Способ получения производных гетероциклических феноксиаминов Советский патент 1984 года по МПК C07D223/04 

Изобретение относится к способу получения новых производных гетероциклических феноксиаминов общей фор мулы (СНо), (1 0-((1Н2)ш-СНС, ( где А - водород, метоксил или этоксил) I . X - хлор или бром, R - метил, этил, аллил, циклогексил, циклопропилметил или циклогексенилметил; m О при п 2; п О при m 2 у или их оптически активных изомеров или их солей, обладающих- воздействи ем на центральную нервную систему, в частности обладающих местным анес тезирующим, воздействием. Известна реакция получения прост эфиров фенолов взаимодействием фено лятов щелочных металлов с галоидным алкилами ij . Целью изобретения является получение новых производных гетероциклических феноксиаминов общей фор мулы (1), основанное на известной реакции фенолятов щелочных металлов с галоидными алкилами. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получени яовых производных гетероциклически феноксиам-инов общей формулы (I), заключающемуся во взаимодействии ф нолята натрия общей формулы .А (П где X и А имеют указанные значения с соединением общей формулы (ш Y-dHj-CHf if где R имеет указанные значения, I - галоген. Реакция между соединениями форму лы (п) и соединениями формулы (П)ос ществляется в инертном органическом растворителе, например в ксилол или толуоле, при температуре кипения реакционной смеси. Полученные соединения разделяют выделяют и очищают известньдми метод ми, например экстракцией, получение г.олей, п рекристаллизацией, хромато графией. Разделение соединений общей формулы (1) проводят с использованием оптически активной кислоты. Пример 1. 1-Метил-4-{2-мет окси-3,5-дихлорфенокси)гексаметилен мин, 1-метил-2-(2-метокси-З,5-дихлорфеноксиэтил)пирролидин. Растворяют 13 г натрия в 180 мл этанола в двухлитровой колбе, снабженной мепалкой с герметичным уплотнением, дефлегматором и термометром, и в полученный раствор добавляют 108 г 3,5-дихлоргвайакола (0,56 моль) и 300 мл сухого толуола. Далее дефлегматор заменяют 40 см колонной Вигро и весь спирт удаляют при помощи азеотропной дистилляции. После удаления спирта соль натрия 3,3-дихлоргвайакола кристаллизуется в плотную массу. В конце стадии дистилляции добавляют толуол, по объему равный удаленному толуолу, и затем производят охлаж,аение. Колонну Вигро снова заменяют дефлегматором и добавляют 103 г 1-метил-2-(2-хлорэтил)пирролидина (0,56 моль + 25% избытка). Полученную смесь медленно доводят до температуры кипения реакционной среды. Смесь быстро разжижается при нагревании. После того.как реакция становится менее энергичной смесь снова нагревают до температуры кипения и эту температуру поддерживают в течение 8 ч. Реакционную смесь затем охлаждают и растворяю.т в 400 мл воды и 80 мл концентрированной соляной кислоты. Толуол декантируют и промывают дважды подкисленной водой. Водные растворы соединяют, .фильтруют при помощи сажи и подщелачивают добавлением 20%-ного раствора аммиака до тех пор, пока фенолфталеин не изменит окраску. Масло, которое при этом отделяется, декантируют и экстрагируют простым эфиром. Эфирный раствор сущат над карбонатом калия. Эфир отгоняют, на заключительной стадии под вакуумом, до тех пор, пока не буд,ет получен постоянный вес. Получено 182 г продукта. При помощи тех (двуокись кремния МЕРК 5554, элюент - бензол:этанол: аммиак- 84:15:1) установлено, что полученный продукт является смесью по сущеетву равных частей двух изомеров : 1-метил-4-(2-метокси-З,5-дихлорфенокси)гексаметиленимина и 1-метил-2-(2-метокси-З,5-дихлорфеноксиэтил)пирролидина. Смесь оснований растворяют в 400 мл метилэтилкетона и добавляют 20,5 г сухой соляной кислоты (0,56 моль) в растворе в 40 мл метилэтилкетона. Начинают кристаллизацию. Раствор выдерживают в течение ночи. Хлоргидрат выделяют фильтрацией, промывают метилэтилкетоном и сушат при 40с. Получают 97 г продукта с т.пл. 155-157с. В соответствии с ТСХ анализом бы ло установлено, что основная часть этого хлоргидрата содержит производ ное гексаметиленимина. Маточные растворы подвергают дал нейшей обработке, чтобы получить пр изЕОДные пирролидина. Хлоргидрат дважды перекристаллизовывают в 185 и ацетонитрила соответственно. Получают 69,5 г 1-метил-4-(2-метокси-З,5-дихлорфенокси)гексаметиленимин хлоргидрата с т.