Способ получения 2-гидразинобензотиазолов Советский патент 1976 года по МПК C07D277/62 

I

Изобретение относится к улучшенного способу получения 2 - тидрааянобензотиазолов, которые являются ИСХОДНЫМИ проду ктами для синтеза биологически актавных соединений.

Известен способ получения 2 - ги/фазинобензогаазолов нагреванием 2 - амииобензотиазолов с водным раствором гидразингидрата при 12Q° С, Однако не со всеми заместителями удается получить 2- гидразшюбензотназолы. Кроме того, незамещенный 2 - а1Ю1Нобензотиазол дает крогле 2 - гищкшинобензотаазола знашлельные количества о аминотиофенолз, получаемого за счет раскрь1тия кольцд и выделяемого в виде дасульфида. Только карбоксизамгщенные акшнобензотиазолы дают хороши выход.

С целью повышения Звыхода целевого продукта и селективности процесса в предлагаемом способе процесс проводят в присутствии кислоты.

Желательно процесс проводить в среде растворителя, предпочтительно зтиленгликоля или пропиленгликоля.

Можно прнгленять минеральные кислоты, например соляную кислоту, бромистсйводородную или серную, органические кислоты, например уксусную, бензойную, муравьиную, малоновую, щавелевую, итолуолсульфокислоту, фенилуксуснун) и лимонную кислоты. Кислоту можно вводить в свободном виде или в виде соли 2 - аминобензотиазольного соединения или гидразина.

Количество добавляемой кислоты не играет роли; каталитическое количество улучшает выход продукта, однако, и большие количества не мешают проведению процесса. Как правило, реакция замещения идет при применении кислоты в количестве р,1-1,.ч. кислотына 1мол.ч.гидразина, предпочтительно 0,33-0,5 мол.ч. кислоты на 1 мол.ч. гидразина.

Лучше процесс проводить в инертном растворителе. Растворитель должен смешиваться с гадразином и в смеси среагентами должен перегоняться с обратным холодильником при температуре не менее 100°С, лучше при более высокой температуре, например 120-150° С, В качестве растворителя можно использовать алкиленднолы С.д , например этиленгликоль, прошшенгликоль, 1, 4- вутандиол и 2, 3- бутандиол; ди- и три- (этилен- и пропилен гликоли, включая диэтиленгликотп., триэтш1е} гликоль, дапропиленгликоль и трипропиленгликоль; моно- (алкил- €1-4) - зфиры этилен- и пропиленгликолей, например монометиловый эфир этиленгликоля, моноэтиловый эфир этилеигликоля, моно « бутиловый эфир эталетлйколя, монометиловь Й эфир пропиленгликоля: моно- (Ci-4 алкильный) - эфмры да- и три- (этилен и проггален) пшколей, например монометиловый эфир диэти- g ленгликоля, моноэтиловый эфир диэталенгликсля,

«

моно- к бутиловый эфир даэтилеш школя, триэтаноламин, сулъфолан и длметилсульфоксид. Хотя вода не является растворителем, небольшие количества ее не мешают реакюти. Поэтому можно ю прилжнять гидразины продажного сорта, в которых содержится вода.

Не обязательно применять 2 - аминобенэотиазолы и гидразин в каких-то особых отношениях друг к другу. В случае некоторых 2 - аминобензо- 15 таазольных соедине1ШЙ болышя концентрация гидразина шособствует образованию-побочных продуктов реаки5 й. Кроме того, поскольку реакция протекает с эквимолярными количествами реагентов, применение избытка гадразина ,целесообраз- 20 но. Xopoitme |5езультаты были получены при использовашш 1-10мол.ч. гидразина на 1 мол.ч, 2 аминобензотиазола. Луч1иие результаты достчгаются при применении 3-5 мол.ч. гидразина на 1 мол.ч. 2 аминобензотиазола.23

Температура проведения реакции не ограничивается. правило, реакция идет при температуре от 100° С и выше. Хорошие результаты достагаются lifW 100-150, ;еще лучше если эта teNmepaTypa составляет 126-150° С, .30

Обычно целевой продукт вьщеляется из реакционной смеси в виде кристаллов и отфильтровывается. можж применять и другие способы выделения продукта. Обычно продукт получают высокой чистоты, в некоторых случаях до 98% 35 чмсготы. В случае необходимости выделе1шый продукт можно очистить обычными способами.

Пример.2- гидразинобензотиазол.

К суспензии 30 г (0,2 моля) 2 - аминобензО тиазола в 150 мл этиленгликоля добавляют 23,7 г 40 (0,4 моля) 85%-ного гидрата гидразина и 13,7 г (0,2 моля) монохлоргидрага гидразина. Смесь перемешивают в атмосфере и нагревают при 14О°С в течение 2ч. После охлаждения смеси продукт вьЕКристаллизовывзется. После добавления 45 50 мл воды м перемеошвания вещество фильтруют, оромьшают 100 мл воды тремя порциями и сушат в вакууме при 60° С. Получают 29,9 г (90,6% от теории) 2- гндразинобензотиазола с т,пл.194-198°С, нашзпо титрованию-97,0%.50

После перекристаллизации из этанола пол).чают 20г. с Т.Ш1. 198-199° С. Кроме того, из второй порции получают еше 4 г с т.лл. 196,5-198,5° С .

