Ri- атом водорода или низшая алкилгруппа, неразветвленная у а-атома углерода. Аминогрунна, выраженная ,в формуле II через X, может быть также предстазлена гетероциклическим остатком, содержащим в некоторых случаях, кроме атома азота, еще атом кислорода, или серы, или азота. Второй гетероатом азота может нметь ннзщую алкнлБную группу в качестве заместителя. Гидролиз ведут Нри нагревании до 50- 100°С В ВОДНЫХ растворах как неорганических кислот, например хлористоводородной, серной или фосфорной, так и органических кислот, например муравьиной, уксусной, фумаровой, щавелевой и т. д. Если гидролизу подвергают смесь, состоящую из двух веществ формулы II, которые отличаются только положением Х-заместителя, то образующуюся соответствующую смесь целевых -продуктов формулы I, в случае необходимости, -подвергают носледующему разделению. Так разделение целевых -продуктов формулы I, отличающихся только -положением карбонильной группы в положении 9 или 10, производят фракционной кристаллизацией их солей, на-пример фумаратов. Пример 1. 4-(1 - Метил - 4-пи-перидилиден)-4Н - бензо - (4,5) - циклогепта 1,2-Ь тиофен-9(10Н)-он. Смесь из 24,6 г сырого 4-(метил-4-1ПИ1пер-идилиден)-9-пиперидино-4Н-бензо - (4,5) - циклогепта 1,2-& тнофенового основания и 4-(метил-4-1ни-неридилиден) - 10 - пиперидино - 4Нбензо - (4,5) - циклогепта 1,2-/; тиофеиового основания растворяют в 250 см 2 и. соляной кислоты и в течение 1 час нагревают с обратным холодильником. Затем охлаждают цри 20-25° С, подщелачивают концентрированным раствором NaOH и выделивщееся основание экстрагируют 400 см хлороформа. Соединенные экстракты трижды промывают по 30 см воды, сущат над сульфатом Натрия -и упаривают. Остаток растворяют в 50 см хлороформа и адсорбируют на 1000 г силикагеля. Элюируют хлороформом, содержащим 3% метанола. Первые 6 л элюата удаляют, следующие 4 л упаривают совместно, Получают маслянистое вещество, состоящее, главным образом, из обоих изомеров 4-(1 - метил - 4 - пиперидилиден) - 4Н-бензо(4,5)-циклогецта 1,2-Ь тиофен - 9(10Н) -она и i-(l-метил - 4 - пиперидилиден) - 4Н-бензо(4,5)-:Циклогепта 1,2-& тиофен-10(9П) -она. С целью разделения 19,7 г смеси растворяют в 200 см изопропанола и кипятят с 7 г фумаэовой кислоты и оставляют кристаллизовать;я при комнатной температуре. Продукт криугалл-изации фильтруют и перекр:;сталл11:юзывают из тридцатикратного количества этаioлa (95%-ный). Таким образом получают шстый 4-(1-метил - 4 - -пиперидилиден - 4Нзензо - (4,5) - циклогепта 1,2 - & тиофеН - 9 (10Н)-онфу марат, имеющий температуру разюжения 197-199°С. 4-(1-Метил - 4 - пипери1илиден)-4Н - бензо - (4,5-циклогепта 1,2-6 тиофен-10(9П)-он выделяют из изопропанольlioro маточного раствора (см. пример 2). С целью выделения основания к 7,4 г фумарата добавляют 200 см воды и подщелачивают раствором 3 н. едкого натра. Основание экстрагируют 150 см хлороформа. Соединенные экстракты промывают 50 см воды и сушат над сульфатом натрия. Раствор упаривают и кипятят с 20 см уксусноэтилового эфира, затем охлаждают при О-5°С в течение ночи и отфильтровывают кристаллический осадок. После сушки получают чистое 4-(1-метил-4-ниперидилиден)-4Н - беизо-(4,5)-циклогепта 1,2-Ь тиофен-9 (ЮН) -оновое основание, плавящееся при 148-149°С. Микроанализ соответствует формуле CignigNOS. Структуру устанавливают с помощью ИК-, ЯМР- и масс-спектров. Пример 2. 