Способ получения -бис(1-оксибутил-2) -этилендиамина Советский патент 1977 года по МПК C07C215/18 A61K31/133 C07C213/02 

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения М,( 1-оксибутил-2)этилвндиамину (этамбутол), кото. рый обладает биологической активностью и используется в связи с этим в медицине.g

В литературе описаны различные спасены получеэ5ия этамбутола. В частности, известен получения данного соештне- ния взаимодействием 2-.амино-.1-.бутанола с 1,2-дигалогенэтаном или атнлендисупьфо- ю натом 1.

Однако в процессе по известному способу образуются различные побочные продукты.

Наиболее близким к описываемому изоб- is ретемию является способ полученияМ.М-бис-(l-оксибутил-2 )--этилендиамина взаимодействием бензальаминобутилового спирта с производным Этана Х-СНз-СНг-Х Д), где X - хлор, бром или группа - OS02CgHi,CH3-20 -п при тектЪратуре 150-160°С, причем, процесс преиму1лественно проводят в избыт ке исходного амина, и полученный при этом 2,2 -(этилен-М,Ы-дибензиламино)-ди-1-бутанол- подвергают дебензилированию путем 25

гидрирования в присутствии палладиемого .катализатора 2.

Однако при использовании для зашиты аминогруппы сравнительно дорогого бензаль- дегида из него образуется в виде побочного продукта почти не имеющий никакой ценности толуол.

Цель изобретения - расширение ассортимента исходных продуктов для синтеза такого денного продукта, как этамбутол.

Это достигается описываемым способом получения N.N -био-(1-.оксибутип-2)-в,гиендиамина, заключающимся в том, что 2-(1-инданиламино }-бутанол подвергают взаимодействию с производным этана обшей формулы(1) при тектературе с пооледукщим -гидрированием полученного при этомК,М -бис-(1-оксибутил-2)-М|М-био-(1-инданил) -этилендиамина в присутствии палладиевого -катализатора.

Отличительным признаком способа является использование в качестве исходного продукта 2- (1-ин даниламино )-бу тано ла.

