Способ получения производных 1-(2- -имидазолинил)-2,2диарилциклопропана Советский патент 1976 года по МПК C07D233/04 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЙРОЙЗВОдаЫХ 1- (2- Л . ИМИДАЗОЛИНИЛ)2,2-ДИАРИЛЦИКЛОПРОПАНА :з; аад1)«рга«}г взаямодейсхвию с монотозилатом эгаленднамина формулы J9 Шд-Ш., , й-СН,-СбН --505Н, яря натревгипш и выделяют целевой продукт, где 6|Ч эиачает атом водорода, или подвергают его вза имодайсгвию с гндридом натрия или литийорганическим основанием формулы IV где 8j означает аякильную группу с 1 - 5 атома м или феиильную , образующееся мегаллмческое фоизводнре подвергают взаимодей спмио с сое;ишею1ем формулы У паС . где Hot означает атом галоген ; RI имеег указанные значения, кроме атома . . - ;. , . : ,/, . .. , Взаммодействие нитрила формулы If с монотознлагокг эх-нлендиамина формулы Ш проводят пренмущесгвенно фн с избыпсом монотозилата этйлендяа «ина, например 2 моля моиотозилата этмлендаамина на I MOI&: нитрила. взаимодействие соединения формулы I, где 6 означает атом водорода, с гидридом натрия проводят иреимуществекно в гекса :етклфосфоротриа недде UCR3)4N jPOпри приблизительно в тече1Ше б час. Взаимодействие соеД1шения формулы 1, где к 2 атом вод(фода. с лишйсфганическим соединением формулы }У нри 15-25 С приблизительно в течение 1 - 3 часе. Можно использ(№ать избыток литийоргакического средине{{ия; а именно 1,1-1,2 моля на } моль соедане{шя формулы 1, где { атом во- . дорода, причем предаочтитёльно используют бутил литий. Инертными раствфителями являются алифатические и ароматические углеводороды, npocTbie эфиры и тетрагидрофурая. 11{)гдпочтительными растворител}1ми являются гексан, бензол, толуол, ксилол, диэташовый эфир или тетрагидрофуран. Соли coe wieiodi формулы 1 получают взаимодействием соединений формулы 1с минеральной или qpгaничecк i кислотой- Среди кислот, используемых для этой цели, являются соляная, серная, фосфорная, щавелевая, янтарная, метансульфоновая, цнклргексилсульфаминовая, муравьиная, аспарагиновая, глутаминовая М -ацетилаотарагиновая, W -ацетилглутаминовая, аскорбиновая, мапеинооая, яблочная, фумаровая, молочная, бензойная, коричная, или и. -толуолсульфоновая кислота. Пример 1. Получение 1-«иано-2,-ди-н -толитжклонршгаиа, (формулы П; СН) К раствору 0,5 моля ди- П -толилдиазометана в 300 см .хлороформа прикапывают при перемешивании 0,55 молей акрилоиитрила, поддерживая 94 4; температуру около при помощи бани с холод- j водой, в случае необходимости затем оставляюг при иеремеижванин. После 5. час расгвор обесцвечивается и выделение азота заканчивается. Растворитель выпаривают под вакуумом и извлекают 400 см пентана. Целевой продукт кристаллизуют, отфильтровывают и высуишвают. Выход 85%; г. ил. . Вычислено N 5,67 %. Найдено N5,82%. Пример 2. Получение 1-циано 2,2-ди-н -фторфенилциклоиропака (формула Д{; ). Аналогично примеру 1,используя 0,5 Моля ди-П. фторфёниддиазометана вместо да- п -толнлдиазометана, в 500 см эфира при , и выпаривая растворитель, получают остаток который перегоняют в вакууме. Выход 50%; т. кип. 160-163°С / 0,5 мм рт. ст.; т. пл. . Вычислено N 5,50 %. - Найдено /V 5,44 %. П р и м е р 3. Получение 1-(2-Д -имидазолииил) - 2,2-дифенилци слопропана. Смесь из 0,5 моля 1-циано-2,2-дифеншщиклопропана и 1 моля монотозилата этилендиамина, постепенно нагревают до и поддерживают температуру 200°С в течение 2 час. Затем охлзяедают и извлекают продукт раствором 1,2 моля едкого натра ч Ч в 400 см воды и добавляют 200 см хлороформа. Потом декантаруют хлороформ и экстрагируют водную фазу 10(Ю см хлороформа, Эк:стр§кт высушивают над сульфатом натрия и отгоняют хлороформом в вакууме. К остатку добавляют 300 см петролейного эфира; продукт кристаш1изу от, отфильтровывают Н высушивают. Выход 91 %; т.