Пример 2. 5, 6- Диметил - 2 - гидразино- о бензотиазол55

По методике примера 1 проводят реакцию 5,0 г (0,028 моля) 5, 6 - диметил - 2 - aNfHno6eH3OTHa3oла, 3,49 г (0,56 моля) 85%-ного гидрата шдразина и 1,99 г (0,028 моля) монохлоргидрага гидразина. Получают 82% 5, 6 - диметалгидразикбензотиазол с 60

т.пл. 223-228° С, по анализу титрованием 97,2%. 11ерекристал;газация из этанола дает вещество с Т.ПЛ. 235-237°С, (разложение). .

Вычислено,%: С 55,98; Н 5,74; N21,74; S 16,49.

CeHnNjS,

Найдено,%: С 55,96; Н 5,78; Ki 21,55; S 16,72

Пример 3. 4- Хлор - 2 - гидразинобензотназол.

По методике npHivtepa 1 проводят реакцию 1,09 г (0,0543 моля) 4 - хлор - 2 - аминобензотиазола, 6,45 г (0,109 моля) 85%-пого гидрата гидразина и 3,72 г (0,109 моля) монохлоргищ)ата гидразина. Получают 9,77 г (90% от теории) 4 - хлор 2 - гидразинобензотиазола с т.пл. 226-229° С; анализ титрованием дает 96,2% чисгьты. После перекристаллизации из изопропанола получают 7,2 г с т.пл. 239-241° С, ,

Вычислено,%: С 42,11; НЗ.ОЗ; N21,05; S 16,06; СЫТ,76,

С, Не N3 СБ.

Найдено,%: С42,07; Н 2,94;. N 20,82; 516,11; cei7,81.

Пример 4. 4- метокси - 2 - гидразинбензотиазол.

По методике примера 1 проводят реакцию 5,0 г (0,028 моля) 4 - метокси - 2 - аминобензотиазола, 3,3 г (0,057 моля) гидфата гидразина и 1,9 г (0,028 моля) монохлоргидрата ги 0фазина. Получают 4,85 г 4 - метокси - 2 - гидразинобензотиазола с Т.ПЛ. 215-220°С; анализ титрованиел9 дает чистоту 97,1%. Т.ПЛ. аналитического образца 224-226° С (из метанола), ,

Вычислено,%: С 49,21; Н4,65; N21,52; S 16,42.

Се N9 N3 OS.

Найдено,%: С 49,25; Н 4,54; N 21,7; S 16,40.

Пример 5. 4- Метил - 2 - гидразинобензотиазол

Смесь 11,05 г (0,049 моля) 4 - метид - 2 аминобензотиазола бромгищзата и 8,60 г (0,15 моля) 85%-ного гидрата гидразина в 40 мл эттиленглнколя нагревают в атмосфере азота при 140° С в течение 2 ч. Смесь охлаждают до комнатной TeNmeратуры и добавляют 40 мл воды. Вьшавший при охлаждении продукт отфильтровьшают, промьгеают водой и сушат в вакууме при 60 Со Получают 8,30 г (3% от теории) 4 - метил - 2 гидразинобензотиазола с т.пл. 165-168°С. Тонкослойная хроматография сырого продукта показьтает, что он почти чистый и не содержит исходных веществ. Аналитическая проба имеет тлл. (из этанола).

Вьршслено,%: С 53,61; И 5,06; N23,44; 517,89.

C8H,N35.

Найдено,%: С 53,84; Н4,98; N23,44; 517,68.

Примерь. 6- Метокси - 2 - гидразинобензотиазол.

По методике примера 1 проводят реакцию 2,70 г (0,015 моля) 6 - метокси - 2 - амннобснзотиазола, 1,77 г (0,03 моля) 85%-ного тдрата гидразика и 1,03 г (0,015 моля) монохлоргидрата гидразина. Получают 2,63 г (90% от теории) 6 - метгокси - 2 - , гидразинобензотиазола с т.пл. 172- 175°С. Анализ титрованием показывает чистоту 97,08%. . .

Пример 7. 6- Метилтио - 2 - гидразинобензотиазол.

По методике примера 1 проводят реакцию 10,0 г (0,05 моля) 6 - метилтио - 2 аминобензотиазола, 6,05 г (0,10 моля) 85%-ного гидрата гидразина и 3,5 г (0,05 моля) монохлоргидрата гидразина. Получают 9,95 г (92,5% от теории) 6 метилтио- 2 - гидраэинобензотиазола с т.пл. 173 176°С. Анализ титрованием показывает чистоту 98,0%. Аналитическая проба имеет т.пл. 178-180С (из этаиола).

Вьгчислепо,%: С 45,57; Н4,29; N19,89; S 30,30.