Применяемые в соответствии с изобрете нием исходные вещества получают путем Бзанмоаепсгвия аминобугилового спирта и 1-инданона и nocjiefiyiotiiero восстановления получйиного продукта, Для получения инданиламинобутанопа по 1рец/1агаемому способу применяют 1™яндЯ нок. При восстановленки бнс™ннцани,пэтамбз тола образуется инден. 2(1 Инаанил)- 1мннобутанол вводят во воакмоцействиэ с 1,2 дигаяогекэтаном, предпочтительно с штбромэтаном ияи дп™ хлорэтаном, или с этиланш сульфокатом. В большинстве случаев реакцию осутшвст. вляют в отсутствие растворителя, однако, } еакци10 также можно осуществлять в при сутствин растворителя. В качестве раство рителя прнменшот воду, а также разлкчнь е органические растворители, например алифа™ гические и ароматические углеводороды, спирпд, кетоны, простые зфиры и так далее, Ехтагопркятным Олчазалось осуществлять в пр5-1сутствии акцоптор кислотЫе В качестве акцептора кзюлоты . быть при г-лененъ неоргашгческие и органические оонойаиия, однако, роль агашптора кислоты также может вьтолнять индага1ламинобута«НОЛ, взятый в избыточном количестве. Промежутошшй продукт, образующийся при осуществлении предлагаемого сяособаэ а именно бис.1«.ктаааиилэта лбутол, представ ляет собой новое соедлнение; которое таю«е обладает фармакологической активностью. При осуздествленин способа реакцию нос станош енЁМ проводят Шгалнтз Ческим гидрн. ровагшем. Бкс«-1 шшанилэта абутол или его сопь растворяют в воде или преимушестветг- но в полярном растворителе. К пригоговлеи HOivfj/ раствору добаштяют катализатор « п:ал« лаяий Ьа aктaDИpoвaкнo угле я смесь перемелипмнот нли встржсжмают в ат.мосфе})е во-« йородсг. После завершения реакции гидркро -, ванан катализатор отфильтровьшают от реакщюн«ой смеси и зтамбутол получают путем у-парг.ваиня ф$1ьтрата, Прн сюработке реак1шош1ой сьшси обра-зукхиайся в ;фисталлической форме зтамбу тол преик ушестБенно отделяют путем филь- тро1эан51я или центрифугирования и затем пз матопюго раствора выделяют индан, об™ разуюиипЧся в качестве побочного продукта Этот процесс может бьгть проведен, H-anpH .мер, путем фракшюн- ой перегонки маточног-о раствора. Для отделения «ндаиа его таклче можно адсорбировать веществами с бопь.ирой актнви рованной поверхпостьЮэ например актнвироБг(Н1:11 углем, и затем производить десоу- 6 Li.iiio парами вошл В coos-pttTCTBKH с ..другим нредпочглтель ;;-4 з -apifc:::Ti)M ослпиествления сиособй в ка ностве роакнионпои средь: прямеияк т eiii собШ: 1Й смешиваться с водой растворитель, гфеимуществетшо спирта Спиртовую реакпя- онную сраду можно отделять от неспособного смешиваться с водой индана путем про II р и м е р 1.39,6 г (0,3 моль) 1-пндаионй и 26.7 г (+} .аминобутанола растворяют в 180 мл беззодиого этилового сп1-фта Затем к приготовлеьп-юму раствору прибавляют 0,22 мл уксусной кислотгл и 198 г молекул.йрных сит Кликосорб 4 Реа п.ал . Смесь встрях-ивают в течение 7 ч и затем выдерживают в течение 16 ч. Раствор вместе с содержавшимися в нем части- цами осадка отделяют декантацией от моле кул«фпых сит Клипосорб 4 Реанал проводят фильтрование, осадок про - ывают абсолютным этшювым спиртом п зат-ем сушат. Для получения второй фраиши Клиносорб 4 Реанал помеш.ают в фильтр, промывают взшяшим абсол1отнь М этиловым спиртом и промзшочную жидкость упаривают. Палучен-. ный пеоч}1шени-ый продукт перекристиллизовывают из абсолютного этилового спирта, В результате получают N ( 1-оксибу Т1ш)|-1-«нндано шмин т. пл. 153-154 С. П р и м е р 2. 4,45 (+) 2-аминобу ганола и 6,6 г 1 5гнданона совместно спла&. яшот и гомогекнзируюто После Еьгдержива |ния в течение 2 дней смесь нагревают Б течение 90 мкн при тек-гаературе, лежащей в интервале между 60 и 70 С, В результате получают W (l-оксибу- ,,,1о кнданоиимин, который после перекри сталлизации из этилового спирте имеет г.пги 152-154 С. П -о и м е р 3, 2,03 гН 2(1-.окси бугил) ™1™инданонимина растворяют в 80 мл абсо,чютно1-о этилового спирта и проводят гидрирование в присутствии 3 г никеля Ре незг. После завершения реакции гидрирования хаталисаатор охрипь троны вают и получетгаь Й раствор упаривают, В результате но,учйюг 2-(1 инданиламн но)бута11ол, который после перекристаллизации из бензина имеет т. пл. 72-73 С. П р н м е р 4, 2,ОЗ гЫ ™ 2(1«окси-. бутил)-1 -Икденонимина гидрируют в 150 .л абсолютного этилового спирта в присутствкл 1,5 г палладия на акт;ивированном угле. После обработ}ш реакционной смеси по при. меру 3 по.пучают 2-( 1 ипданиламино)-бута- НОЛ, который г.осле перекристаллизааии из бензина имаег т.,пл, 7О™74 С. й- Р 5, 2,ОЗ г Ы -.2.(1«.. .-l-KHaauotiHNimia гидрируют в 23О мл. i.o г палладия на В резуль-fare получают 2(1--инданилакИ по)Сутанол, )С )горЬ1Й после пере.кристаллиап ши нз беч.:..:iia имеет т.