пл. 103 - 104°С Вычислено N 10,68%. Найдено N10,50%. Получение сукцината. (створяют при нагревании 0,1 моля янтарной кислоты в 120 см изопропакола, добавляют О,} моля 1 - (2- А -имидззолинил) 2,2-дифениЛ1а1клопропана в 50 см изопропанола, Ъхлаждают, добавляют 100 см эфира, продукт кристаллизуют, его отфильтровывают и перекристаллйзовывают из смеси этанол/эфир (70: 30). Выход 85%; т.пл. . Вь1числено W 7,35 %. Найдено N7,28%. П р и м е р 4. Получение 1- (2- Д -имндазолинил)-2,2-ди- -толилциклонропака. Аналогично условиям, описанным в примере 3, заменяя }-цнано2,2-дифенилциклопропан на 1-циано-2,2-ди-и-толллциклопропан (0,5 моля), получают 1- (2- 4i -имияазолинил)-2,2-дИ н -толилциклопропаи. Получение хлоргидрэта. После выпаривания хлороформа, как указано в примере 3, остаток извлекают 200 см изопроианолй, добавляют хлористый этил/ш рН I. лобавляня 50см- фира и растира-. ют. Продукт кристаллизуют, отфильтровывают, про мывают эфиром и высуишвают. Перекристаллизовы вают из смеси изопропанол/эфир (80 : 20). . Выход70%; т. пл.260°е. Вычислено, %: С1 10,86 ;N 8,56. Найдеио,%: СИ 10,9 ;Л/ 8,7. П р и М а р 5. Получение 1- (2- d -имндазолийня) 2,2-ди- Н. «фторфенилциклопропана. Аналогично условиям, указанным в примере 3, за меняя 1-циано-2,2-дифенилцИклопропан на 1-цианО 2,2-ди- и, -фторфенилциклопропан (О 5 моля), полу чают 1-(2- Д -имидазолинил)-2,2-ди- п -фторфенмл циклопрошна. Получение хлоргидрата. Аналогично условиям, указанным в примере 4, перекристаляизовывая из смеси зтанол/зфир {70 : 30), получают продукт с выходом 57% и т. пл. 266°С. Вьикслено 1 8,31%. Найдено А/ Д41 %. Примере; Получение 1- 2- ( М -Бензил) А имндаздлинил1-2.2- фенилциклокропана. К 0,1 моля гидрида иатрия в 20 см гексаметиЛ фосфоротриамида при |11рикапывают при neper мешивании раствор 0,1 моля 1- (2- Д -имидазолинил)-2,2-дифенйлцикяопрапана, полученяого соглас но примеру 3, в 50 смЗ гексаметилфосфоротриамида. По окомчании добавления раствор оставляют при перемеишвании а течение 6 час при , Затем охлаждают иа ледяной баяе и прикапывают при температуре около 25С 0,12 моля хлористого бензила. По окончании термического эффекта реакционную среду оставляют при перемешивании на 2 часа при комнатной температуре (15- ) .Затем выливают в ЗСЮ смЗ воды, зкстрагируют эфиром, высушивают над сульфатом магния, затем эфир отгоняют. Получение хлоршдрата, Извлекают остаток после вьшаривання 50 см эфира, добавляют хяористьгй зтйл вплоть до рН 1, растворяют. После кристаллизации отфильтровывают, промывают эфиром и высушивают. Перекристаллизуют из смеси изопрошнол/эфир,(70: 30). Выход 43 % ; г. пл. . Вычислено N 7,20%. Найдено N 7,3%. Пример 7. Получение ( N - п -метилбензил)- Д -имндаз1олинш |-2,2-д||фе мл1)иклопропана. Аналогично условиям, указанным в примере 6, заменяют хлористый бензил н -СНз-С Н -СН2С1 (0,12 моля), получаю 1- 2- ( М - и -метилбемзия) Д -имйдззолияил} 2,2-днфемил«иклопрОТИй.. Получение xnopnmpsfta. Аналогично условиям, . указанным в примере 6, nonv4aK t хло гндрат 1f2-(N - и -метилбензял)-. -йМйдаэол1шия|-2,2дифенилциклопрошна. Выход 39 % ; 1. т. 204 - . Вычислено N 6,95 %, Найдено W 7,0%,а Пример 8. Пояучеине I- 2- ( W-Беизйя)- и мндазолиянл - 2,2-дй- М -гвлняциклопрошня. 