Способ получения 4-(алкиламино-алкил)-(4 н)тиено (3,2-в) (ф)-бензазепинов или их солей Советский патент 1976 года по МПК C07D223/16 

S и U. првдставл5пот каждый, низшийй коксил или низший алкнлтио или образуют вместе апкилеидиокси, алкилендитио- или алкиленоксигруппы; подвергают действию реагента кислотн го гидролиза, полученное Ю-кето произйодное формулы R (ju) где Р, RJ и 2 имеют указаиньтё зна чения; восстанавливают образовавшийся 10-окси-9, 10-дигидро- 4Н -тиено-(3,2-в) }-бензазепин общей формчш I (у) где Р, 2 указанные айа чения; , представляет водород, дегидратируют нагреванием в присутст вии окиси металла в 4Н1-тиeнo-(3,2-в -бeнзaзeпин общей формулы где К. Rj у 2 имеют указанные значения, который алкилируют при помоши галогенида алкиламиноалкила формулы Hat - А - N гдеHotjA. В, С имеют указанные значения, в присутствии щелочного реагента и выделяют целевой продукт известным приемами. При необходимости целевой продукт пр иращают в соль путем добавления минэра ной или органической кислоты, либо дезал килируютганоген- ормиат ал низшего алки с последую:иим щелочным гидролизом. Перечисленные операции осуществляют в следующих условиях: Dj в качестве восстановителя исполь1зуют боргидрид щелочного металла, например боргидрид натрия, калия или лития; 2)дегидратация производится при рефлексе моноциклического ароматического углеводорода, как то бензол, толуол, ксилол :или цимол; 3)дегидратация производится в присутствии окиси металла, например окись алюминия. Пример. 4-| -Диметиламинопропил)- 4Н -тиено-(3,2-в) f |-бензазепин и его кислый фумарат. I Растворяют 2,5 г основания в 10 см I метанола, прибавляют раствср 1,15 г фу|маровой кислоты з метаноле, фильтруют и перегоняют, замещая метанол этиловым эфиром уксусной кислоты до появления мути. Затравливают для кристаллизации, леденят в течение 30 мин, отсасьгоают, промывают осадок этиловым эфиром уксусной ,лоты 1и сущат в вакууме, растворяют ос.таток в 20 об.% изопропанола, нагревая с обратным холодильником, фильтруют, концентрируют до половины, затравливают для кристаллизации, леденят в течение часа, отсасывают, промывают осадок и сушат в вакууме, получают 3,2 г фумарата 4-(-диметиламинопропил)-4Н -тиено {3,2-в)Мбензазепина в виде желтых кристаллов, растворимых в метаноле и этаноле, малора.створимых в воде, плавящихся при 166°С. Вычислено, %:С62,98;Н6,04; N6,99; S8,O1 (мол.в. 400,50) Найдено, %; С62,9; H6,1;N7,2; УФ-спектр-этанол: Макс, при 211 ммкмЕ ЗО:15О. Макс, при 263 ммкмЕ 18:8ОО. Макс, при 363 ммкмЕ 1,480. П р и м е р 2. 4-j-Димeтилaминoпpoпил)-9,10-дигидpo- 4H -гиeнo-{3,2-в) i-бензазепин может быть также получен следующим образом. А. 10-OKCtf 9,10-дигидро 4Н )-тиено(3,2-в) fj-бензазепин. Смешивают 2О г 10,10-этилендиокси-S7l О-дигидро- 4Н -тиено-(3,2-Б) jF -бен:зазепина и 200 см этанола, прибавляют 1 см концентрированной соляной кислоты и перемешивают в течение часа при комнатной темепературе, концентрируют в вакууме до 10О см, выливают раствор в смесь лед-вода и экстрагируют хлористь1м метиленом. Органические слои промывают водой, сушат на сернокислом магние, обрабатывают активированным углем, фильтруют и перегоняют досуха в вакууме. Остаток ;растворяют в