Способ получения -/3-/4фторбензоил/-пропил/-4-/2-оксобензимидазолинил-1/-пиперидина Советский патент 1976 года по МПК C07D401/04 

1

Изобретение oiiiocHTCH к способз1г получения U (4-фторбенэоил)«-про-. (2-оксобензимидазолинил.1.)-пиперидина известного под названием бенэпе- ридол, который находит применение в фар мацевтической промышленности.

Известен способ получения, бензперидо™ ла заключаюишйся в том, чтго 4...(2-оксо ензимидазолиншг-1 )-пиперидин. обрабатывдют производным 2-(индЬлил--З)-пропиоHOBof- кислоты, а полученный амид многостадийным синтезом превращают в целевойпродукт.

Кроме того, известен способ получения бензпери/ ола, заключ дющийся в том, что 4-( 2-оксобензимидазолинил-2 )-пиперидин обрабатывают хлорангидрид м 2-(4-фторбензоил)-.пропионовой кислоты, а полученный анид восстанавливают алюмогидридом лития с -последующей обработкой получен- ного спирта окислителями.

Известныеспособы получения бензперидола обладают рядом недсстатков. Во все известных способах в качестве ключевого промежуточного соединения используется

ч.(2- оксобензкмидагсга1НН№-1--п:«:пэр:}:ек:;, Он пол гчается многостаякйвъ гл ОлЬгззол; через зфир1Я - бекзкт11Иперндск--4,3.-::зз5с-новой ккслоты. Указанный зшир по гг.ч а ют многостаД55Йным ;cHKTssoM о :г ;;п ;кЕЭ1:1Нзь; натрия или его гидрида.

Таким o6pa3OMj cnc:KjfoOv-: к ::;, сзг.::кость получения ключ;езого по лупроду:;- ---... 4.( 2 Оксобензимидаэо;н1Няг;,1 ; 17;:-;.:: зрК;::;п:. создает трудности япп эффектЕано;;; - ::;о.;учения бекзперидола по изБесткылл зпсссб.

В одном из известных способов олуч:; НИИ бенаперидола KcuoJibsysTcs се.;-;ц-к; . взалмодействия 4.--( 2-0;:собгнвнл:- ; /::: saj:L..; ™1 )пкперкдкна с 3-. (4.--;1к-ороенз.::1-л i-j;:pcпил-хлоридом, Однако кзвастко, V;;c ;:-D;iC : ные реакции сопровомщаются z з:;:„::- тал:ь.ной степени побочными гфоцесса;-;;:, с;-д::-- жающими выход к кз ес/гво iie :e;ii::-o продукта .

С целью устранений укззак;&;;е неаостс ков предлагается новый способ поаучен-; ;-: бензпеокяола, З кп:очаю:лкйс5; s -roiv;. «-;-то соль N Г4.{4 фт-орф9нкл)-4,4-.г-:.И1::онд-:.оксибутил1-4,(2«.оксо6е:; и::; 1кца алпнйл- 1

лнриш нпя гидрируют над пллтяновым КА- талиэатором с последукххшм уавлет1ем он оксрлацовой зашиты кйрбон лЬяой гругаш HaBecTHbiNui приемами.

Тплрнрование соли пкрядкння проводят р водьч.«..«пиртовом растворе над платяно рым птализатором при атмосферном идя повышенном давлении.

Промежуточные производные пиперидина обычно иэ раствора не выделяхгг, а снимакп диоксолановую зашпу карбонильной группы. Для этого .могут использоваться р зньге известные приемы, однако, пред почтительным является гидролиз в кислой среде, как в этом случае нет нсобходи адсти рыдолять продукт предыдущей стлднн гидрировпння. Для выделения целевого продукта используются иззестные при емы. Полученный продукт по споПствам полностью соответствует литературным, данным.

Пример. 5,0 г (0,О1 .моля) бромистого N .-leC t-фтopфeнил)-4,4«этилeнДlf оке и бути.п (2 оксобензи N(H дазо;ы и It л-1 )11гпиридпи1 я роспвдряют в минимальном |со.1)счеет1 е ЙОл- иого водного этанола при 5СЫЗО С, здгружают в аьтокла, добааAitiof О,4 Г ввтализатора Айамса и гидриWijot 5О«г6О С и давлении водорода

бО-ёО атм до поглощения 3 молей вод рода. Отделякуг катализатор, растпор при перемешивании вливаюгг в ЗОО мл раствора соляной кислоты и перемешивают 5 час. Добавляют углекислый натрий до рН раствора 9-10 и отделяют осадок продукта. Продукт растворяют в ммнималь ном количестве хлороформа комиатиой температзфы и промывают водой до исчезновения щелочной реакции пр мывных вод. Раствор упаривают под вакуумом, кристаллизуют из толуола. Получают 2.65 г (70% от теоретического) бесцветных кристаллов М (4-4 тopбeнзoил)-npoшlлЗ-4-(2-оксобеизимндазолииил-1 )- -пиперидина с т.пл. 17О-172 С,

Формула изобретения

Способ получениям-(3-(4- |ггорбензо- ил)-пропи;1)-4-(2-оксобензкмидазолинил-1)-пиперидина отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, СОЛЬ1 1- 4-( 4-фторфенил )-4,4-этилeндиoкcllбy нлj-4-( 2-оксобензимидазолинил-1 )-пиридиния гидрируют в водно-спиртовом раотворе над платиновым катализатором с последующим удалением д): ксолановой зашиты карбонильной группы известными приемами.