ;

у,

метил, а о ОД°Р°Д могут быть полу.чены, например, из камфоры при взаимодей-, ствии ее с соответствующими метаплорганическими соединениями.

Соединения формулы II н соответственно соединения обшей формулы I, где |

i эамещеннь1й фенил, могут быть получены . таким образом, что заместитель вводят , известными приемами в незамешенное фе-i нильное кольцо соответствующего амида (: кислоты,I

Соединения формуль I являются основаниями и могут быть переведены в соли J при взаимодействии р кислотами, например с хлористоводородной, бромистоводородкой, серной, фосфорной, или с органическими

кислотами, например уксусной, винной, малеиновой, фумаровой, лимонной, щавелевой, толуолсульфоновой.

Приме р 1. 6,О г рац- N -(4-пропил-2-экзо-борнил)|-ааетамида ; ки пятят с обратным холодильником в течение 64 час при перемешивании в ЗО мл этанола и 6О мл 6 н. соляной кжслоты. Смесь из спирта и воды выпаривают, остаток растворяют в воде, доводят до щелочной реакции при помощи 3 н. раствора едкого натра, и выделившееся основание экстрагируют простым эфиром. Раствор простого эфира промывают до нейтральной реакции при помощи насыщенного раствора поваренной соли, высушивают над сульфатом нат-рия, фильтруют и упаривают. Остаток растворяют в свирте, прибавляют соляную кислоту, и кристаллизуют из спирта - | j ocToro эфира. Получают 5,3- г рац-4-пропил-2-экзо-борна намин- гидр6хлорида с т. пл. 294-296 С.,

Используемый в качестве исходного npo-j дукта рац- М -(4-проп л-2-экзо-борнил)ацетамид можно получать следующим образом, ., К 75 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют 1О,79 г концентрированной серной кислоты ( -1,84). Затем вводят гетерогенную смесь из 17,83 г рац-2-(1-пропилиден )-ка мфана и 4,5 2 г ацетонитрила . в 25 мл ледяной уксусной кислоты. Реакционную смесь нагревают до 60 и перемешивают в течение 18 час. Реакционный материал охлаждают, выливают приблизительно на 500 г льда и оставляют стоять. Выделившееся масло поглощается 300 мл простого .эфира, простоэфирный раствор

встряхивают подряд два раза водой по 1ОО мл, два раза насыщенным раствором карбонатанатрия по 1ОО мл и два

