I
Изобретение относится к способу получения 2-заме1ценных 1, 3, 4 -тиадиазол-5-тиолов общей формулы
-N J
NR-Сч. c-SH
S
где R - алкил С , циклоалкил С|- С,, бензил или фенил.
Указанные тиольные соединения являются промежуточными соединениями для синтеза некоторых антибиотиков ряда цефалоспорина.
Известен целый ряд способов получения 2-заме1ценных 1, 3,4-тиадиазол-г -5-тиолов. Так, например, по одному из известных способов 2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-тиол получают из 2-амино-5-метил-1,3,4-тиадйазола диазотированием и превращением в 2-бром-5-мётил-1,3,4-тиадиазол с помощью бромистоводородной киcлoтыj превращение 2-бром-5-метил-1,3,4-тиадиазола в 2-метил-1, 3, 4-тиадиазап-5-тиол обработкой тиомочевиной в щелочной среде
2-Фенил-1,3,4-тиадиазол-5-тиол получен из гидразида тиобензойной кислоты, гидроокиси калия и с-ероуглерода.
2-Бензил-1,ЗУ 4-тиадиазол-5-тиол получен из фенилацетотиогидразида, с-ероуглерода и -гидроокиси калия.
Описано получение 2-замещенных 1,3,4-тиадиазол-5-тиолов через соль, а именно дитиокарбазат пиколйния, и соли простых иминоэфиров в среде иаопропанола.
Недостатком известных способов пвляется многостадийность, связанная с .необходимостью синтезировать HcxoflFiHe соединения.
С целью упрощения процесса согласно изобретению предлагается тиоамил общей формулыЯ
К-С-1Ш2 /
где R имеет указанные значения,
подвергать взаимодействию с эквимолярным количеством гидразина в среде инертного растворителя при O-бОС, затем добавлять в реакционную смесь
эквимолярное количество основания и эквимолярное или избыточное количество сероуглерода с последующим полкислением продуктов реакции минеральной кислотой и выделением-целевого
продукта. Примерами соединений формулы J , полученных по данному способу, являются 2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-тиол, 2--ЭТИЛ-1, 3, 4-тиадиазол-5-тиол, 2-про пил-1, 3,4-тиадиазол-5-тиол, 2-иэопропил-1,3,4-тиадиазол-5-тиол, 2-тре -бутил-1,3,4-тиадиазол-5-тиол, 2-циклогексил-1,3,4-тиадиазол-5-тиол, 2-бензил-1,3,4-тиадиазол-5-тиол и 2нил-1,3,4-тиадиазол-5-тиол. Согласно изобретению можно исполь зовать в качестве тиоамидов тиоацетамид, тиобензамид, тиобутирамид, тио изобутирамид, тиофенилацетамид и тио пиваламид. Предлагаемый способ осуществляют следующим образом. Эквимолярные части тиоамида и гидразина подвергают взаимодействию а течение примерно 1 ч при 0-60 С в среде инертного растворителя. Количество растворителя не имеет существенного значения. Исходный материал низкого качеств желательно подвергать очистке перед применением. Тиоамиды, окрашенные в темный цвет примесями, можно обесцве чивать обработкой углем. Можно приме нять гидразин, но более выгодно и удобно.применять его гидрат. Порядок добавления гидразина и тиоамида не имеет значения, при молярном соотношении реагентов 1:1 образуется минимальное количество побоч.чых 3,6-дизамещенных тетразина, в результате чего повышается выход прбизводного тиадиазола. Далее по крайней мере 1 мол.ч. ос нования и по крайней мере .1 мол.ч. сероуглерода добавляют к холодной ре акционной смеси. Для удобства основа ние и сероуглерод добавляют вместе в виде, раствора в инертном растворител но их можно добавлять по отдельности Причем порядок их добавления не имеет существенного значения. При использовани.и двух эквивалентных частей ос нования реакция завершается примерно за 2 ч. Для обеспечения полноты реак ции желательно применять не менее. чем двукратный избыток сероуглерода. .Ввиду того, что сероуглерод представляет собой высокотоксичное вещество с низкой точкой воспламенения добавление сероуглерода игидроокиси щелочного металла предпочтительно осу ществлять при температуре .