4 - (1-Метил-4-пииеридилиден) 4Н-бензо-(4,5) - циклогепта 1,2-& тиофен-10(9П)-он. Изонропанольный маточный раствор (из примера 1) упаривают в вакууме. К выпаренному остатку добавляют 100 см воды и 6 г потаща и выделенное основание но порциям экстрагируют 200 см хлороформа. Хлороформенные экстракты промывают 50 см воды и сущат над сульфатом натрия. После упаривания полученного раствора получают маслянистый остаток, который кристаллизуют нутем кипячения с 20 см уксусноэтилового эфира. После охлаждения за ночь при О-5°С, фильтрования и сушки получают чистое 4-(1-метил-4-пиперидилиден) - 4П-бензо-(4,5)циклогепта 1,2-& тиофен-10 (9П)-оновое основание, нлавящееся при 152-153°С. Микроанализ соответствует формуле CignigNOS. Структуру определяют посредством ИК-, ЯМР и масс-спектров. Чтобы получить фумарат, 8 г чистого основания и 3,2 г фумаровой кислоты растворяют в 100 см абсолютного этанола при температуре кинения и оставляют кристаллизоваться па ночь при О-5°С. После фильтрования и сущки нолучают чистый 4-(1-метил-4-цинеридилиден) - 4П - бензо-(4,5)-циклогеита 1,2-& тиофен-10(9П)-онфумарат с т. пл. 192°С (с разложением). Пример 3. 4-(1-Этил-4-ниперидилиден)4Н-бензо(4,5) - циклогепта 1,2-6 тиофен-9(10П)-он. Смесь нз 43 г сырого 4-(I-этил-4-ниперидилиден) -9-пиперидино-4П-бензо- (4,5) -циклогепта 1,2-Ь тиофенового основания и 4-(1-этил-4пиперидилиден) - 10-пиперидино - 4Н-бензо(4,5) -циклогепта 1,2-6 тиофенового основания растворяют в 430 см 3 н. соляной кислоты и в течение 30 мин выдерживают при 90°С. Затем охлаждают до 20-25°С, подщелачивают концентрированным раствором едкого натра и выделивщееся основание по порциям экстрагируют 450 см хлороформа. Соединенные экстракты дважды промывают по 50 см воды, сушат над сульфатом натрия и упаривают.
Остаток растворяют в 150 см хлороформа, содержащего 3% метанола п адсорбируют иа 1000 г силикагеля. Элюируют хлороформом, содержащим 3% метанола. Первые 5 л элюата удаляют, следующие 4 л совместно упаривают. В остатке получают маслянистое вещество, состоящее, главным образом, из обоих изомеров 4- {1 -этил-4-пиперидилиден) -4Н-бензо-(4,5) - циклогепта 1,2-Ь тиофен-9(10Н)-она и 4- (1 -этил-4-пиперидилиден) -4Н-бензо- (4,5) циклогепта 1,2-& тиофен-10(9Н)-она. С целью разделения этой смеси 22 г остатка в 80 см абсолютного этанола растворяют при нагревании и добавляют горячий раствор 8,3 г фумаровой кислоты в 140 см абсолютного этанола. Из полученного раствора при стоянии в течение 2 час при комнатной температуре выделяется кристаллический продукт, который перекристаллизовывают из 750 см этанола (90%-ного). Получают чистый 4-(1-этил-4-пиперидилиден) - 4Н-бензо- (4,5) - циклогента 1,2-Ь тиофен-9(10Н)-он фумарат, имеющий точку разложения 231°С. Для выделения основания 7,5 г фумарата суспендируют в 30 см воды и ноднделачивают раствором 3 н. едкого натрня. Основание экстрагируют 60 см хлороформа. Хлороформенный экстракт промывают 25 см воды, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Маслянистый остаток растворяют нри кипении в 12 см уксусноэтилового эфира и оставляют кристаллизоваться на ночь при О-5°С. Кристаллический продукт отфильтровывают и сушат в вакууме. Получают чистое 4-(1-этил-4-пиперидилидеп)-4Нбензо-(4,5) - циклогепта 1,2-Ытиофен-9- (ЮН) оновое основание с т. пл. 128-130°С.
Микроанализ соответствует формуле CBoHoiNOS. Структуру определяют с помощью инфракрасного спектра и спектра ядерного магнитного резонанса.
Из маточного раствора выделяют 4-(1-этил4-пиперидилиден)-4Н - бензо - (4,5)-циклогепта 1,2-Ь тиофен-10(9Н)-он (см. пример 4).
Пример 4. 4-(1-Этил - 4-пиперидилиде;04Н - бензо - (4,5) - циклогепта 1,2-& тиофен-10 (9Н)-он.
