Способ получения циклопропиламинов Советский патент 1976 года по МПК C07C87/34 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИКЛОПРОПИЛАМИНОВ

Изобретение относится ж новым ци-клопроп иламинам общей формулы I Чл-iVc-KV I 1 R Rj №г)л которые обладают ценными фармакологиче скими свойствами. Известен способ получения циклопропил аминов общей формулы N-CH, (нг Л V I 1 V( R R где RI и - водород, низший алкил или циклопропил, незамещенный или замещенный одним или несколькими низшими алкилами; R и Rs - водород или низший алкил; А - кислород или сера; я - целое число от О до 2; п - целое число от О до 3, или их солей с органическими или неорганическими кислотами, заключающийся в том, что соответствующий циклопропиламин общей формулы П

(СН) ,

in

где А - .кислород или сера;

п - число 2, 3, 4;

Hal - атом хлора или брома;

с образованием соответствующих производных мочевины или тиомочевины, которые затем подвергают циклизации при нагревании, с последующим выделением целевых продуктов известным способом в виде соли или основания.

Конденсацию лучще -проводить в инертном растворителе таком, как линейный или циклический эфир, триалкиламии, ароматический карбид или циклоалкан.

Циклизацию .предпочтительно проводить лри 50-120°С в водной среде.

Пример 1.2- (Дициклопропилметил) -окса;5олин и его нейтральный фумарат.

Стадия А. Раствор 13 г 4-дици1Клопропил.«етиламина в 30 см тетрагидрофурана добавляют ПО капле в раствор 13 г изоцианата Рхлорэтила в 15 см тетрагидрофурана, поддерживая температуру реакционной среды от О до +5°С. Затем смесь доводят до температуры окружающей среды и оставляют в таком состоянии в течение 15 час. Впоследствии раствор упаривают досуха. Остаток, весящий 26,5, используется в таком же виде на следующей стадии синтеза. Пробу для анализа перекристаллизовывают в ацетонитриле нагреванием и на холоду, М-(дициклопропилмeтил)-N-((3-xлopэтил)-мочевина имеет вид бесцветных кристаллов, плавящихся при 103-104°С (с разложением).

Стадия Б. Суспендируют 25 г сырой мочевины, полученной на стадии А, в 150 см воды. Осуществляют орошение в течение 2 час. Реакционную омесь затем экстрагируют эфиром. Водную фазу декантируют, потом подщелачивают добавлением концентрированного гидрата окиси аммония. Образовавшийся осадок отделяют, обезвоживают, промывают водой и затем сушат. Получают таким образо м 11,8 г 2-(дициклопропилметил.а1Мино)Оксазолина с температурой плавления 105- 106°С. С.месь с мочевиной, полученной на стадии А, вызывает понижение температуры плавления.

Продукт для анализа очищают возгонкой при 80°С под давлением 0,5 мМ. Очищенный продукт имеет температуру плавления 106- 107°С.

Элементарный анализ, спектры ИК- и ЯМРподтверждают структуру полученного продукта.

Стадия В. Фумарат 2-(дици1КЛОпропилметиламино) -оксазолина.

Растворяют 12 г 2-(дициклопропил1метиламино)-оксазолина в 60 ам этанола и постепенно добавляют :к этому раствору раствор фумаровой КИСЛОТЫ 3,8 ir в 15 см этанола. Оставляют смесь на всю ночь, затем отфильтротывают осажденную соль, обезвоживают, промывают этанолом и сушат. Таким образом получают 10,2 г нейтрального фумарата с температурой плавления 170°С. Путем рекристаллизации в 50 см этанола при нагревании и на холоду, получают 6,1 г чистого продукта, температура плавления .которого не изменяется. Пример 2. 2-(Дициклопропилметиламино)-тиазолин и его нейтральный фумарат.

Стадия А. N-{I,l-дициклoпpoпшrмeтил)Ы-()3-хлорэтил)-тиомочевина. Медленно добавляют раствор 9,2 г изотиоцианата |3-хлорэтила в 20 см тетрагидрофурана в раствор

9 г дициклопрапилметилавдина в 70 см тетрагидрофурана.

Поддерживают температуру реакционной смеси О-5°С в течение всего времени добавления, затем доводят ее до обычной температуры. После 2 час контакта упаривают в вакууме. Остаток представлен в основном N-(1,1 - дициклопропилметил) - N - (р - хлорэтил)-мочевиной, которую используют в том же виде на следующей стадии.