пл.161-162,5°С. Выход 69,5 г (36,5%), Данные элементного анализа полученного соединения приведены в табл.1. Маточные растворы хлоргидрата ра творяют в небольшом количестве воды и метилэтилкетон отгоняют. Оставший ся раствор разбавляют при помощи 325 мл воды, фильтруют с использова нием сажи и подщелачивают добавлени ем 20%-ного раствора аммиака до тех пор, пока фенолфталеин не изменит окраску. Масло, которое отделяется, декантируют и экстрагируют простым эфиром. Эфирный раствор сушат над карбонатом калия и затем простой эфир отгоняют на заключительной ста дии при помощи вакуума до тех пор, пока не будет получен постоянный вес Полученный вес 82 г. Растворяют в 230 мл горячего изо пропанола 82 г основания (0,27 моль и 31,5 г фумаровой кислоты (0,27 мол охлаждают и фильтруют образовавшийся осадок. Получают 109,5 г фумарата. Полученный фумарат перекристаллизовывают из 275 мл метанола. Получаю 78 г 1-метил-2-(2-метокси-З,5-дихлор феноксиэтил)пирролидинфумара1 с т.пл.179-180°С. Выход 78 г (33%). Анализ при помощи ТСХ обнаружил присутствие небольшого количества гексаметилениминопроизводного, который не был обнаружен при помощи спе ктра ЯМР. Пример 2. Правовращающий 1-метил-2-(2-метокси-З,5-дихлорфеноксиэтил)пирролидин. Фумарат рацемического продукта превращают в основание при помощи водного раствора аммиака и экстрагируют простым эфиром. 161 г этого основания (0,53 моль) растворяют в 320 мл метанола и добавляют к раствору 199 г L (+) дибензоилвинной кислоты (0,53 моль) в 400 мл метанола. Дибензоилтартрат сразу же кристаллизуется. После выдерживания в течение ночи кристаллы отделяют,промывают при помощи 300 мл метанола и сушат при 40 С. Получают 161 г продукта с т.пл.160°С,Ми (5%-ны раствор диметилформамида). 157 г дибензоилтартрата растворяют в 200 мл диметилформамида и -затем к нему добавляют 65 мл воды, которая дает 80%-ный раствор диметилформамида. При охлаждении кристаллы, соли отделяют фильтрацией, промывают при помощи 200 мл 80%-ного раствора диметилформамида и затем водой, сушат при 40°С. Получают 136 г продукта с т.пл.140-141с, -36,5 (5%-ный раствор диметилформамида). 136 г дибенэоилтартрата, 600 мл воды, 45 мл 20%-ного раствора аммиака и 300 мл простого эфира загружают в трехлитровую колбу, снабженную мешалкой. Основание, которое выпадает в осадок, немедленно растворяют в простом эфире и затем декантируют. Водный раствор экстрагируют простым эфиром и полученный в результате эфирный раствор сушат над карбонатом калия, а затем простой эфир отгоняют на заключительной стадии под вакуумом до тех пор, пока не будет получен постоянный вес 61,5 (1 47,5 (5%-ный раствор диметилформамида ). Нагревают 61,5 г основания (0,202 моль) в присутствии 170 мл воды и 23,5 г фумаровой кислоты (0,202 моль) до образования раствора. Полученный кипящий, раствор фильтруют при помощи сажи. При охлаждении фумарат медленно кристаллизуется. Кристаллы отделяют фильтрацией, промывают водой и сушат при 40°С. Получают 74 г фумарата с т.пл.157157,5С. Выход 74 г ( 34% ) , 5 (5%-ный раствор диметилформамида). Пример 3. Левовращающий 1-метил-2-(2-метоксн-З,5-дихлорфеноксиэтил)пирролидин. Спиртовые растворы, полученные при образовании правовращающего 1-метил-2-(2-метокси-З,5-дихлорфеноксиэтил)пирролидиндибензоилтартрата и содержащие примерно 88 г основания, подвергают концентрированию. Остаток растворяют в 400 мл воды, 60 мл 20%-ного раствора аммиака и простого эфира при энергичном перемешивании. Основание, которое выпадает в осадок, растворяют в эфире. Эфирный раствор декантируют. Водную фазу экстрагируют три раза эфиром. Эфирные фазы соединяют я сушат над карбонатом калия. Эфир отгоняют на заключительной стадии под вакуумом до тех пор, пока не будет„получен постоянный вес. Получают 69,5 г основания. Растворяют 67 г основания (0,22 моль) в 140 мл метанола и затем добавляют раствор 8.3 г - D (- ) дибензоилвинной кислоты (0,22 моль)) в 165 мл метанола. Дибензоилтарт эат йемедленно кристаллизуется. Его Ътделяют фильтрацией, промывают метанолом и суитат при 40 С. Вес продук:-i 126 Г, т.