Этанольный маточный раствор (из нрпмера 3) упаривают в вакууме. К остатку добавляют 80 см воды и раствор 3 п. едкого натрия до щелочной реакции. Выделившееся основание по порциям экстрагируют 80 см хлороформа. Хлороформенные экстракты промывают 23 см воды, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Полученный остаток растворяют при кипении в 13 смизопропанола и оставляют кристаллизоваться на ночь при О-5°С. Кристаллический продукт отфильтровывают н сущат, получают чистое 4-(1 - этил - 4 - пиперидилиден) - 4Н - бснзо(4,5) - циклогеита 1,2-& тиофен-10(9Н) - оковое основание, плавящееся при 113-115°С.
Микроанализ соответствует формуле C2oH2iNOS. Структуру определяют при помощи ИК- н ЯМР-спектров.
Пример 5. 4-(1-Метил - 4 - пиперидилилен)-4Н - бензо-(4,5)-циклогепта 1,2-& тиофен9 (ЮН)-он.
Смесь из 23.5 г сырого 9-гр г-бутокси-4-(1метил - 4 - пинеридилиден) - 4Н - беизо-(4,5)5 циклогепта 1,2-& тиофенового основания и 10-г,оег- бутокси - 4 - (1 - метил - 4 - пиперидилидеи) - 4Н - бензо - (4,5) - циклогепта 1,2-t тиофеиового основания растворяют при 50°С в 235 см 3 н. соляной кислоты. Затем раствор 10 нри температуре масляной ванны 130°С в течение 0,5 час кинятят с обратным холодильником. Затем охлаждают до комнатной температуры и подще.тачнвают концентрированным раствором едкого натрпя. Выделившееся ос15 нование экстрагируют 300 см хлороформа. Хлороформенный экстракт промывают 100 мл ВОДЫ, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Полученный остаток растворяют в 200 см хлороформа, содержащего 3% метанола, и 20 адсорбируют на 500 г силикагеля. Продукт элюируют содержащим 3% метанола хлороформом. Первые 2 л элюата удаляют, следующие 1,5 л совместно упаривают. В остатке получают маслянистое вещество, которое состоит 25 из обоих изомеров 4-(1 - метил - 4 - пинернднлиден) - 4Н - бензо - (4,5) - циклогецта 1,2-Ь тиофен-9 (ЮН)-она и 4-(1-метил-4-нинеридилиден) - 4Н - бензо - (4,5) - циклогепта 1,2 - Ь тиофен-10(9Н)-она. С целью разделения сме0 си 15 г остатка растворяют в 45 см изопронанола и добавляют горячий раствор 5,65 г фумаровой кислоты, растворенной в 130 см изопропанола н оставляют при 40°С в течение ночи кристаллизоваться. Кристаллический про5 дукт перекристаллизовывают нз трндцатикратного количества абсолютного этанола, получают чистый 4-(1 - метил - 4 - нннеридилиден)4Н - бензо - (4,5) - цнклогента 1,2-6 тиофен-9 (10Н)-онфумарат с точкой разложения 197- 0 199°С.
Из маточного раствора выделяют 4-(1-метил - 4 - пиперидилиден) - 4Н - бензо - (4,5) циклогецта 1,2-& тиофен-10(9Н)-он (см. пример 6).
5 П р и м е р 6. 4 - (1 - Метил - 4 - пиперидилиден) - 4Н - бензо - (4,5) - циклогепта 1,2 - Ь тиофен-10(9Н)-он.
Изопропанольный маточный раствор (из прнмера 5) упаривают в вакууме. К нолучен0 ному остатку добавляют 100 см воды и концентрированный раствор едкого натра до щелочной реакции. Выделившееся основание экстрагттруют 90 см хлороформа. Хлороформенный экстракт промывают 30 см- воды, сущат 5 над сульфатом натрия и унарнвают, получают маслянистое основание, которое кристаллизуют из 25 СМ изопропапола. ПолучаЕот чистое 4-(1 - метил - 4 - пиперидилиден) - 4Н - бензо(4,5) - цнклогепта 1,2-& тиофен - Ю(9Н) - оно0 вое основание с т. пл. 152-153°С.
П р и м е р 7. 6 - Хлор - 4 - (1 - метил - 4 пипериднлиден) - 4Н - бензо - (4,5) - циклогента 1,2-& тиофсн-9 (ЮН)-он.
