СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНБ1Х 9,10-ДИГИДРО-4Н- -БЕНЗО-[4,5]-ЦИКЛОГЕПТА-[1,2-б]-ТИОФЕНА Советский патент 1968 года по МПК C07D333/80 

Изобретение относится к области получения новых производных 9,10-дигидро-4Н-бензо 4,5 -циклогепта- 1,2-б -тиофена общей формулы:CH-CH-CH-N-B;, i На -Ra где Ri и R2 - водород или низшая алкильная группа; Нз и R4 - в отдельности низшая алкильная группа, а вместе образуют тетраметиленовую или пентаметиленовую группу; или R4 - низшая алкильная группа, а Rs образует вместе с R или Ra ди, три- или тетраметиленовую группу. Предлагаемый способ состоит в том, что 9,10-дигидро-4Н-бензо- 4, циклогепта- 1,2-б тиофен-4-он подвергают взаимодействию с соединением Гал--iMg-СПо-СП-СП-N-R I I I 5 10 15 20 25 Полученное соединение обрабатывают гпдролизуюш.и.м агентом, например ледяным водным раствором хлористого аммония, а затем водоотшепляющим средством. Целевой продукт выделяют в виде его солей обменной реакцией с органическими или неорганическими кислотами. Пример 1. 4- ; - Метилпирролидил (2)-этилиден)-9,10-дигидро-4П - бснзо- 4,5 циклогепта- 1,2-б -тиофен. а) 4- { 2- 1 -Л етилпирролидил - (2)-этил : 9,10-дигидро-4Н-бензо- 4,5 -циклогепта- 1,2-б -тиофен-4-ол. 1,64 г активированного йодом магнии иаС1аивают с 10 см тетрагидрофурана и прибавляют несколько капель бромистого этилена. С началом реакции прибавляют по каилям раствор 9,6 г 1-метил-2-(р-хлорэт11л)-пирролидина в 10 cMi тетрагидрофурана таки.м образом, чтобы растворитель кипел, и последовательно нагревают, размешивая сн1,е в течение 45 мин при температуре кипения. Затем ири 20°С в течение 15 мин. прибавляют по каплям раствор 7,8 г 9,10-дигидро-4П-бензо- 4,5 -циклогепта- 1,2-б -тиофен-4-она в 15 см тетрагидрофурана и нагревают, размешивая в течение дальнейших 15 мин при кипении. После охлаждения вливают реакционную смесь в 200 глг 20%-ного раствора хлористого аммония, прибавляют 200 см- хлористого метилена, всю смесь фильтруют через высокоочищенную диатомовую землю. После отделения органической фазы извлекают водную часть двухкратным взбалтыванием с хлористым метиленом, нромывают соединенные растворы в хлористом метилене водой, высушивают над сульфатом магния и упаривают при 15 мм рт. ст. Остаток растирают с иебольшим количеством эфира, выделившуюся субстаицию отфильтровывают и перекристаллизовывают из гексана. 4 - {2- 1 -метилпирролидил-(2)-эгил} - 9,10днгидро-4Н-бензо- 4,5 - циклогеита- 1,2-б1-тиофен-4-ол раснлавляется при 105-106°С. б) 4 - {2-Г-метилннрролндил - (2)j - этилнден 1 -9,10-дигидро-4Н-бензо- 4,5 - циклогепта 11,2-б -тиофеп. 3,27 г 4-1 - метилпирролидил - (2)этил I -9,10-дигидро-4М-бензо- 4,5 - пиклогепта- 1,2-б -тиофси-4-ола растворяют в 10 см-- 2 и. раствора соляной кислоты в изопропаноле, разбавляют 15 см нзопроианола и нагревают в теченне 5 мин до 50°С. Размешивая дают медленно охлаждаться раствору до кодмнатной температуры, фильтруют через животный уголь и унаривают растворнтель при 15 мм рг. ст. Остаток растворяют в воде; раствору, охлаждая, придают щелочную реакцию с помош,ью раствора едкого натра и экстрагируют три раза эфиром. Эфирный экстракт промывают водой, высушивают над сульфатом магния н унаривают. Остаток растворяют в 10 смл изопропанола, затем прибавляют раствор 1,0 г фумаровой кислоты в 4 слгз изопропанола. После о.