Настоящее изобретение относится к способу получения новых производных фенилтрифторэтиламинов/ замещен ных имиДЭЗОЛИном или пиримидином, обладающих гипотензивными свойствал и которые могут .найти применение в медицине. Известна реакция циклизации алкилендиаминов при действии солей алкилизотиурония на диазолы, такие как ими да 3 ОЛИ н или пиримидин l . Цель изобретения - способ получения новых производных фенилтрифт этиламина, содержащих имидазолинов или пиримидиновое ядро, обладающих гипотензивными свойствами. Поставленная цель достигается способом получения фенилтрифторэтил аминов общей формулы 1 -CH-CF где п - О или 1, или их соле11. Способ заключается в том, что (оС-трифторметил) бензиламин подвергают взаимодействию с тиоцианатом ал1мония и производным алкил- или фенилкарбоновой кислоты общей формулы Л Z-COOH, где Z - алкил с 1-6 атомами углерода, незамещенный фенил или зг1мещенный галогеном или алкоксилом, где алкил с 1-6 атомами углерода, полученную тиомочевину общей формулы 111 H-C-NHC02 II S где Z. имеет указанные значения, гидролизуют гидроокисью щелочного метсшла при комнатной температуре, вьаделенную тиомочевину общей формулы 1Л CH-CPj NH-t-NH.. 11 i алкилируют действием алкилгалогенид или алкилсульфата, в которых алкил с 1-6 атомами углерода, или. гшкиловЫми эфирамиарилсульфокислот, где алкил с 1-6 атомами углерода, полученную соль S-алкилизотиурония обще формулы у rVcH-c.,. JNH где R - алкил с 1-6 атомами углерод А - одновалентный анион галогеноводородной, серной кислоты или арилсульфокислоты, обрабатывают алкилендиамином формулы V NHj -CCHj -NH-j, где n имеет указанные значения, в ги дрок сил содержа11;ем растворителе, с последу.кяцим выделением целевого продукта в виде основания или соли с минеральной или органической кислотой . Из тиоцианатов щелочных металлов обычно используют тиоцианат аммония. В качестве ацилирующего агента используют хлорангидрид кислоты, та кой как бензоилхлорид или хлорангид рид замещенной бензойной кислоты. Омыление ацилтиомочевины общей формулы 1 осуществляют гидратом оки си щелочного металла, например, гид ратом окиси натрия или гидратом оки си калия. В качестве алкилирующего агента наиболее пригоден метилиодид или ди этилсульфат. Конденссщию алкилизотиомочевины общей ф6pмyJmt v и алкилендиамина общей формулы Y осуществляют путе нагревания в растворителе с высокой точкой кипения, как например, пиридин, бутанол или изопропанол. Соединения общей формулы 1 легко переводятся в соли действием минеральной или органической кислоты, такой как соляная, бромистоводородная, фосфорная, серная или азотная, муравьиная, уксусная,п-дипропилуксусная, винная, лимонная, малеино вая, итаконовая, бензойная, 5-тиазо карбоновая, никотиновая, глюкозо-1-фосфорная, метансульфоновая, этансульфоновая, изетионовая или бенэолсульфоновая кислоты. Соединения общей формулы Г и их соли обладают интересными фармаокологическими свойствами, в частности гипотензивными свойствами. Соединения, получаемые по способу нас2ояще го изобретения, оказывают лишь слабое действие на ЦНС и поэтому могут быть использованы в терапевтических целях в качестве гипотензивных средств, лишенных вредных побочных эффектов, таких как депрессия или снотворное действие. Настоящее изобретение иллюстрируют примеры. Пример 1. N-(2,2,2-Трифтор-1-фенилэтил)-2-амино-4,5-дигидро-1Н-имидазол. С т а д и я А. Н-(2,2,2-Трифтор-1 -фенилэтил)-N-бензоилтиомочевина. 8 г тиоацианата аммония растворяют в 54 мл ацетона и полученный раствор охлаждают в ледяной бане. При температуре ниже 20°С постепенно добавляют 11,5 мл бензоилхлорида, растворенные в 10,5 мл ацетона. Затем дают температуре подняться до и кипятят в течение 10 мин. Затем в течение часа при кипячении вливают 17,5 г 1-фенил-2,2,2-трифторэтиламина, растворенные в 110 мл ацетона. Смесь кипятят еще в течение 1 ч 30 мин, затем охлаждают и упаривают ацетон. Сухой остаток помещают в 250 мл воды. Затем водный раствор экстрагируют 3 раза по 200 мл эфира, эфирные фазы соед« яют, промывают водой до отсутствия ионов хлора в промывных водах, фильтруют и сушат сульфатом натрия, отфильтровывают от осушителя, растворитель упаривают в вакууме и получают 34 г сырого продукта. После перекристаллизации из гексана получают N-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)-Ы-бензоилмочевину с т.пл. 55-60°С. С т а д и я В. N-(2,2,2-Трифтор-1-фенилэтил)тиомочевина. В колбу, помещают 31 г N-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)-N-бензоилтиомочевины, 175 мл этанола и 27 мл гидрата окиси натрия и перемешивают при комнатной температуре в течение 36 ч. Затем упаривают этанол при пониженном давлении и получают желтый маслянистый осадок, который экстрагируют два раза по 100 мл эфира.. Эфирные фазы про1 ивают водой до нейтральной реакции, высушивают, фильтруют и упаривают досуха. Получают 20,3 г сырого продукта, который растирают в порсяиок в присутствии гептана. N-(2,2,2-Трифтор-1-фенилэтил)тиомочевина плавится при температуре 90-105 с, затем после повторной кристаллизации из смеси циклогексан-бензол при 115-125°С. (Выход 14,9 г 72% теорет.). С т а д и я С. Ы-(2,2,2-Трифтор-1-фенилэтил)-5-метилизотиомочевина. 14 г N-(2,2,2-тpифтop-l-фeнилэтил )тиомочевины растворяют в 270 мл ацетона, затем доводят до кипения. После этого при кипячении добавляют раствор 17 г метилиодида в 75 мл ацетона. Кипячение продолжают в течение 3 ч. Растворитель упаривают в вакууме и получают 25 г
маслянистого остатка, кристаллизация которого вызывается растиранием в бензоле. Полученный таким образом продукт плавится при 138-144°С. Повторная кристаллизация из бензола дает 18,5 г (80%) N-(2,2,2 трифтор-1-фенилэтил)-5-метилизотиомочевины в виде иодгидрата, плавящегося при 142-144°С.