раза водой по 100 мл. По высушивании простоэфирного раствора над сульфатом

натрия остаток хроматографируют наЗОО г силикагеля (0,2-0,5 мм) при помощи метипенхлорида в качестве элюента. При этом собирают 136 фракций в 20 мл. Фракция 11О-136 содержит 13,5 г рац-N -(4-прош1Л-2-экзоборнил)- цетамида, кбтррый плавится по кристаллизации из , ацетонитрила при 96-98°С. Пример 2. 5 г рац- N -(4-фенил |-2-экзо-борнил)-ацетамияа, 2ОО мл эжано : ла и 400 мл соляной кислоты нагревают вместе с обратным холодильником в течение 72 час..Затем выпаривают в вакууме и остаток кристаллизуют из метанола Воды Получают 4,22 г раа-4-фенил-2-экзо-борнанамин-гидрохлорида в качестве бесцветиых кристаллов ст. пл. 345--35О°С. .Для освобои ения основаиия к 4,2 г гидрохлфида прибавляют 16 мя t г. натрового шехюка и трижды перемешивают бен ; золом. Бензольные фазы выпаривают в ва кууме k получают 3,7 г амина, которые дистиллируют в трубке с шаровым расширением приблизительно при 8О°С/О,О5 мм рт. ст. Используемый в качестве исходного продукта рац- fi) (4-фёНил-2-Экзо-борНйл) -адата МИД можно получать сле;аующим образом. 34,5 г 2 фенилборнеола и 15,8 мл а11етонитрила прибавляют по каплям в те; чение нескольких минут при вО°С к раст вору 32 г концентрираванной серной кислозъ в 45О мл ледяной уксусной кислоты. Через 6 час при 60 С прибавляют 15,8м ;ацетонитрила и продолжают перемешивать в течение 15 час при 6О°С. Затем выливакуг на лед и экстрагируют метиленхлоридом. Соединенные метиленхлоридные фазы встряхивают насыщенным раствором гидросенкарбоната натрия, сушат «ад сульфатом натрия и упаривают. Остаток кристаллизую из метиленхлорида-гексана и получают 15,3 г pau-.N -(4-фенил-2эксо-борнил) -ацетамида с т. пл. 151-152 С. ромато- гра4 1Я маточных растворов при помощи метиленхлорида на силикагеле дает еще 6,6 г чистого амида. Общий выход 21,9 г Пример 3. 3.2 г N .4-{р-нитрофенил)-2-эксо-борнн: -ацетамнда гидрируют в ЗОО мл ледяной уксусной кис лоты с О,6 г катализатора палладий на угле. Отфильтровывают от катализатора, выпаривают в вакууме и остаток кипятят в /течение 72 час с 150 мл этанола и ЗОО мл 6 н. соляной кислоты с обратным .холодильником, прдчем выпаривают в вакуу ;ме. Остаток кристаллизуют из этанола и |Получают 4-(р-аминофенил)-2-эксо- орнан амин-дигидрохлорида с т. пл. 338 С. f Используемый в качестве исходпого , Kl ,- L4-(--нI тpoфeнил)-2-экco ,..oopнил -aцeтaмид можно получать следу- щим образом. К 21,6 г рац- М - (4-фенил-2-эксоборнтл)-ацетамида (получен по примеру 3); прибавляют 12О мл концентрированной азотной кислоты. К выдержанной на-1О С смеси хфикалывают .при перемешивании 72 мл концеитрнровакной кислоты. Смесь вьщерживают 25 час при -10°С, затем нагревают до О Си выливают на 1 кг льда. Экстрагируют метиленхлоридом, органическую фазу сушат сульфатом натрия н выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетона-н-гексава и подучают 14,9 г рац-1 -Н-Р нитрофенил)-2-эксо- орнил- ацетамида с т. пл. 2О5 2О6°С. . ... - - - .... Пример 4. 603 мг рац- N П -метоксифенил)-2-эксо-борнил -ацетамида нагревают с обратным холодильником с 72 мл 6 н.соляной кислоты и 36 мл этанола в течение 72 час. Затем выпаривают в вакууме до начала кристаллизации. После выстаивания вхолодильнике фильтруют на нутче и остаток перекристал- лизовывают из эТанопаводы., Получают . 0,2 рац-4-(-метокси-фенил)-2 ксо-борнанамин-гндрохлоридас т. пл. 309-310°С,/ Используемый в качестве исходного продукта рад- N (р-метоксифенил)-2-эксо-борни/fl -ацетамид можно получать следующим образом. 