Смесь из 47 г 6-хлор-4-(1-метнл-4 - ниперп5 дилиден) -9 - пннеридино - 4Н - бензо- (4,5)7
циклогепта 1,2-6 тиофеиового основания н 6-хлор-4 - (I - метил - 4 - пиг1еридилиден)-10пиперидино-4Н - бензо - (4,5) - циклогепта 1, 2-6 тиофенового основания при 50°С растворяют в 470 см 2 н. соляной кислоты и в течение 0,5 час выдерл ивают при 90°С. Затем охлаждают и подщелачивают концентрироваииым раствором едкого натрия. Свободное основание экстрагируют 300 см хлороформа. Полученный экстракт промывают водой, сушат над сзльфатом натрия и упаривают. В остатке получают маслянистое основание, состоящее из обоих изомеров 6-хлор-4-(l- Ieтил-4 - пииеридилиден) - 4Н - бензо - (4,5)циклогепта 1,2-6 тиофен - 9(10Н) - она и 6хлор-4 - (1 - метил - 1 - пиперидилиден)-4Нбензо - (4,5) - циклогепта 1,2 - 6 тиофеи - 0 (9Н)-она.
С целью разделения смеси 48 г маслянистого основания растворяют в 200 см кипящего абсолютного этанола, фильтруют и добавляют горячий раствор 13,3 г фумаровой кислоты в 200 см абсолютного этанола. Кристаллический продукт, выделившийся при стоянии из раствора, суспендируют в 200 см диметилформамида, фильтруют и промывают бензолом, получают 6-хлор - 4 - (1 - метил-4пиперидилиден) - 4Н - бензо - (4,5) - циклогепта 1,2-6 тиофен - 9 - (ЮН) - он-фумарат. Из маточного раствора выделяют 6-хлор - 4(I - метил - 4 - пиперидилиден) - 4Н - беизо(4,5) - циклогента 1,2-& тиофеи - 10(9И)-ои (см. пример 8). 9 г фумарата суспендируют гз 50 см воды н подщелачивают раствором 3 л. едкого натрия. Свободное основание экстрагируют хлороформом. Полученный экстракт промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в хлороформе и адсорбируют на 250 г силикагеля. Элюнруют хлороформом, содержащим 3% метанола. Первые 2 л элюата удаляют, остальные 0,5 л упаривают. Полученный остаток перекристаллизовывают из двухкратного количества уксусноэтилового эфира, получают чистое 6 - хлор - 4 - (I - метил - 4 - пииеридилиден) - 4Н - бензо - (4,5)циклогепта 1,2-Ь тиофен - 9(ЮН) - оновое основание, которое плавится при 152-153°С (с разложением).
Микроанализ соответствует формуле
CisHigClNOS.
Структуру определяют при помощи ИК- и ЯМР-спектров.
Пример 8. б- Хлор - 4 - (1 - метил - 4липеридилиден) - 4Н - бензо - (4,5) - иикло епта 1,2-6 тиофен-10 (9Н) -он.
Этанольный маточный раствор (из приме)а 7) упаривают в вакууме. Полученный ос-аток суспендируют в воде, подщелачивают )аствором 3 н. едкого натрия и свободное осювание несколько раз экстрагируют хлорозормом. Хлороформенные экстракты иромыают водой, сушат над гульфатом иатр1:я и паривают п пак)-уме. Полученный ост;гг:растворяют в хлороформе, адсорбируют иа 250 г силикагеля и элюируют содержащим 3% метаиола хлороформом. Первые 900 см элюата удаляют, следующие 400 см упаривают. Остаток перекристаллизовывают из шестикратного количества изопроианола, получают чистое 6 - хлор - 4 - (1 - метил - 4иииеридилиден) - 4Н - бензо - (4,5) - ииклогеита 1,2-6 тиофен-10(9Н) - оновое основание ст. пл. 168-169°С.
Микроанализ соответствует формуле
CigHisClNOS.
Структуру определяют с помощью PIK и
ЯМР-снектров.