lOOcM этанола при нагрева |С обратным холодильником, фильтруют, КОШ трируют до 60 см отсасывают, промыва и сушат в вакууме пр ЮТ осадок этанолом 70°С, получают 7,75 г 1О-оксо-9,1О-ди гидро-Г4Н -тиено-(3,2-в) f J-бензазепин Концентрированием маточных растворов по лучают второй выброс в 5,35 г, то есть : 13,10 г продукта (выход 79%) Продукт имеет вид желтых кристаллов, плавящихся при 195°С, растворимых в хл рированных органических растворителях и спиртах, малорастворимых в эфире и бен:3оле, нерастворимых в воде. Вычислено,%:С66,95;Н4,21;Г4в,61г Sl4,90 Ci2HgONS(мол.в. 215,28) Найдено, %: C67,2,-H4,4;N6,3; S 14,6 ИК-спектр(хлороформ). Присутствие NH при 34О2 , комплексного карбонила при 1643 и 1636см с выступом Ц 1611 см на полосе карбонила. ХЗ -спектр - этанол: ; макс., при 245 MMKMEjf 872, т1) есть U 18750. 4 Z----т Макс, при 275 ммкмЕ г г 330, то ест Е 7100. Перегиб у 322MMKMEjp; 133. Макс, при 350 ммкмЕ 422, то ест Е 900О. Приме р 3. 4-( J -Диметиламино- пропил)- 4Н -тиено-(3,2-в) | -бенаааепин. А. 10-Окси-9,10-дигидро- 4Н -тиеноЧ3,2-в) | -бензазепин. При перемешивании растворяют 40 г 10-окси-9,10-дигидро 4Н)-тиено-(3,2-в) -бенаааепина в 800 смЗ|диоксана и 80 см воды, прибавляют 40 г боргидрида натрия, нагревают до и перемеши вают в течение 2 час, охлаждают до 20°С прибавляют заново 2О г боргидрида натрия и перемешивают в течение 2 час при 50°С прибавляют еще 2О г боргидрида натрия и :перемешивают в течение 3 час при 5О°С, а затем в течение 16 час при комнатной температуре, выливают в смесь вода-лед, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой органические |слои, сушат на сернокислом магние и перегоняют досуха в вакууме, получают 4О г 1О-гидрокси-9,10-дигидро- 4Н - тиеноЧ3,2-в) f -бензазепина, которые употребд1яются в данном виде в следующей фазе. Б. 4Н -тиено-(3,2-в) J J-бенэазепин. При перемешивании растворяют 40 г полученного в примера А Ю-окси-ВДО-дигидро- 4И -тие 10-(3,2-в) .j-бензазепина в 60О см бензола, прибавляют 4Ог |Окиси алюминия и нагревают с обратным :холодильником В теченив 16 час, охлаждают, отсасывают, прополаскивают фильтр хлористым метиленом и перегоняют д(х:уха ;В вакууме, получают 36,2 г 4Н -тиeнo- f{3,2) fj -бензазепина, который употреб|ляют в следующей фазе. I Для анализа продукт очищается пере|кристаллизаиией в изопропиловом эфире. Соединение имеет вид красных кристал:лов, растворимых в хлорированных органических растворителях, спиртах и эфире, нерастворимых в воде, плавящихся при |187°С с разложением. Вычислено,%: С72,35; H4,55;N7,03; 5 16, Об. C jHgMS(мол.в. 199,28) Найдено, %: С71,9-71,9; Н4,9-4,б; N7,5-7,0; Sl5,9. ИК-спектр - хлороформ. Присутствие NH при 3.4О1 см-1, ароматического соединения и сопряженного УФ-спектр - этанол: Макс, при 238 ммкмЕ д, 681, то есть Е 13600. Макс, при 27OMMKMEicM 1 1ОО, То есть 22 000. ./ 284ммкмЕ 737. Перегиб ЗО4ммкмЕ,А 238. Перегиб 39ОммкмЕ Перегиб в. 4- -Диметиламинопропил)- 4Н -тиено-(3,2-в) j -бензазешш. Растворяют 6 г 4Н -тиено-(3,2-в)/ -бенаазепин в 120 см ксилола при нагревании с обратным холодильником, прибавляют 3,6 г гидрида натрия в 50%-ной суслензии в вазелиновом масле и перемешивают в течение часа с обратным холодиль- .