пл. 1 34-1 ,,-437, 2 У-ni,(i растЕюр диметилформ-дмнда i . Растворяют 124 г дибензоилтартра la в воле и в избыточном (соличестве 1ммнака. Основание, которое при это отделяется, быстро экстрах ируют г фиром, раствор декантируют и водную фазу экстрагируют простым ;)фиром. Эфирные фазы соединяют и сушат карбонатом калия. Затем эфир отгоняют на заключительной стадии под вакуумом до тех пор, пока не бу ;яет получен постоянный вес 56 г. ,8°. Загружают 54 г основания 0,178 моль), 145 мл воды и 21 г Фумаровой кислоты (0,178 моль) в оОО мл круглодонную колбу, снабженную дефлегматором, и смесь нагревают до тех пор, пока не будет получен раствор. Полученный кипящий рас гвор фильтруют с использованием сажи. При охлаждении фумарат кристалл зуется. Его отделяют фильтрацией, промывают водой и сушат при . Получают 68 г продукта с т.пл. 157-158°C,ot.j -17,8°(5%-ный раствор диметилформамида) . Втлход 60,5% Пример 4. 1-Р1ЛЛИЛ-4-( 2-мет окси-3,5-дихлорфенокси)гексаметилен мин, 1-аллил-2-(2-метокси 3,5-дихло феноксиэтил )пирролидин. Аналогично примеру 1, используя 246 г 3,5-дихлоргвайакола (1,275 моль) и 221 г 1-аллил-2-(2хлорэтил )пирролидина (1,275 моль.) получают 411 г смеси по существу равных частей двух изомеров: 1-аллил-4-(2-метокси-З,5-дихлорфенокси гексаметиленимина и 1-аллил-2-(2метокси-3,5-дихлорфеноксиэтил)пирролидина. Растворяют 397 г смеси оснований (1,20 моль) в 1250 мл ацетонитрила и затем добавляют 230 г сухой лимонной кислоты (1,20 моль). Суспензию нагревают до образования раство ра, а затем раствор охлаждают в те чение, ночи. Осадок отделяют фильтр цией, промывают 1200 мл ацетонитрила, сушат на воздухе и затем в суцшльной печи при . Получают 538 г смеси цитратов двух продуктов Оту смесь трижды перекристаллизовы вают после того, как смесь была пр пущена через сажу в 95 -ном спиртеПолучают 227 г продукта, ЯМР-спект показывает структуру гексаметилени мина, т.пл. 90-95С. Выход 37%. Ацетонитрил после промывки и спирт после перекристаллизации перегоняют на заключительном этапе под вакуумом. Остаток растворяют в вод и фильтруют при помощи сажи. Затем основание осаждают добавлением 20% ного раствора до тех пор, пока фенолфталеин не изменит свою . окраску. Масло, которое при учим отделчотся, локаитирую и экс р- лир ют эфиром. Эфирный piiCTDOp cyuja-jнад карбонатом калия и эфир отгоняют на заключительном этапе при помощи вакуума до тех пор, пока не будет получен постоянный вес. Образуется 184 г основания (0,56 моль), которое растворяют в горячем состоянии в 550 мл изопропанола и 65 г Фумаровой кислоты (0,56 моль). При охлаждении фумёрат кристаллизуют и отделяют фильтрацией, затем промывают изопропанолом, сушат на воздухе, а затем при 40°С. Получают 141 г продукта с т.пл.135-136 С. 140 г фумарата перекристаллизовывают из 275 мл, а затем из 145 мл изопропанола и, наконец, из 190 мл воды. Образуется 90 г 1-аллил-2-(2метокси-3,5-дихлорфеноксиэтил)пирролидин-фумарата с т.пл,137-138 С. Выход 16,5%. Пример 5. 1-Этил-2(3,5-дихлорфеноксиэтил )пирроли.дин. Растворяют 19 г натрия в 245 мл абсолютного спирта в двухлитровой колбе, снабженной мешалкой с уплотнением, дефлегматором и термометром. Раствор этилата охлаждают и в него добавляют 133 г дихлорфенола (0,815 моль) и 430 мл сухого толуола. Дефлегматор заменяют колонной Вигро и спирт удаляют при помощи азеотропной дистилляции. Соль натрия дихлорфенола выпадает в осадок и среда становится густой, хотя перемешивать ее возможно. После охлаждения колонну Вигро заменяют дефлегматором, в смесь добавляют 139 г 1-ЭТИЛ-2-(|3-хлорэтил) пирролидина (0,815 моль+ 5% избытка) и смесь нагревают до температуры кипения, которую поддерживают в течение В ч. 1-этил-2-(-хлорэтил)пирролидин получают из его хлоргидрата непосредственно перед использованием. После того, как реакция завершена, реакционную смесь растворяют в 1,8л воды и 85 мл концентрированной соляной кислоты. Фазу толуола декантируют и затем промывают 100 мл воды и 10 мл концентрированной соляной кислоты. Водные фазы соединяют, фильтруют при помощи сажи и превращают в щелочные добавлением 20%-ного раствора аммиака до тех пор, пока фенолфталеин не изменит свою окраску.Масло, которое отделяется, экстрагируют эфиром и эфирный раствор сушат на карбонате калия. После удаления эфира продукт дистиллируют под вакуумом. Промежуточная фракция:180-182 / /5 мм рт.ст. Вес 175 г.

