Способ получения производныхцЕфАлОСпОРиНА или иХ СОлЕй Советский патент 1981 года по МПК C07D501/08 A61K31/546 C07D501/34 C07D501/36 

54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ где Y имеет указанные выше значения подвергают взаимодействию с соединен ем общей формулы Q, причем когда Z WCHa-, то а . R NHCSH, (III) где R и X имеют указанные выше зна ченил, W - галоид, а когда Z ИС5СНл то Q Н2.Х, (IV) где X имеет указанные выше значения в растворителе, при значении рН от 2 до 8 и при температуре 0-40°С, об разующееся промежуточное соединение общей формулы (V) RiNHCSCHjCOtHjCONH-, ,-ivJ-CH Y ( )где X, R и Y имеют указанные выше Значения, или его соль, подвергают циклизации в растворителе в присутствии кислоты, основания или соли, при температуре 0-40°С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Реакцию замыкания кольца промежуточных соединений и преобразованные их в соединения общей формулы (I) легко осуществляют в растворителе. В качестве растворителя могут быть использованы вода, спирты (например метанол, этанол и другие), ацетон, ацетонитрил, хлороформ, диоксан, хло ристый этилен, тетрагидрофуран, этил ацетат, диметилформамид, диметилсульфоксид, а также определенные сме си этих растворителей. Реакция ускоряется в присутствии кислоты Льюиса или основания, которые действуют, в к честве дегидратирующего катализатора В качестве кислоты могут быть использованы любые фосфатные буферные растворы кислотных рН, хлористоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота., а также их кислотнощелочные металлические соли, и други неорганические и органические кислоты, например уксусная кислота и молочная кислота. В качестве основания могут .быть использованы любые из таких неорганических или органических оснований, как основные фосфатные буферные растворы, щелочно-металли.чес-кие гидроокиси (например, гидроокись натрия, гидроокись калия и дру Г1),щелочно-металлические водородны карбонаты (например, двууглекислый натрий, двууглекислый калий и другие аммиа, триэтиленамин, пиридин и др Упомянутая реакция, как правило, протекает удовлетворительно при температурах приблизительно от до комнатной. Эту реакцию проводят при стационарных условиях в течение периода времени от нескольких часов до нескольких десятков часов, во время которого образуется продукт замыкания кольца, имеющий формулу (I). Б том случае, когда в качестве растворителя выбирают буферный раствор, преобразование в соединение формулы (I) может быть осуществлено в буферном растворе. Некоторые промежуточные соединения формулы (II) замыкают кольца с такой легкостью, что циклизация этих соединений может происходить при описанных выше условиях реакции, используемых при производстве самих этих соединений, т.е. первая стадия способа. В этих случаях нет необходимости изолировать промежуточные соединения и соединения формулы (I) образуются при тех же самых условиях, что и промежуточные соединения. Другими , промежуточные соединения по-виимому проявляют настолько сильную (Тенденцию к циклизации в соединения формулы (I), что даже во время своих собственных подготовительных реакций, например во время первого этапа, они постепенно преобразуются в соединения формулы (I). Поэтому настоящую реакцию целесообразно проводить совместно с первым этапом способа. Производные цефалоспорина типа 7-(4-тиоциано-З-оксобутириламидо) общей формулы.(II) . вступает в реакцию с водой, сероводородом или с аминогруппой, когда Q равно HgX, где X имеет описанное выше значение. Типы растворителя, кислоты и основания, условия реакции и методика выделения продукта могут быть аналогичны тем, которые были уже описаны. Практически, образованные при этом промежуточные соединения без выделения, самопроизвольно или, при необходимости, путем обработки, описанной в приведенном выше способе, преобразуются в соединения общей Формулы (I). W - обычно является хлором или бромом. В качестве предпочтительных примеров тиолового соединения формулы ;( I 1 I ) могут быть использованы тиомочевина, алкилированная или ацилированная тиомочевина, N,Ы-этилентиомочевина, дитиокарбамат аммония, тиокарбамат аммония и прочие группы. Соединение формулы (II) обычно участвует в свободном виде, а второе соединение формулы (Ml) используется, как правило, в свободном виде или в виде соли при тиольной группе с каким-либо щелочным металлом, например литием, натрием, калием или аммонием. Эта реакция обычно проводится смешиванием обоих упомянутых соединений, если необходимо в присутствии основания в растворителе. В качестве растворителей для этой реакции может быть использована вода, метанол, этанол, ацетон, диоксан,- ацетонитрил, хлороформ, хлористый этгилен, тетрагидрофуран, этилацетат, диметилформамид, диметилацетамид и другие обычные органические растворители, которые не будут мешать этой реакции. Из числа растворителей при перемешивании с водой могут быть использованы гидрофильные растворители. В качестве основания могут быть использованы щелочные гид зоокиси, как гидроокись натрия и прочие, такие карбонаты щелочных металлов, как карбонат натрия, и такие органические амины, как триметиламин, триэтиламин, пиридин и прочие. Так как это основание предназначено для нейтрализации карбоксильной группы цефалоспорина и галоидводорода, который высвободится по хог ду реакции, то при использовании тио нового компаунда с формулой (IIU в его свободном виде это основание предпочтительно применяется в пропорции примерно 2 эквивалента и при использовании того же тиолового компаунда формулы (III) в виде, напри.мер, соли щелочного металла, то же основание применяется в пропорции, примерно равной 1 эквиваленту. При этом температура реакции не имеет Особо важного значения, хотя эта реакция предпочтительно проводится в условиях комнатной температуры. Реакция обычно протекает с большой скоростью и заканчивается в течение 10 мин, хотя иногда время протекания этой реакции достигает 0,5ч.

Галоидводороды или их соли, высвобожденные во время получения соединений формулы (I), могут служить эффективными дегидратирующими катализаторами для реакции замыкания кольца при получении соединений общей формулы (I), и поэтому второй этап способа обычно протекает без какихлибо дополнительных обработок.

В ниже приведенных примерах использовагЬ смолы с фирменным наимено анием Эмберлит - продукты, изготовленные фирмой Ром энд Хаас (США) соотношения даны в вес.%.

Структура полученных соединений .подтверждена спектрами ЯМР, снятыми на спектрометре модели Вариан НА-100 или модели Вариан Т-бО.

Пример 1. (2-Oкco-4-тиaзoлин-4-ил) ацетамидо -3-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты.

а) Получение 7-(4-хлор-3-оксобутириламидо)-3-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты.