ниже комнатной, например при . В качестве основания используют соединения, не вступающие в реакцию с сероуглеродом. Примерами таких оснований могут быть N -метилморфолин N -м.етилпиперидин, N -метилпирролидин,.пиколин, пиридин, хинолин, эти лат натрия, триэтиламин и предпочтительно гидроокиси лития, калия или -натрия. Процесс завершают при температуре примерно 30-60 С и продукт извлекают подкислением реакционной смеси. Процесс можно проводить и при более высоких температурах, например при температуре кипения системы растворителей однако это не приводит к повышению выхода. Обычно применяют растворители, не вступающие в реакцию с исходными материалами и продуктами реакции. Для этой цели применимы низшие спирты, например метанол, этанол и пропанол. При использовании в качестве исходного материала тиоамида предпочтительной реакционной средой является водный раствор этанола. Для подкисления реакционной смеси можно применять минеральные кислоты, например хлористоводородную, фосфорную или серную, предпочтительна серная кислота. Нерастворимый продукт реакции, т-.е. 2-замещенный 1, 3, 4-тиадиазол-5-тиол, осаждают из подкисленной реакционной смеси и извлекают фильтрованием. Побочным продуктом процесса является сероводород,, и поэтому необходимо выдерживать определенную температуру реакции для регулирования выделения газа до начала стадии подкисления; Если добавляют сероуглерод и гидроокись калия при температуре примерно , происходит удаление 60% сероводорода в течение примерно 10 мин Если выдерживают температуру ниже ЮС во время добавления сероуглерода и затем повышают ее примерно до 30°С во -время реакции, перед подкислением происходит выделение менее 5% газа. Остальная масса сероводорода выделяется зате.м во время подкисления, и добавление кислоты можно регулировать таким образом, чтобы контролировать скорость выделения сероводорода. Например, можно осуществлять эффективную абсорбцию в щелочных скрубберах с регулированием выделения газа . По пр.едпочтительному варианту изобретения 1 мол.ч. гидрата гидразина добавляют к тиоацетамиду при температуре около . Реагенты перемешивают в течение примерно 1 ч и реакционную смесь охлаждают до температуры около 0°С.2 мол.ч. сероуглерода добавляют при температуре реакционной смеси ниже 10 С. К охлажденной смеси добавляют 1 мол.ч. гидроокиси калия, растворенной в спирте. Кончив добавлять спирт и щелочь, реакционную смес нагревают примерно до 30 С и перемешивают в течение 2-ч- при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют концентрированную серную кислоту с такой скоростью, чтобы выделившийся сероводород мог абсорбироваться щелочными скрубберами. После завершения добавления кислоты реакционную смесь охлаждают до температуры ниже и перемешивают в течение примерно ЗОми Реакционную смесь охлаждают примерно до 15 С и снижают давление в течение 90 мин для удаления следов сероводорода. Давление доводят до атмосферного и смесь разбавляют водой. Воду и пирт отгоняют под вакуумом при 50 С. Смесь снова разбавляют водой при атмосферном давлении и охлаждают до для осажде.ния 2-метил-1, 3, 4-тиадиазол-5-тиола. Продукт собирают Фильтрованием, мокрый осадок на фильт ре промывают водой до удаления сульфатов, а продукт высушивают при 60 С 2-Метил-1,3,4-тиадиазол-5-тиол,получаемый предлагаемым способом, обы но содержит не более 1% 2,5-меркапто -1,3,4-тиадиазола. Эту примесь отделяют повторным осаждением продукта водой или перекристаллизацией. Пример. КО,32 г (10 ммоль безводного гидразина в 50 мл этанол при комнатной температуре добавляют 0,75 г (10 ммоль) тиоацетамида. Смесь перемешивают в течение примерно 30 ми и в реакционной смесзи растворяют 0,56 г (10 ммоль) гидроокиси калия. Затем добавляют 25 мл сероуглерода и перемешивание продолжают в течение цримерно 30 мин. Реакционную смесь охлаждают и осторожно подкисляют концентрированной серной кислотой для осаждения нерастворимого продукта из его соли. Продукт собирают и высушивают. Получают 1,08 г (77%) 2-метил-1,3, 4-тиадиазол-5-тиола, т .