СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОИ НДАЗОЛА Советский патент 1972 года по МПК C07D231/56 

Изобретение относится к способу получения производных 4,5,6,7-тетрагидроиндазола, Известно, что индазол не гидрируется в присутствии палладия в ледяной уксусной кислоте и лишь при использовании больших количестз платины (2 г платины на 1,2 г индазола) гидрирование проходит в течение 10 дней. Немного лучше проходит гидрирование Ы-замсщенных индазолов. С целью упрощения процесса и расширения ассортимента целевого продукта производные 4,5,6,7-тетрагидрои.ндазола общей формулы где RI - водород, неразветвленный или разветвленный Ci-Сш-алкил, предпочтительно Ci-С4-алкил, оксиалкил или карбоксиалкил с 1-4 атомами углерода в алкильном остатке, 5- или 6-членный циклоалкил, алкилциклоалкил илициклоалкиладкил, арил, алкарил или аралкил, глюкозил, арабинозил, ксилозил или другой, образованный из гексоз, пентоз или тетроз сахарный остаток, или Ri-остаток А-Z, где А - неразветвленный или разветвленный Ci-С4-алкилен, а Z - амино-, низшая моноалкиламино-, низшая диалкиламино-, морфолино-, N-пирролидино-, N-пиперидино-, N-пиперазино-, (N-низший алкил)-Ы-пиперазино-, N(со-окси-низший-алкил) - М-пилеразино- или N(со - оксиалкокси-низши -алкил) -N - пиперазиногруппа;. R2 - водород, неразветвленпый или разветвленный Ci-С2о-алкил, трифторметил, оксиметил или карбоксил, карбоксиалкил с I-4 атомами углерода, диалкиламиноэтиламинокарбонилалкил, диалкиламиноэтиламинокарбонил или диалкиламиноэтоксикарбонилалкил с 1-4 атомами углерода в алкильных остатках, циклопеитил или циклогексил, алкилциклогексил с 1-4 атомами углерода з алкильном остатке, карбоксициклогексил, 2-, 3- или 4-пиперидиновый остаток, фенил, алкилфенил или фенилалкил или алкоксифенил с 1-4 атомами углерода в алкильном остатке, тетрагидрофурил, ациламинофенил, в котором ацильная группа является производным алифатической карбоновой кислоты с 1-3 атомами углерода, фюрфенил, имидазолилалкил, триазолилалкил или тетразолилалкил с 1-4 атомами углерода в алкильном остатке; Сгалкил, карбоксил или алкоксикарбонил с 1--4 атомами углерода в алкоксиостатке; - водород, перазветвленный или разветвлеилый С -Сгалкил, .предпочтительно С|-С2алкнл,. или их соли, предлагается получать гидрированием производных индазола общей формулыгде RI, Ra, R.-s и R,| имеют указанные выше значения или являются их гидрируемыми ненасыщенными предшественниками преимущественно в присутствии палладиевых, родиевых, платиновых или содержащих их смеси катализаторов. Целевой продукт .выделяют в свободном состоянии или в виде соли известными приемами. Поскольку остатки R, R2, Rs и R4 представляют собой или несут гидрируемые группы, их можно в определенных условиях гидрировать заодно. В пр длагаемом способе получения производных и.трагидроиндазола речь идет о гидрирс анни бензольного ядра в индазоле, лричем полностью отпадают эффекты замещения. Имеющиеся другие ароматические остатки при нормальном давлении или вовсе не гидрируются нли гидрируются с больщим трудом. При новьпнснных те.мпературе и давлении после |НО лощсния определенного количества водородя .