Обработка маточных растворов поз- воляет получить вторую порцию весом 3,8 г. .
С т а д и я Д. N-(2,2,2-Трифтор-1-фенилэтил)-2-амино-4,5-дигидро-1Н-имидазол.
0,88 г этилендиамина растворяют в 1 мл этанола и добавляют этот раствор к раствору 6,6 г иодгидрата N-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)-S-метилизотиомочевины в смеси этилового спирта с изоамиловым спиртом. Доводят до кипячения и кипятят до исчезновения осадка и прекращения выделения аммиака и метилмеркаптана (в течениеб ч), затем охлаждают раствор до комнатной температуры, ,оставляют на ночь в холодильнике и. затем упаривают растворитель. Кристаллизацию вызывают потиранием. Кристаллы отделяют несколькими мл изопропилового эфира и получают .6,9 г сырого продукта. Продукт очищают растворением в 15 мл этилацетата, отфильтровыванием нерастворимой части и затем упариванием фильтрата. После отделения остатка и высушивания при 50°С в вакууме получгиот 3,4 г чистого продукта, плавящегося при 180-190°С. Кристаллизация маточника дает дополнительно 3,1 г целевого продукта в виде иодгидрата (общий выход 49%) , плавящегося при 188-190°С.
Иодгидрат затем превращают в основание добавлением IN раствора едкого натра. Таким образом получают 1,8 г N-(2,2,2-тpифтop-l-фeнилэтил)-2-aминo-4 ,5-дигидро-имидазола с т.пл. 178-182°-С, после перекристаллизации из ацетонитрила соединение сублимируется.
Продукт растворяют в рассчитанном количестве О,IN соляной кислоты, упаривают, получают хлоргидрат.
Найдено,%: С 54,54; Н 5,37; N 17,21.
И И.
Вычислено,%: С 54,31i Н 4,98;
N 17,27.
спирта и 1/3 г диаминопропана в 23 мл изоамилового спирта, получают 3,9 г (58% теоретич.) |иодгидрата N-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)-2-амино-1,4,5,6-тетрагидропиримидина, плавящегося после перекристаллизации из этилацетата, затем из воды при 196-202 0..
Иодгидрат затем переводят в основание добавлением нормального едкого
@ натра. Основание затем растворяют в метиленхлориде и добавляют раствор хлористого водорода в этаноле до . После упаривания досуха маслянистый остаток обрабатывают этилаце5 татом, полученные кристаллы хлоргидрата перекристаллизовывают из изопропанола, получают продукт с т.пл. 206-210°С.
20
Найдено,%: С 48,89) Н 5,24/ N 14,20; С1 12,03. ЧД MifF Ns-MCl
Шчислено, %: С 49,07; Н 5,16; 25 N 14,29; С1 12,07.
Формула изобретения
30 Способ получения фенилхрифторэтиламинов общей формулы
где rt - О или 1,
или их ссхчей,о тличающийся
0 тем, что, с целью получения новых производных фенилтрифторэтила1мида,, содержащих имидазолиновое или пиримидиновое ядро, обладающих гипотензивными свойствами, (oL-трифторметил} бензилсилин подвергают взаимодействию с тиоцианатом аммония и производным алкил- или фенилкарбоновой кислоты общей формулы и
Z-COOH,
0
где Z - алкил с 1-6 атомами углерода, неэс1М«аенный фенил или згилещенный ггшогеном или злкоксилом, где алкил с 1-6 атомами углерода,
5
полученную тиомочевину общей формулы i) .
Пример 2. N-(2,2,2-Трифтор-1-фенилэтил)-2-амино-1,4,5,6-тетрагидропиримидин.
Аналогично описанному в примере 1, используя 6,6 г иодгидрата N-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)-5-метилиэотиомочевины в 70 мл изоамилового
1де Z имеет указанные значения, гидролизуют гидроокисью щелочного ме65талла при комнатной температуре, выделенную тиомочевину общей формулы Ч
си-с., - WM-C.-K
NH-O-NM II S
алкилируют действием алкилгашогенида или алкилсульфата, в которых алкил с 1-6 атомами углерода, или гшкиловыми эфирами арилсульфокислот, где алкил с 1-6 aTOMciMH углерода, полученную соль S-алкилизотиурония общей формулы V
С.Н-СР,, NH-ctss
где R - алкил с 1-6 атомами углерода
А - одновалентный анион галогено водородной, серной кислоты или арилсульфокислоты, обрабатывают алкилендиамином формулы i
(CH )-МНз,
где п имеет указанные значения, в гидроксилсодержащем растворителе, с последуйадим вьзделением целевого продукта в виде основания или соли с минеральной или органической кислотой.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе, 1. Гетероциклические соединения. Под ред. Р. Эльдерфильда, М., Иностранная литература, 1961, т.5,с.215.