Пример 9. (4-(1 - Изоиропил - 4 - пиперидилиден) - 4Н - бензо - (4,5) - циклогеита 1,2-6 тиофен-9(ЮН)-он. Смесь из 99 г сырого 4- (1 - изоироиил - 4пиперидилидеи) - 9 - пиперидино - 4Н - беизо(4,5) - циклогепта 1,2-6 тиофеиового основання и 4- (1 - изоиропил - 4 - иииеридилидеи)Ю - иииеридиио - 4Н - бензо - (4,5) - циклогеита 1,2-6 тиофеиового осиоваиия в течение
получаса кинятят с обратным холодильником с 990 см 2 н. соляной кислоты. Раствор оставляют на иочь при О-5°С, выкрнсталлгзовывается хлоргидрат, иоследиий фильтруют па иутче и суспеидируют в 500 см воды. Суспеизию подщелачивают коидентрированиым раствором едкого натрия и свободное осиоваике экстрагируют 600 см хлороформа. После промывки водой и сушки иад сульфатом иатрия хлороформе1П1ый раствор упаривают в вакууме. В остатке получают сырое, масляпистое основание, состояи ;ее из обоих изомеров 4-(1изоиропил - 4 - иииеридилиден) - 4Н - беизо(4,5) - циклогеита 1,2-6 тиофеи - 9(ЮН) -она и 4-(1 - изоироиил - 4 - пиперидилидеи) - 4Нбензо - (4,5) - циклогеита 1,2 - 6 тиофен - 10 (9Н)-опа. Для разделения обоих изомеров 85,7 г сырого осиования растворяют при кипении в 700 см изопропанола и добавляют горячий раствор 29 г фумаровой кислоты в
500 см изопропанола. Кристаллический фумарат отфильтровывают и донолнительно иромывают 200 см изоироианола. Из маточного раствора выделяют 4-(1 - изопропил - 4 - иииеридилидеи) - 4Н - бензо - 4,5) - циклогента 1,2-/; т ;офеи - Ю(9Н)-он (см. ирпмер Ю).
Фумарат перекристаллизовывают из од: Ииади.атп кратного количества эта иола/воды
8: 1. Получают чистый 4-(1 - нзопропил - 4п:-перпдпл1 ден) - 4Н - бензо - (4,5)-циклогепта 1,2-6 тпофен - 9(10Н) - он - фумарат, который плавптся при 214-216°С (с разложе1 ием).
С целью выделения основания 27 г фумарата суспендируют в 100 см воды и подщелачивают Зн. аммиаком. Свободное основание экстрагируют 200 см хлороформа. Экстракт адсорбируют иа 500 г силикагеля. Элюируют хлороформом, содерл ащим 5% метанола. Перзые 0.9 л элюат удаляют, следующие
0,9 л у 1аривают. Маслянистый остаток перекристаллизовывают из двойного количества уксуспоэтилового зфира/петролейного эфира 1:1, получают чистое 4-(1 - изопропил - 4-пиперидилиден) - 4Н - бензо - (4,5)-цнклогепта 1,2-6 тиофен - 9(10Н) - оновое основание с точкой разложения 117-119°С. Микроаиализ соответствзст формуле
CziHssNOS.
Структуру огфеделяют посредством ИК и ЯМР-спектров.
Пример 10. 4- (1 - Изопропил - 4 - иииеридилидеи) - 4Ii-6e: 30-(4,5) - циклогепта 1, 2-й тпофен - 10(9Н) - оп.
Изопропанольиый маточный раствор (из примера 9) упаривают в вакууме. Остаток суспендируют в 300 см- воды и подщелачивают копцеитрированным раствором едкого натрпя, выделившееся основапие по порциям экстрагируют 800 с.м хлороформа. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме, полученный остаток растворяют в хлороформе и адсорбируют на 1000 г силккагеля. Продукт элюпруют хлороформом, содер каш,им 5% метанола. Первые 2,4 л элюата удаляют, остальные 1,5 л упарпвают, получают маслянистое основание. С целью получения фумарата, 16,9 г основания и G, 1 г фумаровой кислоты растворяют в 85 см абсолютного кииящего этанола и кристаллизуют в течение ночи при О-5°С. Фумарат отфильтровывают и иерекристаллизовывают из шестнадцатикратного количества 95%-ного этанола, получают 4-{1 - изоиропил - 4 - пиперидилиден) - 4Н - бензо- (4,5)циклогепта 1,2-& тиофен - 10(9Н) - оп - фумарат, который плавится при 225-226°С (с разложением) .
Микроанализ соответствует формуле
C2lH23NOS-C4H404.
Структуру оиределяют с по.мощью И К- и ЯМР-сиектров.
Пример 11. 4-(1-н- бутил-4 - пиперидилиден) - 4Н - беизо - (4,5) - циклогепта 1, 2-6 тиофеп-9(10К)-он.