хлаждення отфильтровывают выделившийся фумарат и перекристаллизуют его из смеси метанол/изопропанол. Получают 4( 2- 1 -метилпирролидил-(2)-этилиден } -9,10дигидро-4Н-бензо- 4,5 - циклогепта- 1,2-б -гнофенгидрогенфумарат с т. пл. 203-205°С (разложение) . Употребляемый в качестве исходного материала 9,10 - дигидро-4Н-бензо- 4, циклогепта(1,2-б -тиофен-4-он можно изготовлять следующим образом. 2-Тенилдиэтиловый фосфонат. 133 г хлористого 2-тенила с т. пл. 73-- 75°С (15 мм рт. ст.) нагревают до 150°С, зате.м при этой температуре, размешивая, медлеппо прибавляют по каплям 150 г свежедистиллированного триэтилфосфита и нагревают, размешивая, в течение дальнейших 2 час до 160-170°С. Реакционную смесь дистиллируют в высоком вакууме; 2-тенилдиэтиловый фосфонат кипит при120-124°С (0,06 мм рт. ст.). 0- 2-Тиенил-(2)-винил -бензойная кислота. К раствору 117 г 2-тенилдиэтилового фосфоната с т. кип. 120-124°С (0,05 мм рт. ст.) в 200 см свежедистиллированного диметилфор.мамида прибавляют 30 г пульверизироваппого, хорошо высушенного метилата натрия, причем раствор нагревается до 45- . Ставят колбу в ледяную баню и прибавляют но канлям раствор 80 г о-альдегидофта14 левой кислоты в 200 CMS диметилформамида с такой скоростью, чтобы температура была равна 35-40°С, и затем размешивают в течение 30-60 мин при комнатной температуре. К реакцнонному раствору прибавляют, хорошо охлаждая, 1600 см воды (с температурой 10- 15°С), причем выделяется красное масло. Потом устанавливают в растворе щелочную реакцию карбонатом калия, причем масло опять растворяется, взбалтывают красно-бурый раствор 3 раза с бензолом и осторожно приливают соляную кислоту при 10-15°С до рН 4. После выдерживания раствора Б холодильнике в течение иескольких часов отфильтровывают выделившуюся кислоту, высушивают и перекристаллизовывают ее из бензола 0- 2-Тиенил-(2)-винил -бензойная кислота плавится при 133-135°С. Маточный раствор взбалтывают три раза с хлористым метиленом, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают при 15 мм рт. ст. Остаток выкристаллизовывают из бензола, причем получают дальиейшую порцию кислоты с т. пл. 133- 135°С. 0- 2-Тиенил-(2)-этил -бензойная кислота. 7,5 г натрия расплавляют в безводном толуоле, затем, взбалтывая, прибавляют по каплям 375 г чистой ртути таким образом, чтобы толуол кипел. Потом нагревают смесь, размешивая, до 120-140°С и, как только весь толуол отдистиллирован, охлаждают до 50С. Однородную амальгаму обливают раствором 20 г о- 2-тиенил-(2)-винил -бензойной кислоты в 150 cMi 95%-ного этанола и взбалтывают смесь в течение 30 мин. Затем отделяют ртуть, промывают ее два раза этанолом и разбавляют соединенные этаноловые растворы 1200 сж-ч воды. Раствор фильтруют через высокоочищенную диатомовую землю. подк1 сляют соляной кислотой-и охлаждают до . Через несколько часов отфильтровывают выделившуюся кислоту и выкристаллизовывают ее из смеси хлороформ/гексаи. Получают продукт с т. пл. ПО-111°С. 9,10-Дигидро-4Н-бензо 4,5 циклогепта- 1,2-б -тиофен-4-он. 59 см- 84%-ной фосфорной кислоты и 86 г пятиокиси фосфора размешивают при 125- 130°С в течение 30 мин. Потом ири этой температуре в течение 30 мин прибавляют 20 г пульверизированной о- 2-тненил-(2) -этил -бензойной кислоты. Размешивают реакционную смесь в течение 2 час при 125-130°С, вливают ее в 1000 см-воды, раствор фильтруют через высокоочищенную диато.мовую землю и экстрагируют ри раза хлористым метиленом. Органическую фазу нромывают 2 н. раствором карбоната натрия, высушивают над сульфатом магния, растворитель упаривают, а остаток дистиллируют в высоком вакууме, приче.м 9,10-дигндроН-бе 13о- 4,5 -циклогепта - 1,2-6 - тиофен-4-он ерегоняется в виде зеленого масла при 125- (0,05 мм рт. ст.).