Растворяют 175 г основания (0,61 моль) в 335 мл метилэтилкетона и затем добавляют раствор 22,5 г сухой соляной кислоты (0,61 моль) в 260 мл метилэтилкетона до изменения окраски метилового красного. Хлоргидрат медленно кристаллизуют и отделяют фильтрацией, промывают 130 мл метилэтилкетона и сушат в сушильном шкафу. Образуется 151,5 г хлоргидрата.

Хроматографический анализ этого материала (двуокись кремния МЕРК 5554 - злюент-бензол:этанол:аммиак 84:15:1) показал, что он является смесью хлоргидратов 1-этил-2-(3,5дихлорфеноксиэтил)пирролидина и 1-этил-4-(3,5-дихлорфенокси)гексаметиленимина. Смесь имеет более высокое содержание пирролидина,

Перекристаллизовывают 150 г смеси хлоргидратов из 150 мл, а затем из 225 МП ацетонитрила. Получают 46 г материала продукта с т.пл. 138-140°С. Далее его перекристаллизовывают из 95 мл, затем из 50 мл изопропанола, в результате чего образуется 27 г продукта с т.пл.152153°С. В результате хроматографического анализа получено только одно пятно. Выход 10,5%.

Пример 6. 1-Метил-2-(2-метокси-3,5-дибромфеноксиэтил)пирролидин.

Растворяют 15 г натрия в 215 мл абсолютного этанола в двухлитровой круглодонной колбе, снабженной мешалкой, дефлегматором и термометром Добавляют 187 г 2,5-дибромгвайакола (0,66 моль) в 365 мл сухого толуола. Спирт полностью удаляют при помощи азеотропной перегонки. В результате получают густую суспензию, в которую добавляют 190 мл толуола. Охлаждают и затем добавляют 102,5 г 1-метил-2-(|3-хлорэтил) пирролидина (0,66 моль + 5% избытка). Полученну смесь выдерживают при температуре кипения в течение 8 ч. Затем реакционную смесь растворяют в 500 мл воды и 66 мл соляной кислоты (d 1,18 Слой толуола декантируют и промывают при помощи 200 мл разбавленной (1:20) соляной кислоты. Водные растворы соединяют вместе и фильтруют при помощи сажи и затем превращают в щелочные при помощи 20%-ного раствора аммиака. Масло декантируют, экстрагируют эфиром.

Эфирный раствор сушат карбонатом калия и затем эфир отгоняют до тех пор, пока не стабилизируется вес. Образуется 165 г основания, которое как было установлено при помощи ТСХ является смесью следующих изомеров: 1-метил-4-(2-метокси-3,5-дибромфенокси)гексаметиленимина и 1-метил-2(2-метокси-3,S-дибромфеноксиэтил1пирролидина.

Растворяют 164 г основания (0,448 моль) в этаноле и раствор 52 г фумаровой кислоты (0,448 моль) в 685 мл абсолютного спирта добавляют в полученный раствор. При охлаждении фумарат кристаллизуют и за|тем отделяют фильтрацией, промывают спиртом и сушат. При помощи ТСХ ана10лиза этого материала было установлено, что он содержит больше пирролидинового производного. Фумарат подвергают очистке при помощи перекристаллизации из 320 мл метанола, затем дважды осуществляют перекристал5лизацию из 100 мл и 80 мл диметилформамида. соответственно. Образуется 33 г 1-метил-2-(2-метокси-З,5-дибромфеноксиэтил )пирролидинфумарата с т.пл. 192°С. Выход 10%.

0

Пример 7. 1-Этил-2-(2-метокси-З, 5-дихлорфеноксиэтил)пирролидин.

Аналогично примеру 1 осуществляют реакциюЗЗЗг гвайакола (1,72 моль)

5 и 292 г 1-этил-2-(/Э-хлорэтил)пирролидина (1,72 моль + 5% избытка), который готовят непосредственно перед взаимодействием из его хлоргидрата, в результате чего после перегонки

0 образуется 414 г продукта, который подвергают перегонке при 173-180°/ 1 мм рт.ст. Полученное EfemecTBO растворяют в 800 мл метилэтилкетона-. Добавляют раствор 47,5 г сухой соляной кислоты в 400 мл метилэтилке5тона. Хлоргидрат кристаллизуют при охлаждении и затем отделяют фильтрацией, промывают метилзтилкетоном и сушат в сушильной печи при 40°С. В результате получают 306,5 г хлор0гидрата с т.пл.126-128°С, который Перекристаллизовывают из 613 мл ацетона.

Получают 252 г 1-этил-2-(2-метокси-З, 5-дихлорфеноксиэтил)пирроли5дин хлоргидрата с т.пл.129-130 С, Выход 41%.

Пример 8. Правовращающий 1этил-2-(2-метокси-З,5-дихлорфеноксиэтил )пирролидин.

0

175 г 1-этил-2-(2-метокси-З,5-дихлорфеноксиэтил ) пирролидина (0,55 моль) растворяют в 260 мл 95%-ного этанола. Добавляют раствор 82,5 г правовращающей винной кисло5ты (0,55 моль) в 260 мл 95%-ного этанола. После охлаждения и добавления затравочного кристалла тартрат кристаллизуют. Его отделяют фильтрацией, промывают 100 мл 95%ного этанола и сушат при 40°С. Об0разуется 104 г правовращающего тарTpaTa;t l +21,5° (5%-ный водный раствор).