Раствор из 4,4 г дикетена в 10 мл хлористого метилена предварительно охлаждают до и добавляют в него 3,92 г хлора. Полученный раствор перемешивают 15 мин. Одновременно в 100 мл хлористого метилена растворяют 10,9 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 8,1 г триэтиламина и охлаждают этот раствор до -30 С. К этому раствору д обавляют первый раствор, перемешивая и охлаждая его таким образом, чтобы температура новой смеси не превышала . Затем в течение 1 ч температуру смеси постепенно повышают до комнатной, после чего производят дистилляцию при пониженном давлении. К остатку добавляют 100 мл этилового эфира уксусной кислоты и полученную смесь перемешивают взбалтыванием с 100 мл 10%-ного водного раствора фосфорной кислоты. Затем берут водный слой, насьпценный хлористым натрием, и про0изводят его трехкратную экстракцию этиловым эфиром уксусной кислоты. рлои этилового эфира уксусной кислот ртстаивают, промывают насыщенным вод ным раствором хлористого натрияi

5 обезвоживают и производят повышение их концентрации при пониженном давлении до получения окончательного объема 20 мл. Полученный концентрат выдерживают на холоде и получающиеся, при этом кристаллы выделяют фильтра0цией. Описанный способ позволяет получить упомянутое выше соединение. Выход 6,3 г. Температура плавления 135-140°С (разл.).

ИК (см-; КВ,Г): 1790, 1750, 1655.

5

Вычислено, %s С 43,03, Н 3,87, 7,17.

ЦДб гОтЗНайдено, %: С 43,01; Н 3,89,

7,18.

N

0

б) в 10 мл ацетонитрила растворяют 0,39 г (1 моль)7-(4-хлор-3-оксобути-риламидо)-З-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты и 0,145 г (1,5 моль) тиоцианата калия; получен5ный при этом раствор перемешивают при комнатной температуре.в течение 16 ч. Затем производят дистилляцию полученной смеси при пониженном давлении и к остатку добавляют 10 мл

0 насыщенного водного раствора хлористого натрия, рН полученной при этом о смеси доводят до 3 при помощи 50%-ного раствора фосфорной кислоты, после чего производят экстракцию смеси эфиром. Экстракт промывают насыщенным

5 водным раствором хлористого натрия и высушивают, после чего выпаривают до полного высушивания. Полученный остаток перемешивают с эфиром и смесь выдерживают. Полученный при этом оса0док, представляющий собой 7-(4-тиоциано-3-оксобутириламидо)-3-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты выделяют в виде порошка путем фильтрации.

ИК (см , КВ1-): 2350 (CN), 1785,

5 1730.

Вычислено, %: С 43,11 ;Н 8,75, 6,13.

N

о, 5 (Са N5)20.

Н 374; Найдено,%: С 42,98;

0 N 9,44.

в) В 5 мл фосфатного буферного раствора с показателем рН 6,4 растворяют 0,413 г 7-(4-тиоциано-З-оксобутириламидо)-3-ацетоксиметил-З-це5 . фем-4-карбонойой кислоты и 0,084 г двууглекислого натрия. Полученный раствор вьадерживают при комнатной температуре в течение 48 ч, 50%-ным водным раствором фосфорной кислоты казатель рН полученного смешанного раствора доводят до 3,0,затем насыщают этот раствор хлористьпл натрием и производят экстракцию этиловым эфиром уксусной кислоты (3x10 мг). Этиловый эфир уксусной кислоты омывают водным раствором хлористого на Ьия, затем первый смешанный раствор обезвоживают и повышают его концент рацию. После добавления .эфира конце рат вьщёрживают, после чего из него выделяются-кристаллы. Эти кристаллы отфильтровьгаают. . Выход 0,18 г. Температура плавле ния 180°С., ИК (смЛ КВГ) : 1775, 1715, 1665. УФ: X 1%-ном водном раствор бикарбоната натрия) 248 нм (1,14х х1Л. Вычислено,%: С 43,58; Н 3,66; N 10,16. QsH.-sN OvSaИайдено,%: С 43,37) Н 3,48, . N 9,77. П р и м е р 2. 7-L2-{2-Оксотиазолин-4-ил) -ацетамидо -3- (1-метилтетразол-5-ил)-тиометил -З-цефем-4-карбоновой кислоты. а)По -методике примера 1, исполь зуя 7-(4-хлор-3-оксобутириламидо)-3 - {1-метилтетразол-г5-ил) -тиометил-3-цефем-4-карбоновую кислоту, котору получают по методике примера 1а, гд вместо 7-(4-хлор-З-оксобутириламидо -3-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты получают 7-(4-тиоциано-3-оксобутириламидо)-3-{1-метилтетр зол-5-ил )-тиометил-З-цефем-4-карбоновую кислоту. б)В 5 мл фосфатного буферного раствора споказателем рН 6,4 рас воряют 0,47 г 7-{4-тиоциано-3-оксобутираламидо)-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты и 0,084 г двууглекислого на рия . Полученный раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 48 ч. рН этого смешанного раствора довОдится до 2 при помощи 50%-ного водного раствора фосфорной кислоты Экстракция его производится при помощи этилового эфира уксусной кисло ты (3x20 мл). Полученные экстракты этиловбго эфира уксусной кислоты от стаивают, промывают водой, обезвожи вают, повитают их концентрацию, пос ле чего снова отстаивают и вьщеляют из них кристаллы. Выделение этих кристаллов производят путем фильтра ции. Выход 0,28 г. И.К (см-, KBf) : 1785, 1730, 1660. УФ:Лллакс(в этаноле): 244 нм (1,22 X (/) . Вычислено,%: С 40,92; Н 4,16/ N 17,57. C,.5H,N, OjSjCH,,COOC2H5. . Найдено,%: С 40,51; Н 4,00/ N 16,61. Пример 3. Получение 7-f2-(2-оксо-4-тиазолин-4-)-ацетамидо}-3-(1,3,4-тиадиазол-2-ил-тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты. В 5 мл фосфатного буферного раствора с показателем рН 6,4 растворяют 0,47 г 7-(4-тиоциано-З-оксобургириламидо) -3- (1,3 ,4-тиадиазол-2-ил) (тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислот1л и 0,084 г двууглекислого натрия. Полученный раствор выдерживают одну ночь при комнатной температуре. Показатель рН этого смешанного раствора доводят до 3 при помощи 50%-ного водного раствора фосфорной кислоты и производят его экстракцию этиловым эфиром уксусной кислоты (3x20 мл). Полученный экстракт этилового эфира уксусной кислоты промывают водой, обезвоживают, повышают его концентрацию при пониженндм давлении и некоторое время вьщерживают. Полученные при этом кристаллы восстанавливают фильтрацией. Этот продукт имеет в своем составе 1 моль этилацетата и воды, которые являются растворителями кристаллизации. Выход 0,23 г. Температура плавле-. НИН 122-140°С (разложение). КВГ) : 1780,1650, ИК-спектр (см 1535. Вычислено,%: С 39,50 Н 4,01, N 12,12. . - . Найдено,: С 39,25, Н 3,15/ N 11,74. Пример 4. Получение (2-оксотиазолин-4-ил)-ацетамидо -3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. В 5 мл .фосфатного буферного раствора с показателем рН 6,4 растворяют 0,459 г 7-(4-тиoциaнo-3-oкcoбyтиpилaмидo) -3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты и 0,084 г двууглекислого натрия. Показатель рН полученной смеси доводят до 3 при помощи 5%-ного водного раствора фосфорной кислоты и производят его экстракцию этиловым эфиром уксусной кислоты (3x20 мл). До того как . произвести подгонку показателя рН до 3, смесь отстаивают в тг чение одной ночи. Этиловый эфир уксусной кислоты смывают водой, смесь обезвоживают и повышают ее концентрацию при пониженном давлении. Полученный таким образом концентрат выдерживают некоторое время и получаемые при этом кристаллы выделяют фильтрацией. При этом способе получают упомянутое выше соединение, В состав полученного продукта входит по 1 моль этилового эфира уксусной