Стадия Б. М-{1,1-дици|Клопропилметил)N-(|3 - хлорэтил) - мочевину суспендируют в 100 см воды. После растворения водную фазу экстрагируют эфиром. Водную фазу отделяют, подщелачивают свободным добавлепием

30%-ного натрового щелока. Затем отделяют масляную фракцию, которую экстрагируют эфиром. Эфирную фазу промывают водой до нейтральной, сушат на сульфате натрия, фильтруют и упаривают досзха.

Остаток Очищают путем перекристаллизации в циклогежсане. Таким образом получают 6 г 2-(дициклопропилметиламино)-тиа:золина с температурой плавления 127-128°С (с возгонкой).

Стадия В. Фумарат 2-(дициклопропилметиламино)-тиазолина. Растворяют 6,1 г 2- (дициклопропилметиламино) - тиазолина в 20 см этанола, затем добавляют раствор 1,8 г фумаровой кислоты в 20 см этанола. Оставляют в контакте при перемешивании в течение 2 час, далее отделяют осадок фумарина путем фильтрации. Обезвоживают его, промывают этанолоМ и сушат. Таким образом получают 7,2 г нейтрального фумарата 2-(дициклопропилметиламино) -тиазолина.

Для анализа фумарат перекристаллизовывают. Собирают 6,5 г чистого фумарата с температурой плавления 195°С. Пример 3. 2-(Г-Дициклопропилметиламипо) -оксазо.лип и его кислый фумарат.

Осуществляется в соответствии с приемом, использованным в примере .1, стадия А, исхо.дя из 6 г 1-ци.клопро:пиламина и 7,5 г изоциапата (З-хлорэтила. Пол чают 12,5 г N-(1никлопропилэтил)(|3-хлорэтил)-мочевину с температурой плавления .

Затем мочевину подвергают циклизации в 2- (1-ди;циклопрО Пилэтиламино) -оксазолиие в соответствии с приемом, использованным в

приме)е 1, стадии Б.

2-(1 - Циклопропилэтиламино) - оксазолин имеет тем пературу -плавления около 35-41°С. Бго температура кипения 86-87°С (0,5 мм

РТ. -СТ.).

Действием фумаровой .кислоты получают кислый фумарат, который перекристаллизовывают в ацетоиитриле.

Пример 4. 2-(Г, 1 -Дицнклопролилметиламино) -имидазолин.

Растворяют 6,8 г дициклопропилметиламина в 30 см- диметилформамида. Добавляют 14,7 г иодгидрата 2-метилтиоиМНдазолина.

Нагревают реакционную смесь до 100°С в течение 8 час в инертной атмосфере. После Формула изобретения Способ получения циклопропиламинов общей формулы I (V J20 R,, RJ ( где RI и R2 независимо друг от друга означают водород, низший алкил или циклопро- 25 пил, незамешенный или незамещенный одним или несколькими низшими алкилами;

R и Ra - водород или низший алкильный радикал;

А - кислород, сера;

п - целое число от О до 2;

п - целое число от О до 3,

или их солей с органическими или неорганическими кислотами; отличаюшийся тем, что соответствующий циклопропиламин общей формулы II

этого доводят до обычной температуры и выпаривают растворитель в вакууме. Остаток перекристаллизовывают в 25 см этилацетата. Таким образом собирают 6,7 г иодгидрата 2-(1,1-лицикло пропилметиламино) - имидазолина с температурой плавления 149-152°С (с разложением).

2-(Г,Г-Дициклопропилметиламино) - имидазолин Имеет температуру плавления 165°С.

Пример 5. Осуществляют в соответствии с приемом, использованным в примере 1. Получают соединения показателями, приведенными в таблице.

где А- кислород или сера;

п -2, 3 или 4;

Па1 - атом хлора или брома, с образованием соответствующих производных мочевины или тиомочевины, которые затем подвергают циклизации при нагревании, с последующим выделением целевых продуктов известным способОМ в виде соли или основания. (%4/-G-lJH П 1/ 1 1 где К , RI, Rs, Кз, п имеют вышеуказанное значение; подвергают реакции взаимодействия с изоцианатом или изотиоцианатом, общей формулы П1 , , А С Т-( , ill