ден)-9,10-дигидро-4Н-бензо- 4,5 - цпклогепта- 1,2-б -тиофси.

а)4-(3-Д,иметнламинопропил)-9,10-дигидро-4И-бензо- 4,51-ц.иклогепта - 1,2-6 - тиофен-4-ол.

2,2 г активированного йодом магния наслаивают небольшим количеством тетрагидрофурана, кроме того прибавляют несколько капель бромистого этилена. С началом реакцин прибавляют по каплям раствор 10,8 г хлористого диметиламинопропила в 20 сж- тетрагидрофурана таким образом, чтобы растворитель кипел, и нагревают еще в течение 2 час при кипении. Зате.м прибавляют по каплям в течение 10 мин раствор 8,2 г 9,10-дигидро-4Н-бензо- 4,5 -циклогепта- 1,2-б -тиофен-4-она в 30 слгз тстрагидрофурана и нагревают, размешивая, в течение дальнейших 10 лшн ;при кипении.

После охлаждения вливают реакционную смесь в раствор-30 г хлористого аммония в 200 еж воды, прибавляют 200 с«з хлористого метилена и фильтруют полученную смесь через высокоочищенную диатолювую землю. После отделения органической фазы экстрагируют водную часть дважды хлористым метилеиом. Соединенные хлористометилсиовые экстракты промывают водой, высушивают над сульфатом магния и упаривают при 15 мм /57. ст. Маслянистый остаток кристаллизуют из смеси эфир/петролейный эфир. 4-(3-Диметиламинопропил) - 9,10-диг11дро - 411-бензо- 4,5 -циклогепта- 1,2-б -тиофен-4-ол плавится при 101°С.

б)4-(3-Диметиламииопропилиден)-9, 10-дигидро-4Н-бензо- 4,5 -циклогепта- 1,2-б -тиофен.

8 г 4-(3-диметиламинопропил)-9,10-дигидро-4Н-бензо - 4,5 -циклогеита - 1,2-б -тг1офен-4-ола, 80 с.«з ледяной уксусной кислоты и 32 сл43 концентрированной соляной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин., реакционную смесь упаривают при 15 мм рт. ст., и остаток растирают со смесью этанол/эфир (1 : 1). Осадившийся гидрохлорид отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси этанол/эфир. Гидрохлорид 4-(3-диметиламинопропилиден) - 9,10-дигидро-4Н-бензо- 4,5 -циклогепта- 1,2-б -тиофена плавится при 222-224°С (разложение).

Пример 3. 4-{2- Г-Метилпиперидил-(2) -этилиден I -9,10-дигидро-4Н-бензо- 4,5 -циклогепта- 1,2-б -тиофен.

1,2 г активированного йодом магния наслаивают с тетрагидрофураном и прибавляют несколько капель бромистого этилена. Когда начинается реакция, прибавляют по каплям раствор 7,9 г хлористого 2- Г-метилпипериднл-(2)-этила в 10 cMi тетрагидрофурана таким образом, чтобы растворитель кипел и выдерживают еще в течение 1 час при кипении Потом в течение 15 жин прибавляют по каплям раствор 5,2 г 9,10-дигидро-4Н-бензо- 4,5 циклогепта- 1,2-б -тиофен-4-она в 10 см тетрагидрофурана и нагревают, размешивая, в течение дальнейших 15 мин при кипении.