кислоты и воды, являющихся растворителями кристаллизации. Выход 0,283 г. Температура плавления 122-140С (разложение) .

ИК-спектр (см , КВг«) : 1784,

Вычислено, %: С 41,72 , Н 4 ,38j N 12,17. .

Об Ч СН,,СООС2Н5 HjO.

Найдено,%: С 41,40; Н 3,71, N 12,04.

Пример 5. Получение / -(2-оксо-4-тиазолин-4-ил)-ацетамидоГ-3- (5-метил-1,.3,4-тиадиазол-2-ил)-тисметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты.

в 5 мл фосфатного буферного раствора с показателем рН 6,4 растгоряют 0,485 г 7-(4-тиоциано-3-оксобутириламидо)-3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты и 0,084 г двууглекислого натрия. Полученный раствор выдерживают одну ночь при комнатной температуре. Показатель рН этой смеси доводится до 3 при помощи 50%-ного водног раствора фосфорной кислоты. Экстракцию этого раствора производят при помощи этилового эфира уксусной кислоты (З X 20 мл). Полученный экстракт этилового эфира уксусной кислоты промывают водой, обезвоживают и повышают его концентрацию при пониженном давлении. Полученный концентрат некоторое время выдерживают и получаемые при этом кристаллы выделяют фильтрацией. Этот способ позволяет получить упомянутое выше соединение, выход которого 0,232 г (49%).

ИК (см- КВ) : 1786, 1655, 1535.

Пример 6. Натриевая соль 7- 12-(2-аминотиазол-4-ил)-ацетамидо -З-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты.

а) Получение 7-(4-бром-З-оксобутириламидо)-3-ацетоксиметил-З-це.фем-4-карбоновой кислоты.

Раствор 3,4 г дикетена в 10 мл хлористого метилена предварительно охлаждают до ( и к нему по капле добавляют раствор 6,4 г брома в 10 мл хлористого метилена. Одновременно в 100 мл хлористого метилена растворяют 10,9 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 8,1 г триэтиламина и полученный раствор охлаждают до VBO°C. К этому раствору добавляют раствор первой смеси, перемешивая и охлаждая его таким образом, чтобы температура новой смеси не превышапа (-)30°с. Затем в течение 1 ч температура постепенно повышается до комнатной, после чего производят дистилляцию полученного раствора при пониженном давлении. К остатку добавляют 100 мл этилового эфира уксусной кислоты и 100 мл 10%-ного водного раствора фосфорной кислоты и полученную смесь энергично взбалтывают. Затем берут водный слой, насыщенный хлористым натрием, и произво

дят его двойную экстракцию этиловым эфиромуксусной кислоты. Слои этилового эфира уксусной кислоты отста|Ивают; промывают насыгценным водным раствором -хлористого натрия, обезвоживают, обрабатывают активированным углем и повышают их концентрацию сушкой при пониженном давлении. К остатку добавляют ,эфир и полученную смесь некоторое время выдерживают.

Образуемые при этом кристаллы отфильтровывают. Описанный способ позволяет получить 7-(4-бром-З-оксобутириламидо)-3-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновую кислоту. В состав этого соединения входит 0,25 моль этилового эфира уксусной кислоты, явпяющегося растворителем кристаллизации. Выход 8 г.

ИК (см-, КВ): 1780, 1735, 1650.

Вычислено,%: С 39,40; Н 3,75, N 6,13.

C,4H 5BrN207S . /k СдНзОа.

Найдено,%: С39,20;НЗ,63; N 6,09.

б) В смеси из 53 мл воды и 26,4 м тетрагидрофурана растворяют 0,442 г тиомочевины и 0,889 г двууглекислого натрия. К полученному раствору затем постепенно добавляют и растворяют в нем 2,3 г 7-(4-бром-З-оксобутириламидо)-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего повышают ее концентрацию при пониженном давлении, удаляя из нее тетрагидрофуран и еще больше повышают ее концентрацию до получения окончательного объема 20 мл. Полученный остаток хроматографируют на колонне полистирольной смолы (Амберлит ХАО-2) и проявляют водой. Фракции, содержащие требуемый продукт с хорошим потлощеннем ультрафиолетового света на 245 им, отстаивают и подвергают сушк сублимацией. Этот способ позволяет получить конечное соединение. Выход 1,305 г (52,6%) .

ИК (см , КВН : 1767.

УФХмокс(в воде): 256 нм (1,35 х X ) .

Вычислено, %: С 38,29; Н 4,07, N 11,91.

N OuSzNa . 2Н2.0.

Найдено,%: С 38,41; Н 3,90; N 11,72.

Пример 7. Получение (2-аминотиазол-2-ил)-ацетамидо}-3-ацетоксимётил-З-цефем-4-карбоновойкислоты.