Перекристаллизовываю 103,5 г тартрата из 207 мл 95%-ного этано5ла. Получают 82 г продукта,ti 24,3 (5%-ный водный раствор). 81 г тартрата растворяют в 425 мл слегка теплой воды и затем основание осаждают добавлением 20%-ного раствора аммиака. Масло, которое декантируется, экстрагируют эфиром. После сушки эфирной фазы и выпаривания получают 47,5 г основания,ci +55 , 8 (5%-ный раствор диметилформамида), Растворяют 46 г основания (0,145 моль) в 140 мл этилацетата и добавляют раствор 5,5 г сухой соляной кислоты (0,145 моль) в 55 мл этиладетата, Хлоргидрат кристаллизуют, отделяют фильтрацией, промывают этилацетатом и сушат в сушильной печи при 40°С, Образуется 47,5 г це левого продукта с т,пл,121-122 С, ,9° (5%-ный водный раствор) Выход 25%, Пример 9, Левовращающий 1-этил-2-(2-метокси-3,5-дихлорфеноксиэтил)пирролидин. Спиртовые жидкости, образовавшие ся при осаждении и перекристаллизации правовращающего тартрата 1-этил-2(2-метокси-3,5-дихлорфеноксиэтил)пирролидина, растворяют в 850 мл воды и концентрируют до объема 400 мл. Зётем добавляют раствор 31 г хло рида калия (0,375 моль + 10% избытка) в 140 мл воды. Тартрат калия, который выпадает в осадок, отделяют фильтрацией и промывают водой. Вышеупомянутую жидкость подщелач вают при помощи 20%-ного раствора аммиака. Масло декантируют, экстрагируют эфиром и эфирный раствор сушат на карбонате калия. Эфир затем отгоняют на завершакяцей стадии под, вакуумом до тех пор, пока не стабилизируется вес. Образуется 107 г продукта, который является смесью приблизительно 20% правовращающего основания и 80% левовращающего осно вания. Этот продукт растворяют в 160 мл абсолютного этанола и затем добавля ют 53 г левовращающей винной кислоты, растворенной в горячем состоянии в 160 мл этанола. Раствор фильтруют и затем охлаждают. Тартрат кристаллизуют, отделяют филь трацией промывают 95%-ным этанолом и сушат в сушильной печи при 40 С. Получе. 107,5 r.tatDj° -21, (5%-ный водный раствор), Тартрат перекристаллизовавают из 215 мл 95%-ного этанола. Получают 95 г продукта с т.пл, eO-eS C. Посл перекристаллизации температура плав ления продукта 102-103 С. Он содержит 1 моль воды.,7 (5%-ный водный раствор). 94 г тартрата растворяют в слегк теплой воде. Основание осаждают добавлением 20%-ного раствора аммиака и затем экстрагируют эфиром. Образуется 52,5 г основания.с -57, 5° (5%-ный раствор диметилформамида). Растворяют 51 г основания (0,16 моль) в 150 мл этилацетата. Добавляют раствор 5,9 г сухой соляной кислоты в 65 мл этилацетата,Хлоргидрат кристаллизуют и отделяют фильтрацией, промывают этилацетатом и сушат в сушильной печи при 40 с. В результате получают 41,5 г ц ;левого продукта с т.пл.117-119 С,,4 (5%-ный водный раствор). Выход 22%. /Пример 10, , 1-Этил-2-(2этокси-3,5-дихлорфеноксиэтил)пирролидин. Приготавливают раствор этилата натрия из 9,2 г натрия и 120 мл абсолютного этанола и затем добавляют 83 г 2-этокси-З,5-дихлорфенола (0,4 моль). Спирт отгоняют и затем добавляют 240 мл сухого ксилола.Последние следы спирта удаляют путем азеотропной дистилляции. После охлаждения добавляют 71 г 1-этил-2-(5-хлорэтил)пирролидина (0,4 моль + 10% избытка) и реакционную смесь выдерживают в течение ночи. Смесь нагревают до температуры кипения, которую поддерживают в течение 4 ч, а затем охлаждают и растворяют в 600 мл воды и 30 мл концентрированной соляной кислоты. Водную фазу декантируют и фильтруют при помощи сажи, а затем основание осаждают добавлением 60 мл концентрированного раствора аммиака. Его декантируют. Водный раствор экстрагируют метиленхлоридом и органическую фазу сушат карбояатом калия. После удаления растворителя остаточный продукт подвергают перегонке под вакуумом. Получают 101 г основания с т.кип,198-200°/8 мм рт.ст. Основание растворяют в 300 мл абсолютного этанола. Раствор 58,5 г безводной лимонной кислоты в 200 мл этанола добавляют в полученный раствор. Образовавшийся цитрат выделяют фильтрацией, промывают спиртом и сушат на воздухе, Т,пл.95-100с. После фильтрации с использованием сажи продукт перекристаллизовывают из 130 мл этанола. Получают 124 г1-этил-2-(2-этокси-З,5-дихлорфеноксиэтил ).пирролидинцитрата с т.пл, 95-100 С. Выход 59%. Пример 11. 1-1,иклогексил-4(2-метокси-З,5-дихлорфенокси)-гексаметиленимин, 1-циклогексил-2-(2метоксигЗ,5-дихлорфеноксиэтил)пирролидин. Аналогично примеру 1 осуществляют реакцию 116 г 3,5-дихлоргвайакола (0,6 моль) и 148 г 1-циклогексил-2i 2.