смесь в раствор 30 г .хлористого аммония G 150 си воды, разбавляют 150 см хлористого метилена и фильтруют всю смесь через высокоочищенную диатомовую землю. После отделения органической фазы экстрагируют водную фазу 2 раза .хлористым метиленом, соединенные хлористометилсновые экстракты промывают водой, высушивают над карбонатом калия, а растворитель упаривают цри 15 .ил;

рт. ст.

Маслянистый остаток растворяют в 18%-ной соляной кислоте, раствор два раза промывают эфиром, охлаждая, прибавляют карбоиат матрия до щелочной реакции раствора и экстрагируют 3 раза хлористым метиленом. Соединенные хлористометиленовые экстракты высушивают над карбонатом калия, растворитель упаривают при 15 мм рт. ст. и остаток перекристаллизовывают из этапола. 4- 2- 1 -Метил-пиперидил-(2)-этилиден i - 9,10-диг11дро-4Н-бензо- 4,5 -циклогепта- 1,2-б -тиофен плавится при 115-115,5°С.

Пример 4. 4-(3-Диэтиламинопропилиден)9,10-дигидро-411-бензо- 4,5 -цпклогепта- 1,2-6 -тиофен.

а) 4-(3-Диэтиламинопропил) -9,10 - дигидро-4П-беизо- 4,5 -циклогепта - 1,2-6 - тиофен-4-ол.

1,64 г активированного йодом магния наслаивают с 10 смя тетрагидрофурана и прибавляют несколько капель бромистого этилена. Когда начинается реакция, ирибавляют по каплям раствор 9,8 г хлористого З-диэтиламиноиропила в 10 см тетрагидрофурана таким

образом, что растворитель кииит, а зате.м нагревают еще в течение 1,5 час ирн кипении. После этого при 20°С в течение 15 лтн прибавляют но каплям раствор 7,8 г 9,10-дигидро-4П-бензо - 4,5 -циклогепта - 1,2-б -тиофепа-4-она в 15 см тетрагидрофурана инагревают, размешивая, в течение дальнейпльх 30 мин при кипении.

Пос.че охлаждения вливают реакционную смесь в 200 см- насыщенного раствора хлористого аммония, прибавляют 200 см хлористого .метилена и всю смесь фильтруют через высокоочищенную диатомовую землю. После отделения органической фазы экстрагируют водную фазу два раза хлористым метилеиом,

соединенные хлористометпленовые экстракты промывают водой, высушивают над сульфатом магния и упаривают при 15 лг.и рт. ст. Остаток перекристаллизовывают из изопропанола, в результате чего получают 4-(3-дпэтилам;1иопропил) -9,10-днгпдро-4Н-беизо- 4,5 -циклогеита- 1,2-б -тиофе 1-4-ол с т. пл. 104,5-105,5°С.

б) 4-(3 - Диэтиламинопропилпден - 9,10-;uiгидро-411-бензо- 4,5 -циклогепта- 1,2-б -тиофеп. 6 г 4-(3-Диэтпламннопропил)-9,10 - дигидро-4Н-бензо- 4,5 -цпклогепта- 1,2-б -тиофеи-4-ола, 80 см- ледяной уксусной кислоты и 32 сл;концентрированной соляной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 1 час, реакционную смесь упаривают при

Водному раствору придают сильно щелочную реакцию с помощью раствора едкого патра, затем экстрагируют 3 раза эфиром, экстракт высушивают над сульфатом магния, а растворитель упаривают. Маслянистый остаток растворяют в ацетоне, к раствору прибавляют эфирный раствор хлористого водорода, а выделиви ийся гидрохлорид перекристаллизовывают из изоироианола. Получают продукт с т. ил. 175,5-177°С.

Пример 5. 4-(3-Дпметила.мино-2-.метнлпропилиден - 9,10-дигидро-4П-бензо- 4,5 -ц11клогеита - 1,2-б -тиофен.