CgHsNaSj. Найдено,%: С 45,69; Н 4,30; N19,67; 830,63.

П р и м е р ы 8-14. Согласно изобретению проводят различные реакции бромгидрата 4 - метил- 2 - аминобензотиазола с гидратом гидразина с использованием различных растворителей.

Применяемые растворители, длительность реакции, температура и результаты реакций приведены в таблице.

Прим бензотиазол

10,95 г (0,04 моля) 4 - метил - 2 - диметил:аминобензотиазола гидробромида, 8,01 г (0,12 моля) 85%-иого гидрата гидразина и 33 мл згаленгликоля смешивают при комнатной температуре и смесь нагревают до 140° С в атмосфере азота. Реакционную смесь выдерживают при этой температуре в течение 10-15 ч. Через 39 ч реакции реакционную смесь охлаждают, разбавляют 33 мл воды и фильтруют для отделения 4 - метил - 2 - гидразинобензотиазольного соединения. Его промьтают водой и сушат 2ч при 65° С в вакууме. Получают 5,43 г (79%). Продукт анализируют по ЯМР спектру, анализ показывает, что в нем содержится 5-10% исходного вещества, т.пл. 161-166° С, .

Пример 6. 4- Метил - 2 - гидразинобензотиазол.

Смешивают 8,21 г (0,05 моля) 4 - метил. 2 -аминобензотиазола, 1,14 г (0,017 моля) монохлоргидрата гидразина, 1,96 г (0,033 моля) 85%-ного . гидрата гидразина и 41 мл этиленгзшколя. Смесь Нагревают в атмосфере азота до 140 С. Такие условия реакции держат в течение 15ч. Реакционной смеси дают медленно охладиться до комнатной температуры и дая удобства хранят в течение Ю- I 5 ч в aTMocd-ere азота.- Затем к смесн добавляДалее реакционную смесь фильтруют для отделения 4 - метил - 2 - гидразинбензотиазольного соеди. нения. Его сушат в вакууме в течение 10-15 ч при .60° С. Выход составляет 8,0 г (89%); т.пл. 143-151° С. Неводное титрование показьтает, что чистота продукта составляет 85,8%, .

П р и м е р 17. 4 - Хлор - 2 - гидразинобензотиазол,i

В 10 мл монометилового эфира дизтилешчш1«оля растворяют 2,0 г (0,0108 моля) 4 - хлор - 2 ал-шнобензотиазола и добавляют 0,9 мл концентри- рованной соляной кислоты при перемешивании. Затем к реакционной смеси добавляют 1,92 г 85%-ното гидрата гидразина и реакционную смесь нагревают при 110° С в атмосфере азота на масляной бане. Реакция идет 22 ч, причем конечная температура реакции 120° С. Продукт 4 - хлор - 2 - гидразинобензотиазол выделяют добавлением воды и фильтрова1шем. Получают 1,69г (78%),т.пл. 232--235 С,

Пример 8. 4- Метил - 2 - гидразинобензотиазол1К суспензии 5,0 г (0,03 моля) 4 - метил -. 2 - амниоI бсизотиазола и 20 мл этилсигликоля добавляют 5,(0,09 моля) 85%--кого гидрата гадразина и 2,75 г

(0,046 моля) уксусной кислоты. Смесь нагревают

при 126 С в атмосфере ачота в течение 3ч. После

охллждЁияя и разбавления приблизительно половинным воды продукт выкристашшзовьшается. Получают 4,73 г (87% от теории) 4 -метил - 2 - гидразинобеиэотиазола. IIpoflyKt идентифивдруют тонкослойной хроматографией, установлено, что он почти чистый.

Пример 1.9, 4 - Метил - 2 - гадразинобензотиазол.

К 1,7 л этиленгликоля при перемешиваниидобавляют 443 г (1,71 моля) гидробромида 4 - метил - 2 - метиламинобензотиазола. Затем несколькими порциями добавляют 400 г (6,75 моля) гидрата гидразина. Реакционную, смесь нагревают при 130-135° С в атмосфере азота, вьщерживают при этой температуре около 4 ч, а затем охлаждают при перемешивании. Продукт выделяют добавлением воды, затем его отфильтровывают. Продукт сушат в течение 10-15ч в вакуумной печи, получают 275,5 г (90%) 4 - метил - 2 - гйдразинобензотиазола. ЯМР спектр согласовьшается с этанолом, он указьшает на отсутствие исходных веществ или других примесей. Неводное титрование показьтает, то чистота Продукта составляет 97,5%.

Формула изобретения

,

K;rf I NH-SH,

где R - водород, галоид, низший алкил С) -Сз, алкокси-или алкилтиогруппа, содержащая 1-3 атома углерода: п-О, или 2,

взаимодействием соответствующих 2 - аминобензотиазольных соединений формулы

-шА

где R - водород или метил, с гидразином, о т личающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и селективности процесса, последний проводят в присутствии кислоты.

2. Способ поп. J, отличающийся тем, что процесс проводят в среде растворителя, предпочтитель.но эгиленгликоля или пpoпилeнглиkoля.