-ХЛПРЭТИЛ )пирролидина (0,6 моль + +11% избытка), в результате которой образуется 233 г продукта, который является, как было установлено при помощи тех анализа, смесью двух изо меров: 1-циклогексил-4-(2-метокси3,5-дихлорфенокси)гексаметиленимина и 1-циклогексил-2-(2-метокси-3,5-ди хлорфеносиэтил)пирролидина. 233 г основания растворяют в 450 мл воды и 53 мл концентрированной соляной кислоты. Раствор охлаждают и вводят затравочный кристалл с целью инициирования кристаллизации затем смесь выдерживают в течение ночи. Образуется 163 г хлоргидрата. Хлоргидрат содержит фактически толь ко гексаметилениминопроизводное. Хлоргидрат перекристаллизовывают с фильтрацией при помощи сажи, в результате чего получают 150 г хлор гидрата 1-циклогексил-4-(2-метокси3,5-дихлорфенокси)гексаметиленимина с т.пл.174-17бс. Выход 61%, Водные растворы затем фильтруют с использованием сажи и превращают щелочные добавлением 20%-ного раствора аммиака. Масло декантируют и экстрагируют эфиром. Полученный эфи ный раствор сушат карбонатом калия и затем эфир отгоняют на заключител ной стадии под вакуумом до тех пор, пока не будет получен постоянный ве Полученный вес 92 г. 86 г основания (О ,23 моль ) раство ряют в 260 мл ацетонитрила и 53 г фосфорной кислоты (,23 моль). Об разовавшийся фосфат выпадает в осадок в виде масла, которое кристалли зуют после вьщерживания в течение ночи. Этот фосфат отделяют фильтрацией, промывают ацетонитрилом, суша на воздухе и затем под вакуумом над серной кислотой, но полученный продукт является полукристаллическим. Его растворяют в 150 мл абсолютного этанола и вьщерживают в течение ночи. Затем его кристаллизуют, отделяю фильтрацией, промывают этанолом и су шат при 40°С. Образуется 55 г 1-циклогексил-2-(2-метокси-З,5-дихлорфеноксиэтил)пирролидинбисфосфата с т.пл.138-138,5°С. Выход 17%. Пример 12. 1-Циклопропилметил-4-(2-метокси-З,5-дихлорфенокси)гексаметиленимин, 1-циклопропилметил 2(2-метокси-З,5-дихлорфеноксиэтил)пирролидин. Аналогично.примеру 1 осуществляют реакцию 174 г 3,5-дихлоргвайакола (0,90 моль) и i86 г 1-циклопропилметил-2-(2-хлорэтил)-пирролидина ( моль + 10% избытка), в результате которой образуется 329 г продукта {теор.310 г), который, как было установлено при помощи ТСХ анализа, является смесью двух изоме,ров: 1-циклопропилметил-4-(2-мет1окси-3,5-дихлорфенокси)гексиметилемимика и 1-циклопропилметил-2-(2метокси-3, 5-дихлорфеноксиэтил )пирролидина. Растворяют 328,5 г основания в 500 мл этанола и в полученный раствор добавляют 173 г лимонной кислоты (0,8 моль), растворенной в 1000 мл этанола. Цитрат медленно кристаллизуют. Его выделяют фильтрацией,промывают 300 мл этанола и сушат при . Образуется 389 г цитрата с т.пл. 60-65 С, который, как было установлено при помощи ТСХ анализа, является смесью, содержащей большее количество гексаметилениминопроизводного, чем пирролидинопроизводного. Этот цитрат перекристаллизовывают с фильтрацией на саже последовательно из 780 мл ацетонитрила, 510 МП а затем 646 мл метилэтилкетона. Образуется 189 г 1-циклопропилметил-4-(2-метокси-З,5-дихлорфенокси)гексаметиленимина с т.пл. 71-73 С. Спиртовые жидкости после кристаллизации цитрата концентрируют до объема 280 мл. Их разбавляют 1 л воды и раствор превращают в щелочной добавлением 20%-ного раствора аммиака. Масло декантируют и экстрагируют м гтиленхлоридом. Органическую фазу сушат карбонатом калия и затем метилхлоридом отгоняют на заключительной стадии под вакуумом до тех пор, пока не будет получен постоянный вес. Полученный вес 76 г. Растворяют 69 г основания (0,2 моль) в 275 мл абсолютного этанола. Добавляют 23 г фумаровой кисло-, ты (0,2 моль) и смесь нагревают до образования раствора. Затем полученHfcjft раствор охлаждают. Фумарат кристаллизуют, отделяют фильтрацией, промывают 60 мл этанола и сушат в сушильной печи. Полученный вес 65 г. Этот продукт является смесью, содержащей преимущественно пирролидинопрюизводное. Его перекристаллизовывают с фильтрацией при помощи сажи из 130 мл 95°-ного этанола. В резулотйте образуется 54 г 1-цикло1Пропилметил-2- ( 2-метокси-З, 5дихлорфеноксиэтил)пирролидинфумарата с т.пл.162-163 С. В результате ТСХ нализа присутствие гексаметилениинопроизводного не было обнаружено. Пример 13. Получение 1-(1иклогексенилметил)-2-(2-ме±окси,5-дихлорфенокси-этил)пирролидина, -(1-циклогексенилметил)-4-(2-меткси-З, 5-дихлорфенокси )азефина. 60 мл этанола заливают в 250 мл олбу-баллон, снабженную мешалкой, ермометром, холодильником и капельой воронкой, затем порциями добавяют 1,4 г натрия. После полного астворения добавляют 11,6 г 3,5 ихлоргвайакола и затем растворитель ыпаривают под вакуумом.