Смесь из 47 г сырого 4-(1 - к-бутил - 4 - ииперидилидеи) - 9 - ииперидипо-4Н-бензо- (4.5) 1и1клогепта 1,2-& тиофенового основания и 4(1 - « - бутил-4 - ипперидилидеи) - 10 - ииисРИДИИО-4Н - бсизо - (4,5) - ц па1огеита 1,2-& тиофепового осиопапия ири 40°С растворяют в 470 см- 2 и. соляиой кислоты и перемешивают в течение 30 мин при 90°С. Затем охлаждают до комнатной теглнературы и подш.елачивают копцентрпроваиным раствором едкого натрия. Выделившееся основание экстрагируют 600 см хлороформа, экстракт промывают водой, сушат над сульфатом натрия и ynapi;вают. В остат;се получают с.месь 4-(1-я-бутил4 - ииперидилгтден) - 4Н - бензо - (4,5) - цпклогепта 1,2-й тнофсн - 9(10К) - онового основания и 4-(1 - к - Оутил - 4 - нинеридилиден)4П - бензо - (4,5) - т .лслогепта ,2-6 тиoфeи10(9H)-oнoБoгo основания. С целью разделсппя обонх нзомеров 43 г киняшего сырого основания растворяют в 150 см изонроианола и добавляют горячий раствор 15 г фумаровой кислоты в 750 см изоиропанола. После двухчасовой выдержки при комнатной температуре отфильтровывают выделившийся сырой фумарат. Из маточного раствора выделяют 4-(1 - н - бутил - 4-п ;перидпл 1ден)-4П-бензо(4,5) - циклогеита 1,2-Ь т1юфен - 10(9П)-ои
(см. пример 12).
Сырой фумарат сусиендируют в 200 см ВОДЬ и иодшелачивают 3 и. раствором аммиака. Свободное осиование экстрагируют 200 СМ х:,ороформа, экстракт промывают водои, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в .хлороформе и адсорбируют на 500 г силикагеля. Продукт элюируют хлороформом, содержащим 2,5% метанола. Первые 1000 см элюата
удаляют, следуюпдпе 600 см. упаривают п получают масляиистый остаток. Растворяют 8 г остатка и 3,2 г яблочной кислоты в 60 см кпиящего изоиропанола. Раствор оставляют на ночь при О-5°С. Продукт отфильтровывают и
сушат в вакууме ири 70-80°С, иолучают 4-(1 - н - бутил - 4-пиперидилиден)-4П-беизо(4,5) - циклогепта 1,2-Ь тиофен - 9(10Н) - онмалат, с т. пл. 188-190°С (с разложением). Микроаналнз соответствует формуле
С,.П,.СЛ1б05.
Структуру опре;1,еляют с иомоишю сиектра ЯМР.
Пример 12. 4-(1 - н - бутил - 4 - пиперидилиден) - 4Н - бензо - (4,5) - циклогепта 1, 2-& тиофен-10(9П)-он.
Изонропанольный маточник (из примера 11) упаривают в вакууме. Остаток сусиендируют в 300 см ВОДЬ 1 иодшелачивают раствором 3 н. аммиака. Свобод1 ое основа Г 1е экстрагнруют 300 см хлороформа, промывают водой, сушат над сзльфатом упаривают. Полученный остаток хроматограф руют на 500 г С 1лпкагеля, элюируют хлороформом, содержа цим 2% метанола. 2,2 л элюата удаляют, остальные 0,6 л упаривают и остаток дважды иерекристаллизовывают из 13опропапола. Получают 4-(1-« - - 4 - пиперидилпдеи) - 4П - бензо - (4,5)цикло епта 1,2-& т1:офен - 10(9Н) - оиовое с т. пл. 104-105 С.
Мпкроа1 ализ соответствует формуле
CojHasNOS.
определяют с помопью ИК- и ЯМР-спектров.
Пример 13. 7 - Хлор - 4 - (1 - метил-4пипер 1Д лиден) - 4Н - бензо - (4,5) - Ц клогепта 1,2-Ь тпофеп-10 (9Н) -он.