4 ; Аналогйшо условиям, указанным в прнмере 6, замишют 1-(2А-имйдазолинил)-2,2-дифенилциклопропан 1- 2-Д-имягвзолинил)-2,2-дн-л-толилциклопропаном (0,1 моля), Пвлучение метансульфоната. Извлекают остаток I ,f после выпариаания в 1СО см зфира и смешнвают его с 0,1 моля метансульфоновой кислоты в 50 см эфира и растирают. Продукт кристаллизуют, отфильтровыаают, промывают эфиром и высушивают. Перекристаядазовывают из смеси изопропанол/ эфир (70: 30).. Выход 40 % ; т. пл. 195°е. ВычисяеноМ5,87%. Найдено N 5,9%. Лример 9. Получение (N-Л-фенетчл)Д -имидазоликил 2,2-дифенилцнклопропана. Условия анйлогичны указанным в примере 6, но хлористый бенэил заменен фенетилхЛоридом (О.И моля).. Получение оксалат.Остаток после вьшаривания уфира очищают фильтрованием через основную гидроокись алюминия (злюйрование в эфире). После выпаривания зфйра от элю фования получают 0,015 моля чистого основания, которое извлекают 0,015 молями щавелевой кислоты в 20 смЗ изопропанола, добаалйют 80 см зфира. Продукт кристаллизуют, отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси изояропанол/эфир (70: 30). Выход12%,т.Ш1. 1480С. Вычислено М 6,14%. Найдено М 6,07%. Пример 10. 1- 2-{ N -аллил)- А имидазолинял - 2,2-аифенил1(нклолропана. Условия аналогичны указанным в примере 6, но хлористый, бензил заменен бромистым аллилом 0,11 моля. Получение оксалата. Остаток после выпаривания эфира извлекают 0,1 моля щавелевой кислоты в сме. -1 -а,,, cw 80 CM ацетона и 20 см зфира, растирают. Продукт кристаллизуют, фильтруют, промывают 20 смЗ ацетона к перекристаошзовывают из смеси изопропанол/ зфир (65:35). Выход 51,0 ; т. пл. . Вычислено N 7,14%. НайденоN 7,20%. j Пример I. Получение ( N -бутил)- Л имидззолинил}-2,2-дифенилцнклолропана. Условия аналогичны указанным в примере 6, но хлористый бензил заменен н-бутилбромидом (0,11 моля). Получение оксалата. Остаток после выпаривания ,эфирз извлекают 0,1 моля щавелевой кислоты в ilOO см ацетона, растирают, продукт кристаллизуют, отфяль1фовЬ1Ван)т, промывают 20 см ацетона и перекриста/мизовывают из смеси Метанол/эфир (60 : 40). ; т. пл. 176°С. Выход 47 % N 6,85%. Вычислено Найдено N 6,72%. Пример 12. Получение 1.- З- ( N -изопропил) А -имидазоя1:нил -2,2-дифе:1илциклопропака, Условия аналогичны указанным в примере 6, но хлористый бензил замене: изопропилбромидом {0,11 моля). Получение рксалата. Остаток после выпаривания эфира извлекают 0,1 моля щавелевой кислоты в 100 см ацетона. 1 стиразот, продукт кристаллизую отфильтровывают, промывают 20 см ацетона и перекристаллизовывают из смеси изопропапол/эфир (70: 30). Выход 41% ; т. пл. 166°С. Вычислено N 7,09 % . Найдено N 7,13%., , Пример 13. Получение 1- 2-{М-а™лил) имидазолинил |-292-дифенипциклопропана. К 0,1 моля 1- (2- Д -имидазолинил) -2,2-дифениг циклопропана в 100 смЗ безводного бензола добавляют 0,11 моля (44 см )2М раствора бутиллития в гексане, поддерживая температуру около , затем оставляют при перемешиваний на 2 час при ком натной температуре /(15-25- С). Добавляют по каплям к реакционной среде, поддерживая температур около 25 0,12 моля (10,4 см ) бромистого алл ла. Оставляют при перемеишвании при комнатной температуре вплоть до образования гомогенной реакционной среды (около 2 час), затем нагревают при обратном холодильнике 3 часа. Охлаждают, добавляют 100 см воды, перемешивают в течение 10 мин, декантируют, экстрагируют 200 смЗ эфира, вы сушивают над сульфатом магния и выпаривают растворитель.