Способ получения -циклогексил - -метил - (2-амино-3,5-дибромбензил)-амина Советский патент 1977 года по МПК C07C87/36 

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения X-цикnoreKCHH-N-MeTHn-N-{2-амино-З,5-дибромбензил) амина приведенной формулы и его солей, обладающего биологической активностью ™0 В литературе известен способ получе ния N -циклогексил-К-метил-N -(2-амино-3,5-дибромбензил) амина 1,согласно которому исходят из о-нитробензилбромидвг подвергаемому взаимодействию с N-метилциклогексиламином, , после чего проведением реакции восстановле ния и дибромирования ароматического кольца в положения 3 и 5 получают ко нечный продукт. Ёыход продукта после бромирования составляет только лишь 38,5%, конечный выход продукта в описанной реакции составляет 32%. Для повышения выхода целевого продукта по предлагаемому способу прово дят реакцию между З-бром-2-нитробензилбромидом и N-метилциклогексиламином в присутствии кислотного акцептора, затем - восстановление нитрогруппы в образующемся N -циклогексил-К -метил-2-нитро-3-бром5ензиламине и - бромирование получаемого N -циклогексил- N -метил-2-амино-З-бромбензиламина. Выход целевого продукта составляет более 80%. : Реакцию между З-бром-2-нитробензилбромидом и Ы -метилциклогексилс1мином осуществляют в присутствии кислотного акцептора, как правило, при 60-110С,. предпочтительно при 70-80 С. В качестве реакционной среды целесообразно применять алифатические или ароматические углеводороды, хлорпроивводные углеводородов или же алифатические спирты. В качестве кислотного акцептора можно использоват все основания, которые не вступают ни в какие побочные реакции с исходными веществами. В качестве таковых предпочтительно используют избыточное количество К - метилциклогексиламина; .Амин может быть регенерирован из образующегося . етилциклогексилам11нгидробромида. Реакцию восстановления N-циклогексил- N/-мeтил-2-нитpo-3-бpoмбeнзиламина проводят предпочтительно гидратом гидразина с использованием в качестве катешизатора никеля Ренея и в качестве реакционной среды - спирта с числом атомов углерода 1-4 или же в солянокислой среде, где в качестве восстановителя применяют олово или дихлорид олова.Реакцию восстановления проводят преимущественно при тем пературе 15-25 С. N -цикяогексил-М-метил-2-амино-3-бромбензиламин обрабатывают элементарным бромом до получения конечного продукта. В качестве растворителей можно использовать, например хлорпроизэодные алифатических углеводородов, сП1 ртоэфирные смеси или ледяную уксус ную кислоту. В качестве кислотного акцептора применяют предпочтительно ацетат натрия или неорганические осно вания, как, например, карбонат натрия или карбонат калия.. Бромирование проводят предпочтительно при температуре 10-25 0. В случае необходимости N -циклогексил-W-меч-ил- W - (2-амино-З , 5-дибромбензил)амин может быть также выделен непосредственно в виде гидробромида, образующегося при бромировании. В слу чае необходимости основание может использоваться в реакции с неорганическими или ор)ганическими кислотами и мо жет быть выделено в виде соли, Пример 1. а) 14,5 г (0,049 моля) 2-нитро-3-бромбензилбромида растворяют в 100 мл безводного бензола и зьтем при перемешивании добавляют в раствор содержащий 11,2 г (0,098 моля) N-метилциклогексиламина в 50 мл безводного бензола. Реакционную смесь кипятят в течение 5 ч после чего охлаждают и отфильтрорывгиот выпавшую соль. Из BtJделенного W-метилциклогексиламингидро бромида можно снова получить N-метилциклогексиламин с выходом до 85%. Фильтрат экстрагируют 100 мл воды и затем сушат над прокаленным сульфатом магния. После выпаривания получают 16 г сырого продукта. Последний перекристаллизовывают из 50 мл этанола. В результате получают в виде желтого кристаллического продукта 14,7 г (82%) N-циклогексил-К -метил-2-нитро-3-бромбензиламина, т.