В смеси из 80 мл воды и 40 мл тетрагидрофурана растворяют 0,602 г тиомочевины и 0,664 г двууглекислого натрия. Затем к полученной смеси постепенно добавляют и растворяют в не 3,085 г 7-(4-хлор-З-оксобутириламидо)-З-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. Полученную смесь перемешивают. при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего из нее при пониженном давлении удаляют тетра.гидрофуран. Остаток вьщерживают при комнатной температуре и получаемые при этом кристаллы выделяют фильтра,цией. После этого увеличивают кон1дентрацию полученного фильтрата и получают при этом дополнительное количество кристаллов. Эти кристаллы выделяют и объединяют с первоначально полученными. Этот способ позволяет получить 2,703.г (83%) упомянутого вьиие соединения.

ИК (см КВг): 1776.

УФ -маис в воде) : 2,56 нм (1,35 х .X 10).

Пример 8. Получение (2-ме иламинотиазол-4-ил)-ацетамидо3 3-ацетометил-3-цвфем-4-карбоксилата натрия.

В 10 мл воды и 6 мл тетрагидрофурана растворяют 0,099 г N-метилтиомочевины и 0,168 г двууглекислого натрия. Затем к полученному раствору постепенно добавляют и растворяют в нем 0,435 г 7-(4-бром-З-оксобутириламидо)-3-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего из нее при пониженном давлении уд ляют тетрагидрофуран. Остаток хроматографируют на колонне полистирольной смолы (Амберлит ХАО-2) и проявляют водой. Фракции, содержащие необходимый продукт, остаивают и подвергают сушке сублимацией. Этот способ позволяет получить упомянутое выше соединение. Выход 0,16 г.

ИК (, КВГ) : 1763.

(в воде): 260 нм (1,48 х х10).

Вычислено, %: С 38,94; Н 4,49, 11,35.

N

. - 2,5 HjO.

Найдено,%: С 39,14, Ы 4,27,

11,03.

N

Пример- 9. Получение натриевой соли (2-ацетамидотиазол-4-ил)-ацетамидо -3-ацетоксиметил 3-цефем-4-карбоновой кислоты.

В смеси из 10 мл воды и 10 мл тетрагидрофурана растворяют 0,13 г М-ацетилтиомочевины и 0,168 г двууялекислого натрия. Затем к полученн( смеси постепенно добавляют и растворяют в ней 0,435 г 7-(4-бром-З-оксобутириламидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Полученную смесь перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре, после чего повышают ее концентрацию при пониженном давлении J;ля удаления из нее тетрагидрофурана. Затем производят хроматографию полученного остатка на колонне полистироль ной смолы (Амберлит XAD-2) и проявляют его водой. Фракции, содержащие требуемый продукт, отстаивают

и подвергают сушке сублимацией. Этот способ позволяет получить упомянутое выше соединение. Выход 0,193 г.

ИК (, КВ1-) : 1764.

(в воде): 266 нм (1,60 х fi 10) .

( Вычислено, %: С 39,15, Н 4,25) N 10,74.

,Н ,Na -2,5 zO .

Найдено,%: С 39,19; Н 4,01/ N 10,34.

Пример 10. Получение натриевой соли 7- (2-аминотиазол-4-ил)-адетамидо -3-(1-метилтетразол-5-)тиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

а)Раствор из 1,03 г (13 моль) дикетена в 5 мл хлористого метилена предварительно охлаждают до (-)30си раствор 1,05 г (15 моль) хлора

в 10 мл четыреххлористого углерода добавляется по каплям в первый раствор. Полученный раствор выдерживают при этой температуре 20 мин. Одновременно 10 моль 7-амино-З-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-З-цефем-4- -карбоновой кислоты (3,29 г) и 2,02 С20 моль триэтиламина растворяют в 20 мл хлористого метилена и полученный раствор охлаждают до (-)20°С. Этот раствор быстро по каплям добавляется в вышеупомянутый первый раствор. Вследствие происходящей при это изотермической реакции температура в большинстве случаев поднимается примерно до 0°С. После прекращения изотермической реакции температура постепенно возрастает до комнатной. После перемешивания в течение 15 мин полученный раствор добавляют в смесь из 150 мл этилацетата и 100 мл 10%ного водного раствора фосфорной кислоты при интенсивном перемешиванй-и.

Органический слой отделяют, промывают водой и высушивают, после чего растворитель выпаривают. К остатку добавляют эфир и полученнуюсмесь некоторое время выдерживают. Полученный при этом осадок, представляющий собой 7-(4-хлор-З-оксобутириламидо)-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-З-цефем-4-карбоновую кислоту, вьщеляют при помощи фильтрации в виде порошка.

Выход 3,96г.

ИК {см, КВГ) : 1783, 1732, 1679.

б)В смеси из 10 мл воды и 10 мл тетрагидрофурана растворяют 0,076 г тиомочевины и 0,084 г двууглекислого натрия. Затем к полученной смеси добавляют и растворяют в ней 0,447 г порошка 7-(4-хлор-З-оксобутириламидо)-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-З-цефем-4 -карбоновой кислоты. Эту смесь выдерживают одну ночь при комнатной температуре, после чего повышают ее концентрацию при пониженном давлении для удаления из нее тетрагидрофурана. К остатку добавляют 0,16 г двууглекислого натрия

и затем производят хроматографию полученной смеси на колонне полистирольной смолы (Амберлит ХАО-2) и проявляют водой, фракции, содержашие требуемый продукт, отстаивают тл подвергают сушке сублимацией. Этот способ позволяет получить упомянутое, выше соединение.

ИК (см KBf): 1763.

УФ моксСв воде) : 260 нм (1,43 х

X 10).

Вычислено,%: С 33,64; Н 3,76, V20,92.

QeHt eOASj -2,5 НаО.

Найдено,%: С 33,80; Н 3,33, N 19,86.

Пример 11. Получение (2-аминотиазол-4-ил)-ацетамидр -3-(1-метилтетразЬл-5-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

а) Повторяя пример 10а, используют раствор 2,24 г (14 моль) брома в 5 мл хлористого метилена вместо раствора хлора. Таким образом получают 7-(4-бром-З-оксобутириламидо)-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновую кислоту. Выход

4,10 г.

-(

ИК (см , КВг): 1780, 1725, 1674. б) К перемешиваемой и охлаждаемой смеси 0,69 г (9,1 моль) тиомочевины и 0,76 г (9,1 моль) кислого карбоната натрия в 8 мл тетрагидрофурана и 8 мл воды добавляют 4,10 г (8,3 моль) 7-(4-бром-З-оксобутириламидо) -3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-З-цефем-4-карбоновую кислоту и раствор перемешивают в течение 1,5 ч.

Вначале образуется однородный раствор, а осадок выпадает в течение определенного периода. Осадок отсасывают, промывают водой и затем тет агидрофураном и высушивают. .