ником. Затем прибавляют 12 см хлорисгтого диметиламинопропила и нагревают с обратным холодильником в течение 2 час. Охлаждают, выливают в смесь воды со льдом, экстрагируют эфиром и промывают водой органические соли, эфирный слой извлекают 2 н.раствором соляной кислоты, отделяют водный раствор, который подщелачивают прибавкой раствора едкого натра, экстрагируют эфиром, промывают водой, эфирные слои сушат на сернокислом магние и перегоняют водой, сушат на сернокислом магни и перегоняют досуха в вакууме. Заново растворяют остаток в эфире, пропускают через 1колонку с кремнекислым магнием, промывают колонку эфиром и перегоняют досуха в вакууме соединенные эфирные слои. Получают 4,73 г 4-{ J-диметиламинопропил)-{4Н)-тиено-(3,2нв) f -бензазепина, фумарат которого приготовляют как указано выше. Полученное соединение идентично с тем которое получено в примере 3. Пример 4.Малеат 4--( ЛГ -метиламннопропил) тиено-(3,2-в) f -5енаазепина. По примеру В и исходя из 4H --rue io(3,2--в) t -бенэааепина, но действуя х.г ристым у -метиламинопропилом, получают . 4-(Tf иламинопропил)-(4Н -тиеноЧ3,2-в) 1 -бенааэепик, который превращают действием малеиновой кислоты ь малеат который имеет вид желтого твердого вещества, растворимого в гтаноле, метаноле, хлороформе и воде, малорастворймого в &ТИ повом эфире уксусной кислоты, плавящегос при 1150С. Приготовление соединения общей форму10,10-Этилсчдиокси, 10-дигндрО- 14Н тиено-(3,2-в)-бензазепин. А. 3-Бром-2-(2-нитрофенилацетил)-тиофен. 1,Приготснэление (хлорида-6 н итрофёнил уксус ной кислоты. При 45°С нагревают в течение 1 часа ЗО мин iOO г нитрофенилуксусной кисло ты с 5ОО см хлористого тионила, затем перегоняют досуха в вакууме 0,2 мм рт.с при 2О-25 С. Получаютхлорид )-нитрс |{ енилуксусной кислоты. Р1айдвно С1 17,6%. Вычислено 17,76%. 2.Конденсация. При перемешивании смешивают 64 см® тетрахлорида олова с 2ОО см бензола, в течение ЗО мин прибавляют раствору образованный из сырого хлорида кислоты и 90 3-бромтиофена в ЗОО см бензола. Перемешивают в течение 16 час при комнатной температуре, выливают в смесь со льдом, экстрагируют этиловым эфиром уксусной ки лоты, промывают органические -СЛОИ насышеннымводным раствором кислого угле- кислого натрия, а затем водой до нейтраль ности промывных вод, сушат на сернокислом магние, концентрируют раствор в в.а- кууме до 2ОО см к Леденят в течение но чи. Отсасывают, промывают осадок этиловым эфиром уксусной кислоты, а затем эфиром и сушат в вакууме. Получают 109 г 3-бром-2-{2 -нитрофенилапетил)-тиофена, плавящегося при 1ЭО°С и очищаемого хроматографическим способом. 19 г сырого продукта фиксируют на силикагеле и гГлюируют смесью бензол-этиловый эфир уксус,ной кислоты (9:1). Головную фракцию перекристаллизуют в этиловом эфире уксусной кислоты. Получают 3,69 г плавящегося при 133С продукта, вторая перекристаллизация 55О мг продукта дает 4ОО мг чистого 3-бром-2-(2 -нитрофенилацетил)тиофена в виде бесцветных кристаллов, растворимых в хлорированных растворителях, спиртах и бензоле, малорастворимых в этиловом эфире уксусной кислоты, нерастворимых в воде, плавящихся при 138°С. Вычислено,%: С 44,18; Н 2,47; N4,29; Вг 24,50; S9,83. CjjHeOjNBrS (мол.