Смесь из 35 г сырого. масляинстого7-хлор4-(1 - мет|тл - 4 - пиперид1тл де)-9 - пиперндиио - 4 - бензо - (4,5) - Ц1 клогепта 1,2-/ т офенового основания и 7-хлор-4-(1-мет 1Л-4-ципер 1дилиден) - 10 - пппер11Д 1Ио - 4Н - бензо(4,5) - цнклогепта 1,2-& тиофенового ос ювания растворяют при 40°С в 350 см 2 и. соляной кислоты и в течение 0,5 час размешивают при температуре 90°С. Затем при охлаждении подщелачивают копцеитрироваиным раствором едкого натрия при 20°С и свободное основание экстрагируют 400 см хлороформа. Экстракты промывают водой, супшт иад сульфатом натрия п упаривают. В остатке получают маслянистое осиовапие, состоящее из обоих изомеров: 7-хлор - 4 - (1 - метил-4-ииперидилиден) - 4Н - беизо - (4,5)-циклогепта 1,2-Ь тиофен - 9(ЮН) - оиа и 7 - хлор-4-(метил - 4 - пинеридилидеп) - 4Н - бензо - 4,5циклогеита 1,2-6 тиофен - 10(9Н) - она. Для разделення изомеров полученный остаток растворяют в 200 см кипящего абсолютного этанола и прн размешивании медленно добавляют горячий раствор 9 г щавелевой кпслоты в 200 см абсолютного этанола. Выиавщий кристаллический осадок оксалата отфильтровывают после выдержки в течеине 3 чае при О-5°С. Из маточного раствора выделяют 7-хлор-4(1 - метил - 4 - ииперпдилпдеп) - 4Н - беизо(4,5) - циклогепта 1,2-6 тиофен - 9(10Н) - он (см. прпмер 14). Сырой оксалат суспендируют в 150 см воды и подщелачивают копцеитрпрованным раствором едкого патрпя. Свободное оспованпе экстрагируют 50 см хлороформа. Хлороформенный раствор адсорбируют на 500 г снликагеля. Продукт элюируют хлороформом, содержащим 3% метанола. Первые 1000 смэлюата удаляют, следуюн не 1400 см упаривают. Полученный остаток дважды перекристаллизовывают из четырехкратиого количества изопропапола. Получают 7-хлор - 4 - (1 - метпл - 4 - нпнеридплиден) - 4Н - бензо - (4,5) - циклогепта 1,2-Ь тиофеп - 10(9Н) - оповое осиованне с т. ил. 150-151°С. Микроаиализ соответствует формуле CisHigClNOS. Структуру определяют с помоп.ью ИК-, ЯМР- и масс-спектров. Пример 14. 7 - Хлор - 4 - (1 - метил-4-пнперидилпден) - 4Н - бензо - (4,5)-циклогента 1,2-Ь тиофен-9(10Н)-оп. Этанольный маточный раствор (нз иримера 13) уиаривают в вакууме. Остаток суспендируют в 100 см воды и подщелачивают концентрированным раствором едкого натра. Свободное основание экстрагируют 50 см хлороформа. Органичеекую фазу адсорбируют па 250 г силикагеля. Продукт элюируют хлороформом, содержащим 3% метанола. Первые 1400 см элюата удаляют, следующие 600 см упаривают и остаток иерекристаллизовывают из пятикратного количеств, смссл уксусноэтиловый эфир/иетролейный эфмр 1:1. Получают 7 - хлор - 4 - (1 - метил - 4 - иипер1:д11Л ле|0 - 411 - бензо - (4,5) - цйклогепта ,2-6 тпофе:1-9(10Н)-оновое основание, i.:oторое плавится при 192-194°С (с разложением). Микроанализ соответствует формуле CigHisClNOS. Структуру онределяют посредством ИК- и ЯМР-спектров. Прн мер 15. 6 - Бром - 4 - (1-метпл-4-ппиеридилиден) - 4Н - бензо - (4,5) - циклогепта 1,2-Ь тнофен-10(9Н)-оп. С1месь из 15,4 г сырого 6-бром-4-(1-метил-4пииеридилидеп) - 9 - пиперндино - 4Н - бензо(4,5) - цпклогепта 1,2-6 тнофенового основання и 6-бром - 4 - (1 - метил - 4 - ипперидилидеи)-10 - нпиеридппо - 4П - бензо-(4,5)-циклогеита 1,2-6 тиофеиового основания растворяют в 155 см 2н. соляной кислоты и в теченне 0,5 час выдерживают при 90°С. Затем раствор при охлаждении подщелачивают 3 и. раствором едкого натрия п свободное основание экстрагируют 320 см- беизола. Беизольиый раствор сушат иад сульфатом натрня и уиаривают. В остатке получают