Эти способом получают вышеназванное соединение с выходогд 2,30 г

ИК (cM-l КВг): 1762, 1662.

Пример 12. Получение 7-{2-(2-аминотиазол-4-ил)-ацетамидоЗ-3-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоксилатного натрия.

а) Используя методику примера 10а применяют 7-амино-З-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбонЬвую кислоту вместо 7-амино-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты.

Получают 7-(4-хлор-З-оксобутириламидо)-3-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил-З-цефем-4-карбоновую кислоту.

В смеси из 10 мл воды и 10 мл тетрагидрофурана растворяют 0,076 г тиомочевины и 0,084 г двууглекислого натрия. Затем к полученной смеси добавляют и растворяют в ней 0,449 г 7-(4-хлор-З-оксобутириламидо)3-(1,3 4-тиадиазол-2-ил) -тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Эту смесь.выдерживают одну ночь при комнатной температуре, после чего повышают ее концентрацию при пониженном давлении дл удаления из нее тетрагидрофурана. К полученному остатку добавляют 0,16 Ьвууглекислого натрия и производят . кроматографию этой смеси на колонне полистирольной смолы (Амберлит XAD-2), используя при этом в качестве проявителя воду. Фракции, содержащие нeoбxoдиIvIый продукт, отстаиваю и подвергают сушке сублимацией. Этот способ позволяет получить упомянутое выше соединение с выходом 0,122 г.

ИК (см, КВр) : 1763.

УФ Алакс (в воде): 262 нм (1,57 х X 104).

Вычислено,%: С 32 ,43 ; Н 3, 63; N 15,13.

,N604S4Na 3,5 HjO.

Найдено,%: С 32,32; Н 3,05, N 14,36.

Пример 13. Получение натриевой соли (2-аминотиазол-4-ил)-ацетамидоЗ-3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты.

а)Используя методику примера 10а применяют 7-амино-З-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил-З-цефем-4|-карбоновую кислоту вместо 7-амино-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Получают 7-(4-хлор-З-оксобутириламидо)-3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил-З-цефем-4-карбоноэую кислоту.

б)В смеси из 10 мл воды и 10 мл тетрагидрофурана растворяют 0,076 г тиомочевины и 0,084 г двууглекислого натрия. Затем в полученную смесь добавляют и растворяют в ней 0,463 г 7-(4-хлор-8-оксобутириламидо)-3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. Полученную смесь выдерживают одну ночь при комнатной температуре, после чего повышают ее концентрацию при пониженном давлении для удаления из нее тетрагидрофурана. К полученному остатку добавляют 0,16 г двууглекислого натрия и затем производят хроматографию полученной смеси на колонне полистирольной смолы (Амберлит XAD-2) и проявляют водой, фракции, содержащие требуемый продукт, отстаивают и подвергают сушке сублимацией. Этот способ позволяет получить упомянутое выше соединение.

ИК (см КВГ): 1763.

Вычислено,%: С 34,84; Н 3,65, N 15,23.

С1бН 5 б0424Ма 2,5 .

Найдено,%; С 34,87; Н 3,47; iN 14,82.