в. 326,12) Найдено, %: С 43,9; Н 2,5; N4,3; ВР 24,2; 5 9,5. ИК-спектр (хлороформ). Присутствие карбонила при 1662 и 1672см, Присутствие 102 при 1347 и 1525 см , Присутствие ароматического соединения. УФ-спектр (этанол). Макс, при 275 ммкм Е - 1765О. Спектр ЯМР. Поглощение при 443, 444,5; 448; 454,5; . 4,88;5; 495 ГЦ (протоны аромати ческие) метилен при 299 гц этиленовые .протоны тирфена 453, 458. 427, 432 гц Б. Этилен кеталь 3-бром-2-(2 -ни трофенилацетил)-тиофена. Наг евают в течение 16 час при (температура бани) в вакууме 34 мм рт.ст., смесь, состоящую из 32 г 3-бром-2-(2 -нитрофенилацетил)-тиофена, :6ОО смз этиленгликоля и 1,7 г парато- ;луолсул1 фокислоты, перегоняя образовавшуюся воду, затем поднимают температуру до 150°С в течение часа при 34 мм рт.ст. и концентрируют до 15О см в течение часа при выдерживании реакционнной сме-W си при .150 сГпод давлением 25-30 мм рт. ст, охлаждают, подщелачивают прибавкой 5 см триэтиламина, прибавляют 600 см ледяной водь1| экстрагируют этилсжым эфиром уксусной кислоты, промывают водой орга- нические слои, сушат на сернокислом магние и перегоняют досуха в вакууме, осадок растворяют в 20 смЗ метанола, прибавляют 20 смЗ эфира, затравляют для кристаллизации, леденят в течение 30 мин, отсасывают, промывают осадок смесью метанохь зфи (5О:50) и сушат в вакууме. Получают 23,85 г этилена кеталя 3-бром-2-(2 -нитрофенилацетил)-тиофена в виде светло-желтых кристаллов, растворимых в хлорированных органических растворителях и спиртах, малорастворимых в эфирах, нерастворимых в воде, плавящихся при 112С. Для анализа очищают продукт растворением в хлористом метилене и перюкристаллизакией в изопропиловом эфи|:)е: точка плавления остается неизменной. Вычислено,%: С 45,41; Н 3,27; N3,78; Вг21,5е; 58,66. Ci4Hi2CV Br5 (моп.в. 370,23) Найдено, %: С45,4;НЗ,2; N 4,1; Вг21,8; 58.7: ИК-спектр. Присутствие -t-.poM TH ecKoe соё динение при 1622 н 1578 , 1527 и 1336 см и кеталя. УФ-спектр (этанол)о Макс, при 229-230 ммкм Б(а„ т.е. Е 1215О. Перегиб у 248 ммкм , Перегиб у 295 ммкм Е 44. В. Этилен кетапь 3-бром-2-(2 -аминофемилаиетил)-тиофся. Смешивают 69 г этилена кеталя 3-бром 2-{2 -нитрофенилацетип)-тиофена с 14ООс уксусной кислоты, прибавляют 14О г цинко вой пыли при тeмпepaтype 20-25 43, перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре и фильтруют; выливают фильтрат в 20%-ный водный раствор углекислого натрия, экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой органические слои д нейтральности промывных вод, сушат на сер нокислом магние и перегоняют досуха в ва кууме, собирают 62,2 г сырого продукта (выход 98%). Для анализа растворяют 1 г сырого продукта в 5 смЗ изопропилового эфира с обратным холодильником, (|й1льтрую леденят в течение часа, отсасывают, промывают осадок иропролиловым эфиром и су шат в вакууме, получают 0,685 г этилен кетапя 3-бром-2-(2 -аминофенилацетил)-тиофена в виде бесцветных кристаллов, ра створимых в хлорированных органических растворителях, спиртах и эфире, малораств римых в изопропиловом эфире, нерастворимых в воде, плавящихся при 71°С. Вычислено,%: С 49,42; Н 4,15; N4,12; Вг 23,4; S 9,427 Ci4Hi402NBrS (мол.