Способ получения производных бензимидазола Советский патент 1976 года по МПК C07D235/04 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИМИДАЗОЛА указанные значения/ или егс сопи с эпихлоргидрином в присутствии основания, в KaHeciiBe которого наиболее предпочтительно использовать гидроокись щелочного ме- талла, с выделением целевого продукта в форма основания или соли известными при- емами. Реакцию проводят преимущественно в среде растворителя (например, водного спирта) при температуре кипения растворителя. Бензимидазольные производные формулы ( 17 ), используемые в качестве исходных веществ при осуществлении предлагаемого способа, представляют собой нэ-i BecTH ie соединения. Способ осуществляют растворением илв суспендированием соединения формулы (Rf ) в инертном растворителе, в качестве ко- ; торого может быть использован спирт или ацетон, с последующим прибавлением си соответствующего количества эпнхлор- . гидрина и органического или минерального .основания, например, гидроокиси щелочно го металла, служащей для связывания.зело- ристоводородной кислоты, образующейся в процессе реакции. Эпихлоргидрин может быть использован в стехиометрическом количестве или в небольшом избытке. I . Акцептор кислоты может быть прибавлен отдельно или совместно с эпихлоргидрином, однако, реакцию также можно осуществлять прибавляя сначала акцептор кислоты и затем Эпихлоргидрина к реакционной смеси. Органическое или минеральное основание может быть применено в твердом виде или же в виде раствора или суспензии, образующихся в случае использования воды или водного органического растворителя. , Взаимодействие соединения, соотвествующего общей формуле (IV), с эпихлоргидрн ном в присутствии акцептора . кислоты. в большинстве случаев осуществляют при повышенной температуре, предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси. Течение реакции может быть проконтролировано путем выделения неорганического гало- генида, то есть реакция завершается в том случае, когда галогенид прекращает Быделяться. В соответствии с предпочтительным варнантом осуществления предлагаемого способа выделение галоидной соли в форме н& растворимого осадка обеспечивается с помощью подходящего выбора количестеа и природы растворителя, благодаря чему конечный продукт легко может быть отделен от 11обочЕ ых продуктов. В качес-гее акцептора кислоты наиболее предпочтительно использсжать гидроокиси шелочных или щелочноземельных металлов, например, гидроокись калия,гидроокись кальция и так далее. В большинстве случаев соединения обшей формулы (IV ) получают в форме их аддитивных солей с кислотами, поскольку соли этих соединений обладают повышенной стабильностью. Предлагаемый способ применим также в случае аддитивных кислых солей соедине; НИИ, отвечающих общей формуле (IV ), В |этом случае для реакции используют осно- |вание более сильное, чем бензимидазольное. Свободное основание получают с помощью известных способе®. Всоответствии г. предпочтительным вариантом исполнения способа гидроокись щелочного или щелочноземелЬноге металла прибавляют к реакционной смеси в количестве также достаточном для связывания хлористоводородной кислоты, образующейся в процессе реакции с эпихлоргидрином. Другие стадии реакции осушест-ъляюг как описано выше. ; В большинстве случаев соединения формулы (I) выделяют в форме свободного основания после удаления раство- : -.рителя. Это основание может быть переведено в его аддитивную соль с кислотой при использовании рассчитанного количе{стаа органической или минеральной кислоты.; П р и м е р 1. Гидрохлорид 1,2,3,4тетрагидро-3-кэксипиримидо 1,2-а бензимидазола. 1,33 г (0,01 моль) 2-аминобензимидазола растворяют в 10О мл спирта иО,Дг (0,О1 моль) гидроокиси натрия, растворенной в 5 мл воды, прибавляют к смеси, по- лученной в результате прибавления О,92г 1(6,01 моль) эпихлоргидрина. Непосредствен- но после этого реакционную смесь нагрё,вают при температуре кипения в течение примерно 3 час. Реакция завершается, когда прекращает выделяться неорганическая соль. Выделившийся в осадок хлористый натрий отфильтровывают, промьгаают два раза, используя для каждой промывки по 5 мл спирта, и объединенные фильтрат и промывные воды упаривают до сухого состояния. В результате получают 1,8 г (8О%) 1.2,3,4-тетрагидро-3-оксипиримидоС1,2-а} , бензимидааола в виде белого кристаллического вещества, т.