Тпердьлй остаток растворяют в 60 мл ДМф, раствор нагревают примерно до 100°С, затем по каплям добавляют раствор 8 г (1-циклогексенилметил}2-пиppoлидинилJ хлорэтана (0,030 моль) в 40 мл ДМФ.

Нагревание продолжают 2 ч, затем растворитель выпаривают досуха под вакуумом. Остаток нагревают с 300 мл воды, затем смесь превращают в щелочную при помощи аммиака. Суспензию три раза экстрагируют 100 мл простого эфира и органический слой промывают 100 мл воды. Эфирный раствор сушат на сульфате магния, затем растворитель выпаривают досуха под вакуумом. Образуется 12 г продукта. . При помощи ЯМР-спектра установлено, что он является смесью, содержащей примерно 30% пирролидинпроизводного и 70% его азефинового изомера.

Смесь растворяют в 40 мл метилэтилкетона и подкисляют до рН 1 концентрированным раствором соляной кислоты в изопропаноле. Кристаллизацию осуществляют путем добавления затравочного кристалла, затем смесь .выдерживают в течение ночи. Кристаллы отделяют фильтрацией, промывают изопропанолом и сушат в сушильной печи при 60°С. Получают 7,3 г продукта с т.пл. примерно 172 С. При помощи ЯМРспектра установлено, что он является смесью, содержащей 80-85% производного азефина. Фильтрат выпаривают досуха, затем остаток нагревают с 65 мл изопропанола. Нерастворимые кристаллы отделяют фильтрацией изопропанолом, затем сушат в сушильной печи при .

Образуется 1 г продукта с т.пл. примерно . Выход 8%. При помощи ЯМР-спектра установлено, что он является 1-(1-циклогексенилметил) (2 гметокси-3 , 5-дихлорфенокси ) этил пирролидином.

Данные элементного анализа полученных соединении приведены в табл.1

Соединения по изобретению имеют следующие номера: 1-метил-2- 2метокси-3,З-дихлорФеноксиэтил пирролидин фумарат (рацемический) (1), 1-метил-2- 2-метокси-З,5-дихлорфеноксиэтил пирролидин {правовращающий) (2) 1-метил-2- 2-метокси-3,5-дихлорфеноксиэтил}пирролидин (левовращающий) (3); 1-ЭТИЛ-2- 2-метокси3,5-дихлорфеноксиэтил пирролидин хлоргидрат (1)ацемический ) {4 ) / 1-этил2- 2-метокси-3,5-дихлорфеноксиэтил | пирролидин хлоргидрат(правовращающий) (5); 1-ЭТИЛ-2- 2-метокси-З,5дихлорфеноксиэтил пирролидин хлоргидрат(левовращающий) ( 6), 1-аллил-2- 2-метокси-З,5-дихлорфеноксиэтил1пирролидин фумарат (рацемический)(7) 1-ЭТИЛ-2- 2-этокси-З, 5.-дихлорфеноксиэтил}пирролидин цитрат (рацемический) (8) 1-ЭТИЛ-2- 3,5-дихлорфеноксиэтил пирролидин {рацемический) ( 9 ) j 1-метил 2- 2-метокси-З, 5дибромфеноксиэтил пирролидин фумарат (рацемический)(10 ) J 1-метил-4- 2метокси-3,5-дихлорфенокси гексаметиленимин;хлоргидрат (11), 1-аллил4- 2- метокси-3 , 5-дихлорфенокси гексам€;тиленимин цитрат (12); 1-циклогексил-4- 2-метокси-З,5-дихлорфенокси гексаметиленимин хлоргидрат (13); 1-циклогексил-2-1 2-метокси 3,5-дихлорфеноксиэтил пирролидин бисфосфат (14), 1-циклопр 6пилметйл-4 2-метокси-З,5-дихлорфенокси гексаметиленимин цитрат (15); 1-циклопропилметил-2- 2-метокси-З,5-дихлорфеноксиэтил пирролидин фумарат (16).

Токсичность DLjfj мыши, мг/кг (основание), приведена в табл.2.

Местные анестезирующие свойства соединений по изобретению доказываются испытаниями, которые описаны ниже.

Местные поверхностные анестезирующиеГ свойства устанавливаются методом Реньера, исследованием подавления окулопальпебрального рефлекса на роговой оболочке глаза кролика.

Берется группа из десяти кроликов Глубина анестезирующего воздействия на роговую оболочку глаза после вливания в глаз двух капель водного раствора продукта исследуется при помощи сравнения с глубиной анестезирующего воздействия на роговую оболочку глаза водного раствора хлоргидрата кокаина при различных уровнях концентрации. Испытание осуществляется методом перекрешивающегося эксперимента. Среднее число в час ударов волоском по роговой оболочке глаза, которое на вызывает никакой реакции, указывает на интенсивность анестезирующего воздействия. Следовательно, имеется возможность оценить глубину анестезирующего воздействия в процентах в зависимости от концентрации и определить графическим способом показатель СЕ 50. Показатель СЕ 50 используется для обозначения концентрации раствора, который после введения в заданном объеме снижает у животных чувствительность на 50%. Показатели активности определяются по формуле

СЕ 50 для известного анастезиЕУ 2Щ Е2 Р§551Ё5.