в. 342,25) Найдено, %: С 4,3; Н 4,1; N4,2; Вг23,2; $9,1. ИК-спектр. Присутствие замещенного гетероатомОМ ароматического соединения при 1588 и 1492 см CgHsNHjnpH 3428 и 3344см N Н при 1626 см и кеталя. УФ-спектр (этанол). , Макс, при 232 ммкм Е м 424, т.е. 145ОО. Макс, при 286 ммкм - ц, 71. Г. 10,10-Этилендиокси-9,1О-дигидро 4Н -тиено-(3,2-в) j -бензазепин. Нагревакуг с обратным холодильником в течение МО час смесь из 17 г этилен кетал . 3-бром-2-(2-аминофенилацетил)-тиофена, 8,.2 г углекислого калия, 1,6 г порошка мед i,l4 г йода и 115 см диметилформамида. Затем смесь охлаждают, фильтруют, промывают нерастворимое вещество хлороформом и перегоняют досуха, остаток раство- ряется в 30 см этанола с рефлексом, фильтруют,-леденят в течение часа, отсасывают, промывают осадок этанолом и сушат в вакууме при 6ООС. Получают 9,06 г 1О,1О-этиленд иокси-9,10-дигидро-f 4 Н -тиеноз,2-в) f j-бенэазепина в виде желтых кристаллов, растворимых в хлорированных органических растворителях и метаноле, малорастворимых в этаноле и афирах, нерастворимых в воде, плавящегося при 165°С. Для анализа перюкристаллизуют продукт В этаноле; точка плавления остается неизменной. Вычислено,%: С 64,84; Н 5,05; N5,40; S 12,36. Ci4HijCy4S(мол.в. 259,32) Найдено, %: С 64,4; Н 5,О; N5,5; S 12,0. ИК.-спектр (хлороформ). Присутствие NH при 3440 см и + ароматического соединения при 1609, i,1592, 1573 и 1513 cM.f УФ-спектр (этанол). Макс, при 232 ммкм Е 12 5ОО. Макс, при 257-2 58 ммкм Е 740О. Макс, при 301 ммкмЕ 1ОООО. Формула изобретения 1. Способ получения 4-(алкиламиноалкип)- 4Н -тиено-(3,2-в)| j-бензазепинов общей форму1Пз1 I .В A-NC где и 52 являются водородом, ато;Мрм галогена, трифторметиловым радикалом, замещенным или незамещенным низшим алкоксилом,. низшим алкилтио, .низшим алкилом, замещенным или незамещенным сульфонамидом, диалкнламино- или ациламинорадикалом;А - алкиленовый радикал, имеющий 25 атомов углерода, который может нести алкилированные заместители; В - водород, низший алкильный радикал, НИЗШИЙ аралкил или же образует с С алкиленовый остаток с 2-6 атомами углероца, в случае необходимости прерванных 1-2 гетероатомами; С - низший алкил или низший аралкил; R - водород или низший алкил;

и.12

J - водород, iвосстанавливают образовавшийся 10-ок

или их солей, отличающийсяси-9ДО-дигндро- 4Н -тиено-(3,2-в) ffj тем, что 9,1О-дигиаро-10-у2 - 4Н -тиено- -бенаааегтин обшей формулы (3,2-в) Jj-бензазепин обшей формулы; 1,НО 2

с.L I I -frR где 1, RI и R2 имеют указаиные значения;у и 2 представляют собой каждый низнш алкоксил или низший алкилтио или образуют :вместе алкилендиокси-, алкилендятио- или тиоалкиленоксигруппу, подвергают действию реагента кислот,ного гидролиза, например СОЛЯРОЙ или муjpaBbKHO ,; кислот, полученное10-«ето- производное общей формулы где R, RJL и имеют тсазанные значения,

вО4486

где J, Rj и имеют указанные эиачеиия;

водят в соль известными приемами. ; г - водород, дегиоратируют нагреванием в присутствш окиси металла в 4Н гкепо-(3,2-в)If j бензазепиЬ общей формулы |„ где J, РО имеют указанные зна чечия, ; последний :алкилируют в присутствии ше.лочного агента , галагенйдов алкиламиноал.КШ1& обшей формулы 1нае-л-мС° - , :с где Hcif,A, В, С HrtfeioT указанные значв Ий, и целевой продукт выделяют-или пере