можно получить 4,5,6,7-тетрагидроиндазольные производные. Продолжая гидрирооание, особенно в присутствии родия или платнмы, можно прогидрировать и другие ароматические остатки. Так, например, в результате гидрирования 2-фс1;илиндазола при температуре 80° С и давлении 1 кг/см получают только 2-фенил4,5,6,7-тетрагидроиндазол. Проводя гидрирован не ,нрн температуре- 120° С и давлении 50 кг1см-, получают 2-циклогексил-4,5,6,7-тетрагидроиндазол. При гидрировании пиридилзамещенны.х индазолов сначала насыщается пн))1диновое ядро, а затем бензольное. В качестве катализаторов применяют обыч)ые палладиевые,платиноБые или родиевые катализаторы, преимущественно нанесенные на разные носители, примером которых могут служить кремьевая кислота, диатомитовая земля, окись алю.миния, пемза, асбест, уголь, двуокись титана, сульфат бария, вермикулит ii снлнка.гель. тели обычно наносят 2-т10% металла. Катализаторы после тщательного промывания, например, водой, метанолом или ледяной уксусной кислотой, можно использовать многократно. Гидрирование проводят обычно в растворителе или разбавителе, в котором используемый индазол по меньшей мере частично растворим. Наиболее подходящими растворителями являются вода, уксусная и пропионовая кислоты, низшие алифатические спирты, гликолевые эфиры, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или их смеси.. При гидрировании самих индазолов или их солей желательно присутствие сильных кислот, например перхлорной кислоты. Г1роцесс проводят в относительно широком интервале температур при нормальном или повышенном давлении. Чаще всего работают при нормальном давлении в интервале температур от 0°С до точки кипения используемого растворителя или разбавителя. В этих условиях преимущественно при.меняют лалладиевый катализатор. При проведении процесса при повышенном давлении предпочтительно используют палладий или родий. Когда нужно гидрировать также и имеющиеся ароматические заместители в зависимости от соединения используют родни, налладий или .платину. Гидрировапне осуществляют при давлении 1 -120 кг/см и выше. Гидрирование можно проводить при повышенном давлении, если подлежащие гидрированию соединения или продукты гидрирования этого требуют или допускают. Пример I. Гидрируют 10 ммоль индазола в 30 Л1Л растворителя при нормальном давлении или 50 ммоль индазала в 50 мл растворителя при 60 ати. В качестве носителя используют уголь; Носитель содержит 5% катализатора. Результаты опытов приведены .в табл. 1. П р и м е р 2. Используя 5%-ные катализаторы на угле, гидрируют 10 ммоль (1,6 г) 3-карбоксииндазола в 30 .Л1л растворителя при нор.мальном давлении или 20 ммоль 3-карбоксииндазола в 50 мл растворителя при 60 ати. Результаты о.пытов .приведены в табл. 2. Пример 3. 10 ммоль (1,46 г) 5,7-диметилиндазола в 50 мл растворителя гидрируют при давлении 60 ати и температуре 120° G. Полученные результаты приведены в табл. 3. П р и м е р 4. Результаты гидрирования 10 ммоль (1,46 г) 2-этилиндазола в 30 мл рас- . творИтеля при нормальном давлении и температуре 60° С приведены .в табл. 4. Труднее всего гидрируются не замещенные положении N индазолы, например индазол, -карбоксниндазол, а также замещенные в бенольном ядре индазолы, например 5-метилиназол н 5,7-диметилиндазол. Лищь при добавении сильных кислот гидрирование иротекает