в вакууме. Получение хлоргндрата. Извлекают остаток после предьщуадего вьтаривашш с|у1есью 30 см изопр Э панола и 90 см эфира, добавляйт при перемешива нии.хлористый этил до рН 1, оставляют стоять 3 часа, отфильтровывают, промываю эфиром и высушивают. Перекристаллизовывают из смеси изопропанол/ эфир (40: 60). Выход72%; т. пл. 194°С. Вычислено N 8,25 % . Найдено N 8,19%.а Пример 14. Получение 1- 2- (N -бутил)- А имидазолинил - 2,г-дифенилциклопропана. Условия аналогичны указанным в примере 13, но бромистый аллил заменен н-бутиябромидом (0,12 моля). Ползчение дксалата. Остаток после выпаривания эфира извлекают 0,1 моля щавелевой кислоты в 100 см ацетона, растирают, продукт кристаллизуют, отфильтровывают, промывают 20 см ацетона и Перекристаллизовывают из смеси метанол/эфир (60:40). Выход 69%; т. пл. . Вычислено N 6,85%. Шйдено N 6,79%. 94 П р н м ер 15. Получение - 2( М -бензил)-А ;5зм : дазолик и -2,2-ди-,и -толнлциклопропана. Условия аналогичны указаниьм в примере 13, но бромистый аялил зг.меняют бензияхлоридом (0,12 .моля), а 1- (2- А -имадaзoлин:ю-l)2,2дифeн ллциклoпponaн- 1- (2- Д -имидазолин1ш)-2,2-ди- vi -толилциклопропаном (0,1 моля). ПолЗ-чение кетаносульфоната. Извлекают остаток после вьшариваиия 100 см эфира, добавгшют 0.1 моля мйтаносульфокислоты в виде раствора в J 100 см эфира и растирают. Продукт кристаллизуют отфильтровывают, промывают эфиром и высушивают. Перекристаллизовывают из смеси изопропанол/ эфир (70: 30)., Выход 66% ; т. пл. 195°С. Вычислено W 5,87 % . Найдено N 5,9%., Пример 16. Получение 1 - l- ( М - метил) - Л имидазолйнил -2,2,дифен шциклогфопана. К 0,1 моля 1-(2-А -имидазолинил)-2,2-дифенилщжлопропана в 100 смЗ безводного бензола добав.ляютО,П моля (44 смЗ) 2,5М раствора бутиллития в гсксане, поддерживая температуру около 20С.. затем оставляют при перемешивании на 2 часа при комнатной температуре (15-25°С), До бавляютпо каплям к реакционной среде, поддерживая температуру около , 0,12 моля (10,4 см) йодистого метила. Оставляют при перемешивании при комнатной температуре до тех пор, пока реакционная среда не станет гомогенной (около 2 час) ; затем нагревают при наличии флегмы 3 часа. Охлаждают, Ч .добавляют 100 см воды, перемешивают в течение 10 Mtm, декантируют, экстрагируют 200 смЗ эфира, высуишвают над сульфатом магния и выпаривают расгаоритель в вакууме. Получение хлоргидрата.. Растворяют остаток после вьшаривания эфира в 100 см- ацетона, добавляют хлористый этил до рН 1, оставляют стоять 1 час, отфильтровывают и Перекристаллизовывают из смеси этанол/эфир (70 : 30). Выход 54 % ; т. пл. 260°С. Вычислено W 8,96 %. Найдено N 8,83%. Пример 17. Получение 1- 2- (N -З, 4, 5 -триметоксибензил)- Д -имвдазолинил -2,2-,Дифенилциклопропана. Условия аналогичны указанным в примере 16, но йодистый метил заменен 3, 4, 5-триметоксибензилхлоридом (0 11 моля). Получепие(%-толуолсульфонатр. Растворяют остаток после выпаривапия в 100 см этилацетата и смешивают с раствором 0,1 моля Н -толуолсульфокислоты в 100 см этилацетата, оставляют стоять 3 часа, затем фильтруют, промывают 50 см этилацетата и аысуцшвают. В.ыход70%; т. пл. 174°С. Вычислено N 4,56 %. Найдено N 4,5%.