5,2 г 2-{р-метоксифеннл)- орнч;де11а- -(2) и 2,1 мл ацетонитрила, растворённо- . го в небольшом количествеледяной уксусной кислоты, прикалывают при к смеси из 4,26 мл концентрированной серной кислоты и 6О мл ледяной уксусной кислоты. После 8 час перемешивания при 60 С прибавляют 2,1 мл ацетоиитрнла и продолжают переме- щивать 13 час при 6О С. Затем смесь выливают на лед и экстрагируют метиленхло- ридом. Метиленхлоридную фазу встряхивают при помощи насыщенного раствора гидрогенкарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток от выпаривания (1,4 г) хроматографируют сначала метилекхлоридом, затем метиленхлоридомметанолом (98:2) на 2О г силикагела. Получают 4О мл фракции. Фракции 22-33 содержат 0,6 г вещества, которое кристал- лизу.ют из н-гексана-метиленхлорида. Получают 0,3 г рац- N (р-метоксифенил)-2-эксо-борнил -ацетамида с т. пл. 156-157°С, П р и мер 5, 7 г N - 4-(П-хлорфенил )-2-эксо-борни,т -aцeтa(идa кипятят в течение 96 час с обратным холоди.пьником с 280 мл этанола и 5Ш мл 6 н. соляной кислоты. После упаривания в вакууме дукт растворяется в 140 мп воды и 210 мл этанола и его концентрируют в вакууме до кристаллизации исходного мате .риала. Его растворяют на холоде, отсасы- вают и маточный раствор снова концентри руют до наступления концентрации. Получают 3,1 г 4-{П -хлорфенил)-2-эксо- йор« jQ . - . на намин-гидрохлорида с т. пл. 345 С. Используемь й в качестве исходного пр дукта N - 4-{р-хлорфенил)-2--э «;о-6орнил -ацетамид можно получа гь сяедукзшим образом. 15 г магния активируют йодом н к нем прибавляют 50 мл абсолютного r K3ctx ro эфира, затем в течение часа прикапывают раствор 114,9 г 4-бром«-клорбензола в 40О мл абсолютного npoctx ro эфнра. Зате кипятят 14 час с обратным холодильником Реакадонную смесь охлаждают до О°С, пр чем в течение 15 мин прибавляют по раствор 76 г камфоры в 1ОО мл простого эфира. При этом внутренняя температура не превышает 3 С, Переме шивают .еще 6О час при . Затем к смеси прикапывают 2ОО мл насыщенного раствора аммонхлорида Потом отделяют фазы и водную фазу трижды встряхивают простым эфиром.- Соединенные простоэфирные экстракты промывают натро- вым шелоком SI водой, сушат над суль фатом натрий и выпаривают в вакууме. По удалении непрореагировавшей камфоры в водоструйном вакууме дистиллируют в вакууме масляной пульпы. Получают 27,7 г 2-(р-хлор юнип)-борнеола. Смесь из 22;3 г 2-(р--хлорфенил)- бор ола, 8,9 мл ацотонитрила и небольшого количества ледяной уксусной кислотыв тече- ние нескольких минут прикапывают при перемешивании к охлажденной до 60°С смеси из 17,9 мл концентрированной серной кислоты и 25О мл ледяной уксусной кислоты. Продолжают перемешивать при 60 С. Через 7 час прикапывают по каплям еще 8,9 мл ацетонитрила. 22 часа спустя при прикапывают на лед и экстрагируют метилен.хлоридом, Метилен- хлоридную фазу встряхивают водой, к которой прибавляют твердый гидрогенкарбонат натрия, пока наблюдается выделение СО„. ЛАетилеихлоридную фазу сушат над сульфатом иятрия и выпаривают. Остаток хрома тографи1 уют на 420 г силикагеля, причем сначала к5ОТ1 ленхло 3 щ, а затем метиленхлорид-метанол (98:2) служат растворите- jicKf. Собирают фракции 300-450 мл. Фракции 11-20 содержат 12 г чистого N -|}1-(р-хло}н)еипл)- 2-эксо-бор1 ил1 - -агь.Та.мида, которьп плавится по з р юталллаашп из чгс.тиленхлорида-п-гексанл прц. 10Г -107 С.. 500 8..-, Пример 6. Зг рад- Ц,,,4,7,7-тетраметил-2-эксо-норборнил)-ацетамида суспендируют в 15 мл спирта, ЗО мп 6 н. соляной.