Таблица 1

Т а бл ица 5

Таблица 2

Таблица 4 Лктивносгь катализаторов при гидрировании при нормальном давлении составляет ряд лалладин родий платина, при повышенном давлении - родий -палл алий платина. Значительно легче гидрируются замещенные в //оложении N индазолы. Здесь гидрирование икогда протекает успешно и в нейтральных растнорителях, таких, как этанол, диоксан или тетрагпдрофураи. Однако скорость гндрирования существенно возрастает при добавлеНИИ сильных кислот (см. табл. 4). Наиболее важным является правильный fsMfiop растворителей. Общее правило для всех иида:к)лов: кроме уксусной кислоты или друriix низших карбонрвых-кислот можно использоиать в общем воду или другие полярные растворители, например 1гизшие алифатические спирты, гликолевые эфиры, диэтиловый эфир или тетраги.т.рофуран, или же их смеси, если гидрируемое соединение используют в виде соли, либо, если в этот растворитель, в котором И1 дазолы растворены или взвешены, добавлять сильные киСлоть в .количестве по меньшей мере 1 эквивалента на основную группу. Если не применять кислоту или применять ее в недостаточном количестве, то гидрирование либо не происходит, либо оно протекает не полностью (см. табл. 5). Исключение составЛЯ10Т некоторые легко гидрируемые замещенные только в положе:: 2 индазолы, которые гидриру;иг;я медленно и -в нейтральных растворителях. Пример 5. При гидрировании 1,2 г индазола в 30 мл воды в присутствии -2,0 г палладия на, угле (5% палладия) при и кг/слг получены результаты, приведенные в табл. 5. Таблица 5 Время гидрирования, час, Добавка соляной кпсдо поглощения лоты, мол. эквивалент 100% Н, Гидрирование не происходит Через 30 час регенерироваио 650/0 негидрированного инда.юла В воде гидрнрование не происходит. При добавлении 0,6 мол. эквивалента соляной кислоты индазол гидрируется не полностью. При обавлеиин 1 люл. эквивалента соляной кис..оты гидрирование протекает быстро и полноотью, в избытке соляной кислоты -еще быст Ь табл. 15 видно, что скорость, гидрироллпнл зависит от природьг катализатора и рас;-воритоля, а также от тел пературы и давле,ия. Поэтому, рентабельнее проводить гидрирова .; в присутствии палладиевых, платиновых родигйыч :,;1тал|1зг1торов на носителях уксусной кислоте или воде при добавлении по меньшей мере эквимолярных количеств сильных кислот, например соляной и серной, причем все имеющиеся основные азотные группы нейтрализованы кислотой и .в соответствующем случае кислота может быть взята в избытке. Лучше вести процесс при температуре 20 120°С II давлении водорода 1-80-кг/см. Особенно ре11табельно гидрирование в воде в присутствии родия или палладия с добавкой сильНЫ.Х кислот при повышенны. давлении и температуре. Для получения свободного основания применяют способы, описанные ниже, как методы гидрирования Л-Г в общих чертах. Способы А-В примени1мы для получения таких тетрагидроиндазолов, которые не образуют с основаниями солей. Тетрагидроиндазолы, образующие с основаниями соли перерабатывают по методу Г. Методы гидрирования. Л) 1 вес. ч. подлежащего гидрированию соединения гидрируют .при нормальном или повыщеином давлении в присутствии 0,01 - 1 вес. ч. 5%-ного палладиевого, платиновогв или родиевого катализатора на носителе в 10-20 вес. ч. растворителя. Температура и давление указаны в табл. 4 После поглощения вычисленного количества водорода катализатор отфильтровывают, фильтрат концентрируют, остаток растворяют в воде,подщелачивают раствор едким натром и продукт гидрирования отфильтровывают или экстрагируют растворителем. Сырой продукт перекристаллизовывают из соответствующего раствориБ) Гидрирование и обработку полученной реакционной смеси проводят как в п. А), но продукт гидрирования экстрагируют хлороформом, бензолом трихло2этиЛ(еном или другим не смешивающимся с водой растворителем. Экстракт высушивают, растворитель отгоняют, жидкий : продукт пёретотшют в глубоком вакууме или переводят в гидрохлорид. В) Этот метод .применяют для разделения стереоизомеров. Гидрирование проводят подобно п. А). Сырой продукт хроматографируют на столбе силикагеля (Мерк, величина зерен 0,2-0,5 мм с помощью хлороформа и 5- 10% метанола. Полученные таким образом продукты перекристаллизовывают из соответтвующих растворителей. Г) После, отделения катализатора фильтрат онцентрируют, добавляют эквивалентное коичеству неорганической кислоты количество елочи, раствор выпаривают досуха. Остаток кстрагируют метанолом или ацетоном, эксракт концентрируют и, если продукт гидрироания не кристаллизуется, его осаждают просым эфиром или другим соответствующим астворителем. . Пример 6. Используя различные исходные ндазолы и применяя вышеуказанные методы идрирования, получают результаты, приведен