сёТо дляисследуемого продукта

Показатель активности в качестве поверхностного анестезирующего средства на кроликах следующий: для соединений 1-7 соответственно 1,36, 1,72; 1,92; 4,65; 3,52; 2,12; 1,84, для соединения 11 - 1,56, для соединения 16-5,68.

Активность rio передаче ;)носте зйрующег-о воздействия исследуется следдуюишм обра:зом.

Местное анестезирующее средство, введенное в переднюю лапу крысы вдоль сидалищного нерва в дозе 1 мл, оказывает анестезирующее воздействие на нервные окончания, которое характеризуется и измеряется щипком среднего пальца ступни задней лапы крысы.

Соединения по изобретению или контрольное анестезирующее средство ( ксилокаин) вводят в объеме 1 мл в заданных концентрациях группе из десяти кроликов-самцов.

Спустя 30 мин, 1ч, 2 ч и 3 ч после введения ущипывают три средних пальца задней лапы и наблюдается положительная реакция животного на каждый шипок за пальцы. Суммируя положительные реакции у десяти животных, можно получить анестезирующее воздействие в процентах. Показатель СЕ 50 затем определяется графическими методами .

Показатель активности передачи анестезирующего воздействия для крыс следующий: для соединений 1-6 соответственно 3,31, 4; 2,1; 2,4; 4,14; 3,4, для соединения 8 - 2,44, для соединений 11 и 12 соответственно 2,4 и 2,8.

Распространение анестезии у гвинейских свиней изучалось в соответствии с процедурой, основанной на исчезновении кожного рефлекса, который проявляется у гвинейской свиньи при механическом воздействии (.Т .Pharmacol. Exp.Ther., т.85, 1945, с.78-84).

Снова в эксперименте используются группы из десяти взрослых самцов гвинейской свиньи и за день до эксперимента на спине аккуратно удаляется щетина с поверхности площадью 16 см. Чернила используются для определения четырех областей ABCD: А - левая передняя область, В - правая передняя область, С - левая задняя область, D - правая задняя область .

В центре каждой области выполняется проверка на наличие кожного рефлсм«;гз пучем нанесения одного укола булавкой . Затем в виде инъекции вводится 0,2 NUi раствора анестезирующего средства в изотоническс i растворе для инъекций хлорида натрия. Через 5 мин центр внутрикожного отверстия начинают регулярно возбуждать с частотой: 1 возбуждение каждые 3 с до тех пор, пока рефлекс не восстановится, или, если анестезия является

0 общей, число возбуждений составляет 6. Проверка анестезирующего воздействия продолжается через каждые пять минут в течение 30 мин.

Контрольным соединением является прокаин.

5

Берутся группы, состоящие из 10 гвинейских свиней, для каждой заданной концентрации прокаина и соединения по изобретению, 5 животным вводится соединение по изобретению

0 в области Л и С, а оставшимся вводится прокаин в области. В и В. На следующий день проводится перекрестный эксперимент, когда области для введения препаратов меняются.

5

Берутся еще две группы и повторяется тот же самый эксперимент с двумя другими концентрациями соеди,нения по изобретению и прокаина. При этом средний эффект возбуждения,

0 полученный для 10 гвинейских свиней, вычисляется для каждого уровня концентрации.

i Определение анестезирующего воздействия в процентах в зависимости

5 от концентрации дает возможность определять показатель СЕ 50 графическим способом.

Показатель активности передачи анестезирующего воздействия у гвинейских свиней следующий: для соедине0ний 1-3 соответственно 3,58, 3,1, 4,2, для соединений 5 и 6 1,65 и 2,69; для соединений 8-10 соответственно 5; 1,8; 3,17 и для соединений 14 и 16 4,07 и 2,55.

5

Результаты проведенных испытаний доказывают анестезирующую активность соединений, по изобретению, которая, в 2-4 раза выше средней активности

0 известных анестезирующих средств (ксилокаин, прокаин и кокаин).

Таблиц а 1

Продолжение табл. 1 Номер со динения 12 13 14 15 16 19108550720 , . . Продолжение табл. 2 Т- --- - --- - ---..«-.- .----«- - - - - «..., - IIj IV Р SC . ро t-Jл)1( 31,6-36182-195. 60%-ная сь ертность480-531 15,3-14,8 91,1-86,5 10%-ная смертность 455-464 19,7-19,388,4-88550-591206-216 18,5-19,1122-116411-404270-254 22,9-26,9142-136479-512293-303 при дозе 1400 мг/кг при дозе 180 мг/кг

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ ФЕНОКСИАМИНОВ общей формулы (СН,. о-(СН2)гп-снс .А X метоксил или этокводород, сил/ X - хлор или бром, R - метил, этил, аллил, циклоге ксил, циклопропилметил или циклогексенилметил, m О при п 2, п О при m 2, или их оптически активных изомеров, или их солей, отличающийс я тем, что фенолят натрия общей формулы ONa где А и X имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы .-О Y-CH. И R имеет указанные значения где I - галоген, и целевой продукт выделяют з свободном виде или в виде соли, или разделяют на оптические изомеры. Приоритет по признакам: 06.07.79 при А - водород, метоксил или этоксил; X - хлор или бром; К - метил, этил, аллил или циклоОО гексил. сл 01.04.8О при СП А - метоксил или этоксил X - хлор или бром, R - циклопропилметил.