пл. 12-13 С. м е р tb 3,03 PN -{2(1-окси-инданонимина растворяют в 1ОО мл абсолютного этилового спирта. К при1С)Топ.1енному раствору при перемеигива- кии прибавляют 0.99 г тетраборгндрида 1ат)1ия. Смесь перемешивают при комнатной ге,П1ературе в течение 4 ч и затем выдерживают в течение 48 ч. После этого произ водят отгонку спирта и остаток смешивают с 9О мл вошл. Водную смесь четыре раза экстрагируют, используя для каждой экстра 1ШИ по 20 мл бензола, Емэнзольные экстрака объединяют и четыре раза встряхивают, каж раз с 20 мл 10°о-ной соля1 ой кислоты. Солянокислую фазу подщелачивают и затем вновь производят экстрагирование бензолом Бензольную фазу сушат и затем упаривают, В результате получают 2--( 1-инДанилами но)-бутанол. которьгй после перекристаллизации из бензина имеет т.пл. 72-75 С. Пример 7. 26,4 г- 1-инданона и 17,8 г (+) 2-аминобутанола растворяют в 220 мл абсолютного этилового спирта и проводят гидрирование в присутствии 8 г палладия на активированном угле. После за- веригения реакции катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Полученный остаток растворяют в ЗОО мл бензола, Рас вор три раза экстрагируют сол{шо кислотой импользуя для каждой экстракции по 100 мл последней. Солянокислые фазы объединяют и доводят до щелочной реакдии. Щелочной раствор экстрагируют бензолом, бензольный экстракт сушат и затем упаривают. В резульате получают 2™(1 индакилами но)-бутанол, который после перекрисгалли- аащга из бензола имеет т, пл, 72-75 С, Пример 8, 10,25г 2™(инданилами но)бутанола, 4,7 г 1,2-.дибромэтана и 5,3 г безвсЛ15ого углекислого натрия пере ктетиипают v. ;е1ение 11ч при температуре, .,,г,,г 1 КП ,г С .Л Г лежащей в s, .тервале между 150 и 16О С, После охлаждения смесь перемвигиьаят с v30 мл ,, проводят фильтрованне и оставшуюся на фнл)Tpe смесь неорганически солей промывают бензолом, Фпльтраг упаривают и от остатка, полученного косле упаривания, отгоняют в iiaKj-уме не йступившпй во взаимодействие 2-.(1-,шшани;1амино) буганол. Остагок после отгонки состоит изМ,М , бис-(,1--ииданил)-этамбутола, которьй наодится Б форме c oлooбpaзнoй массы. Пере- ф1 сталлнзованный из этилового спирта игндрохлорпд продукта имеет т.пл, 95-96 С. П р и м е р 9. 20,5 г 2-(инДанилами- о} бутанола и 3,34 г 1,2-дихлорэтана агрегмют в тугоплавкой трубке в течение 0 ч при те ше;затуре, лежащей в интервале ежду 155 и 160 С. После этого peaxmt- нную смесь прокшгвают в делительной 100 мл бензола, затем тшательно произоД5гг экстрагирование 100 мл 10°ь-ного аствора гидроокиси натрия. Еягнзольный аствор ,1ва}от- водой, суигат над беэводнымуглешюпым калием и затем упари- ают. Получент ъ й после упаривания остаток состоит изМ,Ы-бис-(1-инданил)-этамбутоСолянокислая соль этого соединения имеет т,пл. с, П р и м е р 10. 2,6 гМ,Ы-бис-(1-инданил)атамбутола дигидрохлорида растворяют в 70 мл этилового спирта и проводят гидрирование в присутствии ,1 г палладия на активированном угле. После завершения реакции гидрирования катализатор отфильтровывают и полученный фильтрат упаривают. Перекристаллизованный из этилового спирта гндрохлорид этамбутола имеет т, пя, 198-199°С, Пример 11, 4,96 г неочишенного Ы,Ы-бис-(1-инданил)-этамбутола растворяют в 10О мл этилового спирта. Полученный раствор подкисляют содержащим соляную К-Еслогу этиловым спиртам и в присутствии 2 г палладия на активированном угле проводят гидрирование. По окончании реахщ1и гидрирования реакшюнную смесь обрабатывают по примеру 10, В результате получают дигидрохлорид этамбутола, который имеет т.пл. 199 200°С. Выход конечных продуктов приведен по примерам 1-11 в таблице, Такиг.г образом, этамбутол по предлагаемому способу получают с высокой степенью чистоты и с хоуюшпл выходом, а в качестве побочного продукта выделяют чистый индан. Промежутоьщый продукт, который также является ценным биологическим активным соеднненнем. легко может быть вьщелен.

Вес незамещенного

Пример 2-( 1-.инцанипамино). бутанояа, г

2,39

6

Вес конечного продукта, г

58

10,1

1,95

2,0

1,42

1,34

31,3

7,33

12

1,45

2,1

бре тения. Формула изобре Способ получения N,M -био-(1-оксйбутил-2)-этилендиамина взаимодействием про изводного 2-лмино-1-бутанола с произволным этана обшей формулы X -СНл-СН.-Х, где Х-се .ВР iwu-OSOiC H4CH5 tt , при температуре 13О.160 С с последующим гидрированием полученного при этом продук та в присутствии палладиевого катализатора, о т л и ч ею щ и и с я тем, что, с целью расширения ассортимента исходных продуктов, Б качестве производного 2-амино 1.утанола исполь; уют 2-(1-инданиламино)-бутанол.1 Источники информации, принятые во вни мание при экспертизе: 1.Патент Великобритании № 961317, кл. С (2) С, опублик. 1964. 2.Патент Чехословакии hfe 1О8444, кл. 12О, 5/02, опублик. 1963.;