Пример 14. Получение 7- 2-(N, N-этилен-2-амино-4-тиазолин-4-ил)-ацетамидо -3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоксилата натрия. в 10 Мл воды растворяют 0,112 г N,N-этилентиомочевины и 0,168 г дву углекислого натрия и затем к этому раствору постепенно добавляют 0,39 г 7-(4-бром-3-оксобутириламидо)-3-ацетоксимвтил-З-цефем-4-карбоновойкислоты. Полученную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 23 ч, после чего производят ее хроматографию на колонне полистироль ной смолы (Амберлит ХАО-2) и проявляют водой. Фракции с хорошим поглощением ультрафиолетового света (на 254 нм ) собирают и подвергают су ке сублимацией. Этот способ позволяе получить смешанные Кристаллы (1:3) .упомянутого выше соединения и его производное в том видe в котором оно быг.о до циклизации и до хроматографии, т.е. (N,N-этиленамидино)-тио-3-оксобутириламидо -3-ацет оксиметил-З-цефем-4-карбоксилат натрия. Выход 0,084 г. Приведенные ниже данные представляют собой значения, найденные для упомянутых выше смешанных кристаллов ИК .(см, КВг) : 1768. воде): 268 нм (1,23 х X 10). Вычислено,%: С 41,13; Н 4,26; N 11,29. С Н . . Найдено,%: С 40,98; Н 4,27; N 11,13. . Пример 15. Получение 7- 2-Г2-тиоксо-4-тиазолин-4-ил)-ацетамидо -З-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоксилата натрия. В смеси из 10 мл воды и 10 мл тет рагидрофурана растворяют 0,22 г дитиокарбамата аммония и 0,084 г двууглекислого натрия. Затем в полученную смесь добавляют и растворяют в ней 0,435 г 7-(4-бром-З-оксобутириламидо)-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-кар боновой кислоты. Полученную смесь пе ремешивают при комнатной температуре в течение 45 мин, после чего из нее при пониженном давлении удаляют тетрагидрофуран. Полученный остаток под кисляют 50%-ной фосфорной кислотой, после чего производят экстракцию эти ловым эфиром уксусной кислоты. Далее производят дальнейшую экстракцию экс тракта этилового эфира уксусной кислоты при помощи. 1%-ного водного раст Boia двууглекислого натрия (2 х 15 м Полученные водные слои отстаивают и производят их хроматографию на колон не полистирольной смолы Амберлит ХА -2), пользуясь водой в качестве проявляющего растворителя. Фракции, поглощающие ультрафиолетовы свет, собирают и подвергают сушке сублимацией. Этот способ позволяет получить смешанные кристаллы (1:2) упомянутого выше соединения и его производное в том виде, в котором он было до циклизации и до хроматогра1ФИИ, т.е. 7-(4-тиркарбамилтйо-3-оксобутириламидо)-З-ацетоксиметил«-З-цефем-4-карбоксилат натрия. Выход 0,21 г. Приведенные ниже данные представляют собой значения, найденные для упомянутых выше смешанных кристаллов. ИК (cM-l КВг): 1762. (в воде): 246 нм, 273 нм (1,84 X 10), 312 нм (4,12 х 10). Вычислено, %: С 36,29; Н 3,86, N 8,46. -2,5 НгО. Найдено,%: С 36,08; Н 3,67/ N 8,25. Пример 16. Получение (2-метилимино-3-метилтиазолин-4-ил)-ацетамидо -З-ацетрксиметил-З-цефем-4-карбоксилатного натрия. В смеси из 10 мл воды и 10 мл тетрагидрофурана растворяют 0,115 г N,N-диметилтиомочевины и 0,168 г двууглекислого натрия. Затем в полученную смесь постепенно добавляют и растворяют в ней 0,435 г 7-(4-бром-: -3-оксобутириламидо)-3-ацетоксиметил-3-цефём-4-карбоновой кислоты. Полученную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 50 мин, после чего повышают ее концентрацию при пониженном давлении для удаления из нее тетрагидрофурана. Затем хроматографируют полученный остаток на колонне полистирольной смолы (Амберлит ХАО-2) и проявляют водой. Фракции с хорошим поглощением ультрафиолетового света (254 нм) собирают и подвергают сушке сублимацией. Этот способ позволяет получить смешанные кристаллы (1:2) упомянутого выше соединения и его производное в том виде, в котором оно было до циклизации и хроматографии, т.е. 7- (4-M,N-диметиламидинотио-3-оксобутириламидо)-З-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоксилат натрия. Выход 0,15 г. Приведенные ниже данные представляют собой значения, найденные для упомянутых выше смешанных кристаллов. ИК (см ,КВП): 1773. Вычислено,%: С 41,71; Н 4,53; N 11,45. ЗгМа 1,5 HgO. Найденов: С 42,08; Н 4,98; N 1,1,47. Пример 17. Соединения, перечисленные в табл. 1-6, приготовлены при помощи приведенных ниже одного или нескольких методов 1-3. Метод 1. 1). В 40 мл воды растворяют 10,7 г (30 моль) 7-ацетоацетамидо-З-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты, 30 моль азотсодержащего гетеро-циклического тиола и 5,04 г (60 моль двууглекислого натрия; показатель рН полученного раствора доводится до 7,0 добавлением 10%-ного водного pacjr ора гидроокиси натрия, после чего смесь перемешивают при температуре 60-65 С в течение 4 ч. После охлажде ния в реакционную смесь добавляют 2,31 г (33 яоль) гидроксиламинхлоргидрата и показатель рН полученной смеси доводят до 3,6 добавлением в нее 1 н. хлористоводородной кислоты после чего смесь вьщерживают одну ночь при комнатной температуре. Осаж денные кристаллы 7-амино-З-(азотсодержащий гетероцикл)-тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты собирают при .помощи фильтрации, промывают аце тоном и высушивают. 2)Раствор из 1,03 г (13 моль) д кетена в 5 мл хлористого метилена предварительно охлаждают до (-)30°С и раствор 1,05 г (15 /юлЬ) хлора в 10 .мл четыреххлористого углерода или раствор 2,24 г (14 . моль) брома в 5 мл хлористого метилена добавляется по каплям в первый раствор. Одновременно 10 моль 7-амино-З-(азотсодержащий гетероцикл)-тиометил-3-це фем-4-карбоновой кислоты и 2,02 г (20 моль) триэтиламина растворяют в 20 мл хлористого метилена и полученный раствор охлаждают до (. Этот раствор быстро по каплям добавляется в вышеупомянутый первый раствор. Вследствие происходящей при это экзотермической реакции температура в большинстве случаев поднимается до примерно 0°С. После прекращения экзо термической реакции температура постепенно возрастает до коынатной.Пос ле перемещивания в течение 15 мин по .лученный раствор добавляют в смесь из 150 мл этилацетата и 100 мл 10%-н го водного раствора фосфорной кислоты при интенсивном перемешивании.Органический слой отделяют, промывают водой и высушивают, после чего раст воритель выпаривают. К остатку добавляют эфир и полученную смесь некоторое время выдерживают. Полученный при этом осадок, представляющий собой 7-(4-хлор-или бром-3-оксобутириламидо)-3-(азотсодержащий гетер дикл)-тиометил-3-цефем-4-карбоновую кислоту вьщеляют фильтрацией. 3)К смешанному раствору из 0,304 г (4 моль) тиомочевины, 2 мл тетрагидрофурана и 1 мл воды добавляют раствор из 2 .моль 7-(4-хлорили бром -3-оксобутириламидо) -3-( аз содержащий гетероцикл)-тиометил-Зт -цефем-4-карбоновой кислоты (2 мол в 3 мл тетрагидрофурана и раствор из 0,18 г (2,2 моль) двууглекислог натрия в 2 мл воды, затем перемвшивают в течение 3 ч. Полученную смес подвергают дистилляции в органическом растворителе, и остаток растворяют в 4 мл 0,5 н. водного раствора гидроокиси натрия. Затем производят хроматографию полученного раствора на колонне полистирольной смолы (Ам берлит XAD-2) и элюирование градие та, начиная от проявления водой до Метанола. Фракции, содержащие требуемый продукт, отстаивают и подвергают сушке сублимацией, получая при этом 7- 2- (2-аминотиазол-4-ил)-ацетамидо -3-(азотсодержащий гетероцикл)-тиометил-З-цефем-4-карбоксилат натрия. Метод 11. 1) Раствор из 60 г (0,2 моль) 7-формамидо-8-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты о,2 моль) азотсодержащего гетероциклического тиола и 33,6 г (0,4 моль) двууглекислого натрия растворяют в 200 мл воды и показатель рН этого раствора доводят до 7,0 добавлением 10%-ного раствора гидроокиси натрия, затем перемешивают этот раствор в течение 4-5 ч при температуре 60-65 С и после этого добавляют в него 500 мл метанола. Полученную смесь охлаждают льдом и добавляют в нее 80 г концентрированной серной кислоты, продолжая перемешивать смесь и поддерживая ее температуру не выше 30°С, затем выдерживают ее одну ночь в холодильнике. Полученную смесь разбавляют 1000 мл воды и перемешивают встряхиванием с этиловым эфиром уксусной кислоты (2 X 400 мл). Комбинированный водный слой подвергают .фильтрации всасыванием, удаляя тем самым нерастворенные вещества, и рН полученного фильтрата доводят до 3,8 добавлением B него концентрированного водного аммиака, зате.м полученный раствор выдерживают 3 ч при . Осажденные кристаллы собирают фильтрацией и промывают холодной водой (100 мл), затем ацетоном (300 мл), после чего высушивают и получают 7-амино-З-(азотсодержащий гетероцикл)-тиометил-3-цефем-4-карбоновую кислоту. 2) Вещество, полученное в соответствии с пунктом 1) этого метода, обрабатывают аналогично пунктам 2) и 3) метода 1, получая при этом 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-ацетамидо -3-(азотсодержащий гетероциклический тиометил )-3-цефем-4-карбоксилат натрия. Метод III. 1) В 100 мл ацетонитрила растворяют 0,1 моль 7-(4-хлорили бром-3-оксобутириламидо)-3- (азотсодержащий Ч-етероцикл) -тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 14,5 г (0,15 моль) тиоцианата калияj полученный при этом раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем производят дистилляцию полученной смеси при пониженном давлении и к остатку добавляют 50 мл насыщенного водного раствора хлорисiToro натрия. рН полученной при этом смеси доводят до 3 при помощи 50%-но го раствора фосфорной кислоты, после чего производят экстракцию этилацетатом (2 X 100 мл). Комбинированный экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и высушивают, после чего повышают его концентрацию до полного высушивания. Полученный остаток перемешивают с эфиром и смесь вьадерживают, Полученный при этом осадок, представляющий собой 7-(4-тиоциано-З-оксобутириламидо)-3-(азотсодержащий гетероциклический тиометил)-З-цефем-4-карбоновой кислоты, вьвделяют в виде порошка путем фильтрации.