пл.. примерно 183° С. Вычислено, %: С 27,28; Н 3,05;N 21,21; 5 48,46. СзН.Л/гУг Найдено, %: С 27,06; Н 3,.15; N 20,94; S 48,37. П р и м е р .2,. Осуществляя методику примера 1, тиабензамид подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством гидраз.ина в этанольном растворе. Гидроокись калия в эквимоляр9ОМ количестве растворяют в реакци.онной смеси и добавляют избыток сероуглерода. Реакцию осуш.естрляю.т нагреванием на паровой.бане. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и осторожно подкисляют концентрированной серной кислотой. Выпавший осадок собирают, высушивают и подвергают очистке. Получают 2-фенил-1,3,4-тиадиазол-5-тиол, т.пл. 21б°С. ; При .м ,е..р 3... Котел емкостью . 1000 галлонов (3785 л) загружают 290л этанола и 123,5 кг тиоацетамида и смесь перемешивают при температуре примерно до полного растворения тиоацетамида. Раствор фильтрую т и охлаждают до . К смеси добавляют 106 гидрата гиJ paaинa с такой скоростью, чтобы температура не превышала 15с. Реагенты переме1ливают при 10° С в т.ечение примерно 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до температуры около и добавляют 198. л сероуглерода, подщерживая температуру ниже 10 С. К реакционной смеси добавляют 91 кг гидроокиси калия, растворенной в 500 л этанола, поддерживая температуру ниже 10°С. После завершения добавления спиртового раствора шелочи реакционную смесь нагревают, до и перемешивают в течение 2 ч при этой температуре.. Реакционную смесь разбавляют 500 мл деиочизированной воды и добавляют 330 кг концентрированной серной кислоты с такой скоростью, чтобы щелочные скрубберы абсорбировали выделяющийся сероводород. После завершения подкисления смесь охлаждают до температуры ниже и перемешивают в течение 30 мин при 30°С. Следы сероводорода удаляют под вакуумом после,охлаждения смеси до . Давление доводят снова до атмосферного и реакционную смесь разбавляют 500 л деионизированной воды. Воду и этанол отгоняют под вакуумом при 50°С. Реакционную смесь выдерживают при пониженном давлении в течение 30 мин при 50.С. Давление снова доводят до атмосферного и смесь разбавляют 300 мл деионизированной воды. Разбавленную смесь охлаждают до Юс и выпавший осадок добирают фильтрованием. Мокрый осадок на фильтре промывают до удаления сульфатов и продукт высушивают 1при . Получают 185 кг (выход 85%.) 2-метил-1, 3 , 4-тиадиазол-5-тиола . Количественный анализ продукта методом неводного титрования показал, что чистота продукта составляет 99,6%. Формула изобретения 1. Способ получения 2-замещенных 1, 3, 4-тиади.азол-5-тиолов общей формулы I -SH S . где а - алкил Cj- С, циклоалкил C.-Cg, бензил или фенил, отличающи.йся тем, что с целью упрощения процесса, тиоамид /общей формулы II н-с-кнг где. Д .имеет указанные, значения, подвергают взаимодействию с-эквимолярным количеством гиддразина в сре.де инертнохо растворителя при 0-60 С, затем добавляют ь реакиио 5ную смесь эквимолярное 1.;олич1;ство оглюнания и эквимолярноо или и: быт1:..-1(1ое К1- личество сероуглерода с последующим подкислением продуктов реакции минераль ной кислотой и выделением целевого продукта. 2. Способ по П.1, отличаю- д щ и и с я тем, что в качестве инерт: ноге растворителя используют этанол. 3. Способ по пп.1 и 2, о т л нчающийся тем, что в качестве минеральной кислоты используют серную кислоту. 4. Способ по пп.1-3, о т л и чающийся тем, что в качестве основания используют гидроокись калия.