пл. 59-61°С. Т. пл. гидрохлорида .223-226 С. Найдено,% С 51,61; Н 6,08, Ви24,75 Н 8,64. C,H,,NjOjBp (Мол.вес.) Вычислено,% С 51,39; Н 5,85; Вс 24,2;N 8,56. б) 3,27 г (0,01 моля)М -циклогексил - N -метил-2-иитро-3-бромбеизилё1мина растворяют в 20 мл метанола. В получеиный раствор добавляют суспензию, содержасцую 0,3 г никеля Ренея в 10 мл метанола, после чего при перемешива нии добавляют по каплям 1,25 г (0,25 моля) гидрата гидразина, растворенных в 10 мл метанола. Полученную смесь кипятят в течение 1 ч, затем охлаждают, отфильтровывают катализатор и растворитель выпаривают. В результате получают 2,9 г N-циклогексил-N -метил-2-амино-З-бромбензиламина в виде маслянистого осадка зеленоватого цвета. Это соответствует выходу конечного продукта 97-99%. Физико-химические свойства соединения идентифицируются по соли П-толуолсульфокислоты, т.пл. которой 187-189с. Найдено,%: С 54,45; Н 6,72 ; W 5 , 54; 3 7,13. Cgi Н 29 Bt (Мол. в.. 469,43) ; Вычислено,%: С 53,73; Н 6,22; N 5,97; ё 6,83. в) 5,9 г (19,9 моля)N -циклогексил-N -метил-2-амино-З-бромбензиламина и 1,63 г (19,9 моля) безводного ацетата натрия растворяют в 90 мл ледяной уксусной кислоты, после чего при охлаждении льдом добавляют по каплям в раствор, содержащий 3,18т (19,9 моля) брома 10 мл ледяной уксусной кислоты. .В результате выпадает осадок желтого цвета. Реакционную смесь нагревают в течение 2 ч на водяной бане при бОс, после чего смесь вливают в 150 мл воды и, охлаждая, подщелачивают,добавляя 840 мл 10%-ного едкого натра. Затем полученную смесь дважды экстрагируют порциями по 250мл хлороформа. Фракции, содержащие хлороформ, сушат, очищают и затем выпаривеиот. Маслянистый остаток (6,9 г; 91,5%) растворяют в 30 мл этанола, после чего с помощью эфира, насыщенного хлористым водородом, осаждают N -циклогексил- W -метил-N -(2-амино-З,5-дибромбензил) амингидрохлорид. Выход составляет 7,2 г (87,7%). Т.пл. 242245с. Найдено,%t.С 40,39;Н 5,27; Bt38,34; С1 8,63; М 6,71. С, H,WjBlf,jCl (Мол.вес 412,69) : Вычислено,%: С 40,75; Н 5,13; Bf 38,73; С1 8,59;N 6,69 Из оснований с помощью соответствующих кислот могут быть получены следующие соли : перхлорат т. пл. 132-134С; оль щавелевой кислоты т.пл.181-18/С; идробромид т.пл.227-228 с. Пример 2. 3,27 г (0,01 моля) полуенного согласно примеру 1(а)М -цикогексил- N -метил-2-нитро-З-бромбениламина перемешивают с 6 г.оловянного орошка (0,05 моля) и 16 мл воды и в олученную смесь при перемешивании обавляют по каплям 15 мл концентриованной соляной кислоты.Обесцвечен ую смесь кипятят на водяной бане в ечение 2 ч, после чего смесь охлаждают до комнатной температуры, сГтшвают и подщелачивают 20%-ным водным раствором едкого натра. Щелочной раствор дважды экстрагируют порциями по SO мл хлороформа, затем смеси орх-анических фракций cyuiaT над безводным сульфатом магния и отделяют от растворителя путем выпаривания. Таким образом, в результате получают 2,9 г (97-99%) N -циклогексил-N -метил-2-амино-З-бромбензила, из которого затем описанным в примере 1 (в) путем получают N -циклогексил-N -метил- N -(2-амино-З,5-дибромбензил) амингйдрохлорид;

Формула иаобретения

КСпосс б получения N-циклогексил-N-метил-Я -(2-амино-З,5-дибромбензил)

амина или его солей взаимодействием N-метилциклогексиламина с нитропроиэзодным галоидбензила с последующим восстановлением и бромированием, о т л ичающийся тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта вза-« имодействию с N-метилциклогексиламином подвергают з-бром-2-китробенэилбромия в присутствий акцептора кислоты,

2.Способ ПОП.1, отличающийс я тем, что в качестве акцептора используют избыток N-метнлциклогексиламина.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1..Патент Бельгии №625022 , кл .С 07 d , 20.05.63.