2) В 50 мл фосфатного буферного раствора с пока.эателем рН 6,4 растворяют 10 моль 7-(4-тиоциано-З-оксобутириламидо)-3-(азотсодержащий гетероциклический)-тиометил-3-це;фем-4-карбоновой кислоты и 0,84 г .(10 .моль) -двууглекислого натрия) полученный раствор выдерживают при комнатгой температуре 2 дня. т

(,г-К -1 ,

. $ (i

казатель рН раствора этой смеси доводят до 3 при помощи 50%-ного раствс ра фосфорной кислоты и насыщают его хлористым натрием,после чего производят его экстракцию этиловым эфиром уксусной кислоты (3 X 100 мл). Полученный комбинированный экстракт промывают 10%-ньам водным раствором хлористого натрия и выеушивают.Затем концентрацию высушенной смеси повышают и в полученный концентрат

добавляют эфир, после чего смесь в течение некоторого времени выдерживают . Осажденные кристаллы собирают при помощи фильтрации всасыванием и в результате получают 1-1,25 -(2-оксотиазолин-4-ил)-ацетамидоJ-3-(азотсодержащий гетероцикл)-тиометил-З-цефем-4-карбоновую кислоту.

Таблица 1

-NH2Натрий NHCOOCH Натрий -SCH CHjOHНатрий -261 (1,62 X NHCOCH2.N(CHj)j,Натрий -CHACON(СН)2Натрий -SCH CH,N{CH,),Натрий -SCHjCH20COCg,HyН ,jOCOCHНатрий -SCH,j,COOC.HНатрий - cHgcoNQ) -SCHaCOON.a Натрий -S-CH CONHj Натрий -MHCH2CH.jOHНатрий .-NHCHj CH,N(CH)2Натрий -CHj COONaНатрий 260(1,6 X 1 261(1,61 X 260 (1,65 X

11 II 260 (1,48 X 11 260 (1,54 X II (в 1%-ном Na 233 (2,14 X 260 (1,71 X 260(1,68 X 261(1,75 X

i , I I 260(1,73 X 1,11 261fl,67 X

1,11 261(1,69 X 1,11 260 (1,63 X 1,11 255 (2,12 X

1,11 262(1,76 X I, II 0)1760 10)1760 10)1765 )1760 Ю )1757 10)1768 HCpj)1772 10) Ю ) 10)1763 Ю )1763 Ю )1763 10)1763 Ю)1768 lO)1765 Ю)1760 Ю )1761

,

H-r--fSll 1

.

„i-JLcHjCONH-T-YY, .J iU

Продолжение табл. 1

Таблица i

и -N

-iy-«H,sA

СООМ 5

Таблица Т j, Д-i. Нг -4 ,

dooM

79548124

V

н-ц-Л-снгйоин-,

32-$

.(JH,

dH,

-AT

33

(JOHN Л,-си, Натрий 258 , - Натрий 261 HS-JX N -ЧП - НзНатрий- NЦ . Л J Натрий 259 SНатрий 250 И Натрий 250 СНз N -N , Натрий 261 N-т-vtНатрий 258

(Н2

-лТТ

42

Таблица 5

Со ом

Натрий 1760

11 I

Натрий 1760

I I I

Таблица б

Nv x CHaifl СООМ

(в 2% NaHCO 1759 259 (1,61 X Ю 1,56 х 1б) 1763 1,49 х 10) 1765 1750 (1,50 х 10) 1763 (1,60 X 10) 1760 {1,57 х 10) 1758 (1,59 X 10) 1763 (1,61 х Ю) 1757 Пример 18. Методику пример 10 повторяют, используя 7-амино-З-(азотсодержащий гетероцикл)-тио,метил-З-цефем-4-карбоновуго кислоту вместо 7-амино-З-(1-метилтетразол-5 -ил)тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Исходное соединение, т.е. 7-амино-З-(азотсодержащий гетероцикл) -тиометил-З-цефем-4-карбоновую кислоту, получают по методике способа 1а или способа 16, описанной в примере 17. Эта методика обеспечивает получение следующих цефалосп ринов, перечисленных в табл. 6. Пример 19. а) Получение гидрохлорида 7-(4-амидинотио-З-оксо бутириламидо)-3-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. В 10 мл ацетона растворяют 0,39 7-(4-хлор-З-оксобутириламидо)-3-ацетокси-метил-З-цефем-4-карбоновоКислоты и 0,076 г тиомочевины и порученную смесь перемешивают при Комнатной температуре в течение 72 Образовавшийся твердыйосадок отсас вают на фильтре и сушат в вакууме до постоянного веса. В итоге получа вышеуказанное соединение с выходом 0,4 г. ИК-спектр продукта (таблетирование с КВГ) : 1775, 1720 смМширОкая полоса). Элементный анализ. Вычислено, %: С 39,96; Н 4,47, N 11,30. CisH-ie 407Si-HCl- 0,5 С,НбО. Найдено,%: С 40,62; Н 4,30; N 11,48. б) Получение натриевой соли - (2-аминотиазол-4-ил)-ацетамидо -3-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновойкислоты. В 10 мл воды растворяют 0,4 г гидрохлорида 7- (4-амидинотио-3-оксо бутириламидо)-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и, прибав