пл. которого составляет 158--16О°С (скорость нагревания 4Ос/мин). (189,21) Вычислено,%; С 63,48; Н 5,8 N 22,21. Найдено, %: С 63,24; И 5,8О; N 22,34. : ОсноЕанив: растворяют, в смеси, состоящей из ацетона и спирта, и посредством прибавления хлористоводородной кислоты производят подкисление до рН 3. Выделив шийся в осадок белый кристаллический пр ;Дукт отфильтровывают и перекристаллизо:вьгоают из смеси спирта и диэтилового эфи ра, взятых в соотношении 1:1. С выходом 99% получают гидрохлорид 1,2,3,4-тетрагидро-3-окси- пиримидо(1,2бензимидазопа. Температура плавления попученного продукта составляет 214-21б ((скорость нагревания ). CyHiiNjO-HCt (225,68) Вычислено,%: С 53,22; Н 5,36; IN 18,62; Ct 15,71. Найдено, %: С 53,47; Н 5,57; N 18,18; а 16,09. ЯМР-спектр (в Д2О): 6,6-5,6 (комшлекс, 5Н, алифатические протоны);2,6314 пг, ароматические протоны). П р и м е р 2. ГидрохлоридЗ,4-дигидро-3-окси-7,8--диметил-10- бечзил-2Н;пиримидо 1,2-а1 бензимидазолина. 2,51 г (о,01 иоль) 1-бенаил-2-амино 5,6-диметилбензимидазола суспендируют в 1ОО мл спирта, к приготовленному заствору прибавляют 5 мл водного раствора гидроокиси натрия и твердое вещество раство ряаот в реакционной среде при небольщом нагревании. Непосредственно после этого к реакционной смеси прибавляют 0,92 г (0,01 моль) эпихлоргидрина и смесь нагревают при температуре кипения до прекращения выделения хлористого натрия. Затем реакционную смесь охлаждают, хлористый натрий отделяют от реакционной смес фильтрованием и промывают его спиртом. Объединенные фильтрат и промывание воды упаривают до сухого состояния. Полученный после упаривания твердый остаток растворяют в смеси, состоящей из диэтилового эфира и спирта, после чего раствор подкисляют, прибавляя хлористоводородную {ИслотУ до рН 3, выделипишйся в осадок белы кристаллический продукт отфи,1ьтровьгоают, ;промывают малым количеством раствори- ;теля и сушат. В результате получают 2,8 г (82%) гидрохлорида 3,4-дигидро-З-окси 7,8-диме,тил-1Ру6ензил-2Н-пиримидо ,2-aj бен- зимидазолина. Температура плавления полученного продукта составляет 243-245С (скорость нагревания 4 С/мип). После перекристаллизации из смеси спкр- та и диэтилового эфира продукт имеет т.пл. 258-260°С (скорость нагрейания 4°С/мин) c,gH,jN,o-Hce (343,86) Вычислено,%: С 66),37; П 6,45; N 12,2.2; СЕ .10,31. ; Найдено, / %: С 66,1О; Н 6,22; ;N 12.22; С G,99. П р и м е р 3. Дигидрохлорид 2,3,4,5-тетрагидро-4- }кси- 1Н-(1,4)-яиязепино С1,2-аЗ бензимидазола. х j 22 г (О,1моль) дигидрохлорида 2-аминоме-(тилбензимидазола суспендируют в250 мл спирта и к охлажденной суспензии, прибав-ляют постепенно спиртовой раствор, содер-жащий 12 г (0,3 моль) гидроокиси натрия. Непосредственно после этого к смеси прибавляют 9,2 г (0,1 моль) эпкхлоргидрина:, :после чего реакшгонную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холо. йильником в течениэ 3 час. Затем смесь |охлаждают, хлористый натрий удаляют из реак71ионной смеси .посредством фильтрования и фильтрат упаривают до сухого со:стояния при пониженном давлении. ПолуУченный маслообразный остаток растворяют, в смеси, состоящей из ацетона и спирта, после чего, прибавляют хлористоводородную кислоту до рН 3. Выделившийся в осадок белый.кристаллический продукт отфиль тровывают, промывают небольшим количеством растворителя и сушат. В результате получают 20,9 г (76%) дигидрохлорида. 2,3,4,,5гтетЬагидро-4-окси1Н-(1,4)-диазепиноС1,2-а} бензимидазола, температура плавления которого составляет 248-250°С (скорость нагревания 4 ;С/мин). После перекристаллизации из смеси спирта и диэтилового эфира продукт имеет т.пл. 251-253 С (скорость нагревания 4 С/мий). C,iHijN O-2Ha 18/ Вычислено,%: С 47,84; Н 5,47; N15,22; Ct 25,68. Найдено, % С 47,26; Н 5,26; N 14,91; а 24,99. ЯМР-спёктр (в ДзО): 6,13 (2Н, d ), 4,9О по 5,4О (ЗН,пг , комплекс), 4,88 (2Н, 5 ), 2,17 (4Н, пг , ароматические прОоны). Формула изобретения 1. Способ получения производггых бенимидазола общей формулы (Г) и их солей, где Rj и 2 атомы водорода или меильные радикалтл; и RQ cOBvfecTHO об7разуют вялентггую связь и а то же время РЗ и 4 совместно образуют группировку общей формула (II ) - CH.-CM-CHg- NH - (CHg),. гпеП. принимает значения О или 1; k , R и R совместно образуют группи«)Бку формуль (1И ) .: мГ CHg-CH-CHg..L и в-то же н. RO - бензильный остаток, о т л и ч а и и, Л с я тем, что соеди - , { ш нение обшей формуяоы v iv / Г( I И ц Rg / N ( I 7 SO 87 8 где 1 - атом водорода или бенэильный остаток, а R|, кмеет вышеуказанные значения, или его иоль тгодвергают взаимодействию с эпихлоргидрином в присутствии основания, преимушестзенно гчдроокиси щелочного металла, с выделением целевого продукта в виде осн жания или г.о™ известными приемами. 2. Способ по п. 1, отличаюш и и с я тем, что „роцесс проводят в РвДе рас-шорителя. . волного спирта, Способ по ri.n.l и 2, отлича.ю ш и и с я тем, что процесс проводят .при повышенной температуре, преимушественно при температуре кипения реакпионкой смеси.