кислоты и кипятят в течение 46 час с обратным холодильником. Реакционную смесь выпаривают в ротационном выпарителе и остаток растворяют в воде, Водный раствор встряхивают г юстым эфи- рок, водную фазу доводят до щелочной раакшш щж помощи натрового щелока, и освобождеивое основание поглощается простым ЭФ1ФОМ. Эфирный раствор промывают до небтршпэйой при помощи насышекного раствора поваренной соли, сушат. шш сульфатом ойтркя, льтруют и выпаривают. Из осжювшш нзготовяяют соль гидрозащшвА при помовш алкогольной соляной кислоты. По перекрясташшзашш из спирта простого эфира получают 2,4 г рац; 1,4,7,7-теграметнп-2-эксо-норборнанамин-гидрохлорида с т. пл. выше . Используемый в качестве исходного продукта рац- N -(1,4,7,7-тетраметйл-2-эксо-норборнил)-чацетамид можно получать следующим образом. 15,0 г 1-метилкамфена растворяют в 15О мл ацетонитрил, .нагревают до 8О°С и к нему прибавляют при перемешивании в течение 2 час 11,77 г концентрированной серной кислоты. Через 3 час реакционную смесь охлаждают / и содержание колбы вылив ют ; приблизи тельно на ЗОО г льда. Выделившееся мае лянистое вещество поглощается простым эфиром, эфирную фазу промывают водой, сущат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из петролейного эфира {4О-45 ). Получают 6,55 г -(1,4,7,7-тетраметил-2-эксо-норборнил)-аиетамида с т. пл. 121«123°С. Пример 7. 1г S -метилового эфира рай- N -(154,7,7-тетраметил-2-эксо -норборнил)-тиокарбамидной кислоты; растворяю1 в 5 мл этанола, к нему прибавляют 2О мл 6 н. соляной кислоты и кипятят в течение 1б час с обратным холодильником. Реакционный материал выпаривают, остаток растворяют в воде, встряхивают простым эфиром, отделяют и водную фазу доводят до щелочной реакции при помощи натрового щелока. Освобожденное основание поглощается простым эфиром, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Из остатка изготовляют соль гидрохлорида при помощи алкагопьной соляной кислоты. По перекристаллизации из спирта-простого эфира получают О571 г рац-1,4,7,7-тетраметил-2-эксо-норборнанамин-гидрохлорида. /. пл. выщс . Г Используемый в качестве исходного про|йукта -g -метиловый эфир рац-N -{1,4,7 ;4.твтраметил-.2-эксо-норборнил)-тиокарбамиц ной кислоты можно получаогь следующим «образом. 1.5,о2 г 1-метилкамфена смешивают с 1ОО мл ледяной уксусной кислоты и 19,62 гсонцеитрироваиной серной кислоты, затем , прикапывают при перемешивании при комнат ной температуре в течение 15 мин 8,04 г метилтиоциана1 а. Через 2 час при лере мешивании реакционную смесь разбавляют

Ф о р° м у л а и 3 о б р е т е н и я

Способ получения производных бор,Н;ана;-Л1НОв общей формулы

СИ

.NH

(1)

где R - низший злкнл или фенил kb- ;торый может быть замещен;

- низший алкил, прыгаем, по меиь-.

К

1

шей мере один из заместителей R и |,ц . - метил,

или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

NHR,

(И)

где t, и R. имеют указанные значения;

R,- отщепляемый гидролизом- остаток,

подвергают гидролизу обычным способом, например кислотой, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, в виде рацемата или оптически активного изомера известным способом. 1 при помощи ЗОО мл воды и трижды встря-хивают простым эфиром по 15О мл. Прсп1О j эфирную фазу промывают подряд водой, насышенным раствором соды, водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и вылари-., веют. Остаток хроматографирукж на 16О г силикагеля (0,2-0,5 мл) при помощи метиленхлорида в качестве элюента. Собирают 170 фракций в10 мл. Фракции содержат 12,О г g -метилэфира (1,4,7,7-твтраметил-2-0ксо-ворборнил ):тиокарбамидной кислоты, который дг-тиллируют при 100-ИО°С/15 мм рт. ст.