Продолжение табл. 6 ляя к полученному раствору требуемое количество бикарбоната натрия, доводят его рН до 5, после чего раствор оставляют стоять при комнатной температуре на 24 ч. После доведения рН раствора до 6 с помощью бикарбоната натрия, этот раствор хроматографируют на колонке с полистироЛьной смолой Амберлит-ХАо-2, используя в качестве элюента воду. Фракции, элюата, содержащие желаемый продукт, объединяют и лиофилизуют. в итоге no-i лучают вышеуказанное соединение с иыходом 0,262 г, которое по данным ИК-. и ЯМР-спектроскопии хорошо согласуется с продуктом, полученным в соответ-, ствии с примером 10. П р и м е р 20. а) Получение гидрохлорида 7- 4-(М,М-дда1етиламидино -тио-3-оксобутириламидо) -3-ацетокси- метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. В 10 мл ацетона растворяют 0,39 г 7-(4-хлор-З-оксобутириламидо)-3-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты и 0,102 г N ,N-димeтилти6мoчeвины и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. Образовавшийся твердый осадок собирают, отсасывают на фильтре и сушат до постоянного веса в вакуум-эксикаторе. В итоге получают указанное в заголовке соединение с выходом 0,43 г. Продукт идентифицируют по данным элементного анализа, инфракрасной и ЯМР-спектроскопии. ИК-спектр (см;1 таблетирование с КВг) : 1780, 1730 (.широкая полоса) . Элементарный анализ Вычислено, %: С 42,40; Н 5,00, N 10,69. C.,H,jN40TSj НС - 0,5 ЦНбО. Найдено,%: С 42,30; Н 5,10 N 10,58.. , б) Получение натрий (2-мeтилl .иминo-3-мeтил-4-тиaзoлин-4-ил)-ацетамидо3 -З-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоксилата.. В 10 мл воды растворяют 0,43 г падрохлорида 7-(4-N,N-диметиламидин тио-З-оксобутириламидо)-З-цефем-4карбоновой кислоты и рН раствора доводят до 5 путем постепенного добавления бикарбоната натрия. Этот раствор оставляют стоять при комнатной температуре в течение 24 ч, после че го рН раствора доводят бикарбонатом натрия до б и хроматографйруют его на колонке с полистирольной смолой Амберлит ХАО-2, используя в качест ве элюента воду. Фракции элюата, содержащие желаемый продукт объединяют и лиофилизуют. В результате всей это процедуры получают вышеуказанное соединение, которое по данным ИК- и ЯМР-спектроскопии хорошо согласуется .с продуктом, полученным в соответств с соединением 22. Выход 0,283 г. Получение натриевых солей 7-(4-карбамоилтио-3-оксобутириламидо)-3-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновой.кислоты и 7- 2-(2-оксо-4-тиазолин-4-ил)-ацетамидо -3-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. 0,431 г сырой порошкообразной 7-(4-тиоциано-З-оксобутириламидо)-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновойкислоты оставляют при комнатной температуре в течение двух недель, то наблюдается превращение исходного со единения, в несколько различных соеди пеЬий, о чем свидетельствуют результаты анализа смеси методом тонкослой ной хроматографии. Полученную смесь растворяют в 8,4 мл 1%-ного водного раствора бикарбоната натрия и полученный растйор хроматографйруют на колонке с полистирольнойсмолой Амберлит XAD-2, используя в качестве элюента воду. Фракции элюата, показавшие поглощение в ультрафиолетовой области (по длине волны 25,4 нм} , собирают и лиофилизуют. В результате получают эквимолярную смесь натри евых солей 7- (4-карбамоилтио-З-оксобутириламидо}-3-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты и (2-о со-4-тиазолин-4-ил)-ацетамидо -3-ацетоксиметил-3-цефем 4-карбоновойкислоты в количестве 0,207 г, что сортветствует выходу порядка 45% от Теории. /Приведенные ниже результаты аналиёа. были получены для вышеупомянутых смешанных кристаллов. ИК-рпектр (см, таблетирование cKBjf): 1760, 1655, 1600, 1400, 1230 Уф-спектр (ДмаксВ воде): 248 нм (1,14 X Ю ). Формула изобретения , Способ получения производных l цефалоспорина общей формулы (I) j -Nl-pu РГСЯ, -CHjCONH О I где R - атом водорода или метил, X - атом кислорода, серы или группа формулы NRj, где Rj атом водорода, метил или R к R. вместе означают этилен; У - ацетокси или группа формулы SRi,, где R , - тетразолил, тиадиазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, Н-оксидопиридазинил, триазолил диазолил, пиридил или пиримидил, который может включать один или несколько заместителей, выбранных из группы алкила с 1-2 атомами углерода, трифторметила, амино, метилтио, группы формулы -(CH2)h-P , где п равно 1или 2 и Р - гидроксил,карбоксил, карбамоил, морфолино, морфолинока| бонил, метилтио, метилсульфонил, димётиламино, диметиламинокарбонил или метоксикарбонил, группы формулы -S-(СНз )у1-Pjt, где h равно 1 .2и Р2 - гидроксил, карбоксил, карбамоил, морфолинокарбонил, диметиламино, ацетил, ацетилокси, бензоилокси, диметиламинокарбонил или этоксикарбонил, или группы формулы - NH-P , где РЗ - метил, метоксикарбонил, диметиламиноацетил, оксиэтил или диметиламиноэтил, или их солей, отличающийся тем, что соединение обшей формулы (И) Z -CoCHgCOHN где У имеет указанные выше значения, подвергают взаимодействию с соединением общей .формулы О,, причем, когда Z WCH2-, то Q R , (,„) где R и X - имеют указанные выше значения, ,V/ - галоид, а когда Z NC5CH2-, то Q .Н2.Хf) где X имеет указанные выше значения, в растворителе, при значении рН от 2 до 8 и при температуре 0-40°С, образующееся промежуточное соединение общей формулы (V): RNHC-S-CH COCH COHN-T-Г X|-i-/-CH2V, {V) ° соон где X,R и Y имеют указанные выше значения, ли его соль, подвергают Циклизации растворителе, в присутствии кислоты, снования или соли, при температуре -40 С, с последующим выделением цеевого продукта в свободном виде или внпе соли. Приоритет НсГ рйзнакам: 20.02.74 при У - ацетокси или (геероцикл)-тио, где гетероцикл может ыть замещен алкилом с 1-2 атомами

2979548130

1углерода или трифторметилом мами углерода или трифторл1етилом.

в формуле изобретения, кроме ацетокснпpинят йe во внимание при экспертизе или (гетероцикл)-тио,где гетероцикл . 1. Органические реакции. М. , ИЛ.

может быть замещен алкилом с 1-2 ато-сборник б, с.301,1953,