а)4-(3- Ди.метиламиио-2 - метилпрспил)9,10-дигидро-4П-бензо - 4,5 -циклoгeптa- l,2-бJ-тиофеи-4-ол получают аналогично примеру 4(а) из 1,64 г .магния, 8,8 г хлористого 3-диметиламиио-2-.метилпроиила и 7,8 г 9,10-дигидро-4Н-беизо - 4,5 -цпклогепта- 1,2-б -тиоф1ен-4оиа в 35 сжА тетрагидрофурана. Продукт плавится при П5-116°С после перекристаллизации из гексаиа.

б)4-(3- Ди.етила.1пно-2 - метилпропилиден)-9,10-дигидро-4Н - бензо- 4,5 - циклогеита1,2-гиофен получают аналогично при.меру 4(6) из 7,5 г 4-(3-Диметиламипо-2--метилпро пил)9,10-дигпдро-4Н-бе.нзо - 4,5 -циклогеита- 1,2-б -тиофеи-4-ола в 80 сж ледяиой уксусной кислоты и 32 см коицентрированиой соляной кислоты нагреванием ири кипении в течение

1 час. Т. пл. гидрохлорида после перекристаллизации из изопропанола 229-231 °С (разложение) .

Пример 6. (1 -Пирралидпн)-пропилиден -9,10-дигпдро-4П-бензо- 4,5 - циклогепта- 1,2-б -тиофен.

а)(Г-Пирролидил) - пропил - 9,10-дигидро-4Н-беизо- 4,5 - циклогепта ,2-6 - тиофен-4-ол получают аиалогично примеру 4 (а) из 2,13 г магния, 12,5 г хлористого 3-(Г-пирролидил)-пропила и 10,3 г 9,10-дигидро-4Мбензо- 4,5 -циклогепта- 1,2-б -тиофен - 4 - она в 50 слз тетрагидрофурана. Т. пл. после перекристаллизации из 95%-ного этанола 132- 133°С.

б)(1 - Пирролидил)-проиилиден -9,10дигидро-4Н-бензо- 4,5 -циклогепта- 1, - тпофен получают аналогично примеру 4(6) из 8 г (Г-пирролидил)-проппл - 9,10 - дигидро-4Н-бензо- 4,5 -циклогепта- 1,2-б -тиофеи-4-ола в 80 слгз ледяной уксусной кислоты и 32 смконцентрированной соляной кислоты иагревание.м при кипении в течение 1 час. Гидрохлорид имеет т. пл. 215-217°С (разложение) после перекристаллизации из смеси изоироианол/эфир.

Пример 7. (Г-Пиперидил)-иропилиден -9,10-дигидро-4П - беизо - 4,5 -циклогепта 1,2-б -тиофен.

а) 4-3-(1 -Пиперидил)-иропнл-9,10 - дигпдро-4Н-бензо ,5 -циклогепта - 1,2-б -тиофен-4ол получают аналогично примеру 4(а) из 1,64 г магния, 10,5 г хлористого 3(Г-пииерндил)-пропила и 7,8 г 9,10-днгидро-4П-бензо 4.5 -циклогепта- 1,2-б -тиофен-4-она в 40 слгз тетрагидрофурана. Т. пл. после перекристаллизации из 80%-ного этанола 129-130°С.

б) (Г - Пиперидил)-пропилиден -9,10-дигидро-4Н-бензо- 4,5 - циклогепта- 1,2-б -тиофен получают аналогично примеру 4(6) из 8 г (1 -пиперидил) - иропил - 9,10 - дигидро-4Н-бензо- 4,5 -циклогепта 1,2-б -тиофеи-4-ола в 80 слг ледяной уксусной кислоты :; 32 с-из

концентрированной соляной кислоты нагреванием при кипении в течение 1 час.

Основание дистиллируют в высоком вакууме; т. кип. 205-210°С (0,3 мм рт. ст.. Дистиллят растворяют в ацетоне, раствор иасыщают

газом хлористого водорода, и через 8-10 час отфильтровывают выкристаллизовавшийся гидро.хлорид с т. пл. 169-170°С после перекристаллизации из смеси этанол-изопропанол.