масля1И1стое основание, которое состоит пз обоих изомеров 6 - бром - 4 - (1-метил - 4 - ипперндплпдеп) - 4П - бензо - (4,5) - цпклогепта 1,2-6 тноф|ен-9(10Н)-она н 6 - бром - 4 - (1метнл - 4 - пииеридилиден) - 4П - бензо-(4,5)инклогепта 1,2-Ь тнофен - 10(9Н) - она. С целью разделения изомеров иолучеиный остаток растворяют в небольшом количестве хлороформа п адсорбируют иа 500 г силикагеля. Продукт элюируют хлороформом, содержащим 2% метанола. Первые 4 л элюата удаляют, из следующей нервой фракции (0,4 л) элюата выделяют 6 - хлор - 4 - (1 - метпл-4пиперпдилидеп) - 4П - беизо - (4,5) - циклогеита 1,2-Ь тпофеи - 9(10П)-он (см. прнмер 16). Следующую вторую фракцию (1,4 л) элюата упарпвают и остаток дважды перекристаллизовывают из щестикратного количества изоиропанола. Получают 6 - бром - 4 - (1 - метил - 4 - ииперидилиден) - 4Н - бензо - (4,5)-циклогеита 1,2-Ь тпофен - 10(9Н) - оновое основание с т. пл. 172-173°С. Микроанализ соответствует формуле CigHisBrNOS. Структуру оиределяют посредством ИК и ЯМР-спектров. Пример 16. 6 - Бром - 4 - (1-метил-4-ппперидплиден) - 4П - беизо - (4,5) - циклогепта 1,2-6 тиофец-9(10)-оп. Первую фракцию элюироваиия (из примера 15) частично упаривают п адсорбируют на вадцатипятикратном количестве спликагеля. Продукт элюируют хлороформом, содержащим 2% метаиола. Первые 300 см элюата удаляют, следующие 80 см упаривают. Полученный остаток иерекристаллизовывают из рехкратного количества уксусноэтилового фира. Получают 6 - бром - 4 - (1 - метил-4-иипеиднлидеи) - 111 - бензо - (4,5) - циклогепта 1,2-й тиофен-9(10Н)-оновое основание, которое плавится при 143-146°С с разложением). Микроанализ еоответствует формуле CigHisBrNOS. Структуру определяют посредством ИК и ЯМР-спектров. Формула изобретения Способ получения производных бензо-(4,5)циклогепта 1,2-Ь тиофепа общей формулы 5 10 15 20 где RI и R2 имеют указанные значения; X -заместитель, стоящий в положении 9 или 10 и являющийся низшей алкоксильной группой или аминогруппой формулы N(CH2R3)R4, в которой Rs - атом водорода или низшая алкилгруппа; R4 - атом водорода или иизшая алкнлгруппа, иеразветвленная у а-атома углерода, либо Ra и R4 вместе образуют гетероциклический остаток, который может включать второй гетероатом, например атом кислорода, серы плн незамещенный низшим алкильным остатком атом азота, или смесь соеднненпй формулы II с различным положением Х-группы подвергают кислотному гидролизу с последующим выделением целевого продукта известным приемом в виде свободного основапия или соли.
где RI - атом водорода, галоид или низшая алкоксигруппа, содержащая 1-4 атомов углерода;
R2 - низшая алкилгруппа, содержащая 1 - 4 атомов углерода;
-А-В - означает -СН2-СО- или -СО-СН2-группу,
а также солей указанных производных, о тл и чающийся тем, что соединения общей формулы
Приоритет ио признакам:
11.03.70, если RI -атом водорода, галонд пли низшая алкоксигруппа, содержащая 1 - 4 атома углерода,
Rs - низшая алкилгруппа, содержащая 1 - 4 атома углерода,
-А-В - означает -СНа-СО- или -СО-СНа-грунпу,
X - аминогруппа формулы NR3R4, стоящая Б положении 9 или 10, в котором Rs - атом водорода или низшая алкилгруппа;
R4 - атом водорода плн низшая алкилгруппа, не разветвленная у а-атома углерода;
RS и R4 образуют вместе гетероциклический остаток, который может включать второй гетероатом, например атом кислорода, серу или незамещенный или замещенный низшим алкильным остатком атом азота.
31.07.70, если X - низшая алкоксильная группа, стоящая в положении 9 или 10.