П р и м ер 8. 4 - (Г-Метил-3-пирролидил) -метилен -9,10-дигидро-4П - бензо- 4,5 - циклогеита- 1,2-6 -тиофен.

а)4-(1-Метил-3-инрролидил) - метил -9,10--дигидро-4Н-6ензо- 4,5 -циклогепта ,2-б -тиофен-4-ол получают аналогично примеру 4 (а) из 2,46 г магния, 13,11 г хлористого (1-метил3-пирролидил)-метила и 11,7 г 9,10-дигидро4П-6ензо- 4,5 -циклогепта- 1,2-6 -тиофен-4-она в 60 см- тетрагидрофурана. После перекристаллизования из 80- /о-ного этанола продукт имеет т. ил. 173-174°С.

б)4-(1-Метил-3-пирролидил)-метилен -9,10 дигидро-4М-6ензо- 4,5 -циклогепта- 1,2-6 - тиофен получают аналогично примеру 4(6) из

9 г 4-(К-метил-3-нирролидил)-метил -9,10-дигидро-4Н-6ензо- 4,5 -циклогепта- 1,2-6 -тиофен-4-ола в 80 см ледяной уксусной кислоты и 32 см коицентрированной соляной кислоты нагреванием при кипении в течение 1 час.

Гидрохлорид плавится при 189-190°С после .перекристаллизования из смеси изопропанол/ эфир и ири - из диоксана.

П J) и .м е р 9. 4-(Г-Л1етил-3-пиперидил)-метилеи -9,10-дигидро-4П-6ензо- 4,5 -ц11клогепта -1,2-тиофен.

а) 4- (1-Л1етил-3-ниперидил) - .ет11л -9,10-дигндро-411-6ензо- 4,5 -циклогепта- 1,2-6 - тиофеи-4-ол иолучают аналогично примеру 4(а) из 1,64 г .магния, 9,6 г хлор 1стого (1-метнл-Знннеридил)-.метила и 7,8 г 9,10-диг 1дро-411-бензо- 4,5 -циклогеита- 1,2-6 -тиофен - 4-она в 45 слгч тетраг 1дрофурана. Продукт имеет т. пл. 210-211°С после нерекристаллизования из с.меси бензол/этанол.

6) 4-( Г-.1етил-3-пииерид11л)-метилсн -9,10-дигидpo-4П-бeнзo-f4,5 -циклoгeптa- I, тиофен получают аналогично примеру 4(6) из 7 г 4-( Г-метил-3-пииеридил)-метил -9,10-дигидро-411-6ензо- 4,5 -п;иклогеита- 1,2-б -тиофен-4-ола

в 75 СМ - ледяиой уксусной кислоты и 30 см концентрированной соляной кислоты нагревание.м при кииении в течение 1 час. Гндрохлорид плавится при (разложение) после псрскрнсталлизаци-и из смеси н-бута9П р е д м ет и 3 о б р е т е н и я Способ получения производных 9,10-дигидро-4Н-бензо- 4,5 -циклогепта- 1,2-6 - тиофена общей формулы:5 CH--N -Б«, I I „ где RI и R-2 - водород или низшая алкильная груииа; 10 15 10 R.-; и Ri - в отдельности низшая алкильная группа, а вместе образуют тетраметиленовую или пентаметиленовую группу; или R4 - низшая алкильная группа, а Rg образует вместе с R или с Ra ди-, три- или тетраметиленовую группу, отличающийся тем, что 9,10-дигпдро-4Н-бензо- 4,5 -циклогепта- 1,2-б -тиофен-4 - он подвергают взаимодействию с соединением Гaл-Mg-CH2-CH-CH-N-R4, где R,, R.. Rs и Ri III Ri 2 R имеют указанные выше значения, а галоид означает хлор, бром или йод, с иоследуюидей обработкой полученного продукта гидролизующим агентом, например ледяным водным раствором хлористого аммония и водоотщеиляющим средством.