СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАГИДРО-5,10,11,12-ДИБЕНЗ(Ь, g)A3OCHHA Советский патент 1964 года по МПК C07D225/08 

Изобретение относится к области получения новых производных тетрагидро-5,10,11,12-дибенз(Ь, g)a30cnHa.

Предложен способ получения производных тетрагидро-5,10,11,12-дибенз(Ь, g)a30cHHa, имеющих формулу

где

А-alk с числом углеродных атомов 1-6, Z - амипо-, моно- или диалкиламиногруппы, иирролидиновый, пиперидиновый, морфолиновый, тиоморфолиновый, пиперазнновый, N-алкоилпиперкдиловый, N-алкоилпиперазиновый или N-алкоилпирролидиловый остаток (число атомов углерода в алкоильной группе равно 1-3);

В - Н, Z или CHsZ (Z выбирают из значений Z),

заключающ1 йся в том, что незамещенный тетрагидро-5,10,11,12-дибенз(Ь, §)азосин подвергают взаимодействию со сложным эфиром общей формулы Y-А-Z, где А, Z и В имеют

вышеуказанные значения, Y - Hal, остаток серной, алкоил- или арилсульфоновых кислот. Процесс ведут в растворителе или без него, в присутствии конденсирующего агента или без него, обычно при нагревании до кипения реакционной массы.

Пример 1. Смешивают 6 г тетрагидро5,10,11,12-бензил(Ь, g)a30CHHa, 50 слз безводного ксилола, 1,03 г амида натрия и 19,8 см

ксилолового раствора, содержащего 176 г диэтиламино-1-хлоро-З-пропана на литр раствора. Затем все перемешивают и подогревают с вертикально поставленным холодильником в токе азота до прекращения выделения аммиака, или в течение 7 час. После охлаждения добавляют 100 с.из дистиллированной воды.

Декантированный ксилоловый раствор промывают 2 раза дистиллированной водой (по 50 ), затем экстрагируют 3 раза (по

200 см) 2 и. водным раствором соляной кислоты. Кислые растворы соединяют, псдпд,елачивают 100 с.из 10 н. раствора натриевого щелока. Масло, которое высаливается при этом, экстрагируют 50 см, а затем 30 см простого

эфира. Эфирные растворы соединяют и высушивают безводным углекислым калием.

После фильтрации и испарения эфира полученный маслянистый остаток растворяют в 35 см ацетона. Этот раствор выливают в растего отжимают от влаги, промывают в ацетоне, высушивают под вакуумом.

Получают 5,8 г кислого щавелевокислого (дйэтиламино-3-пропил)-5-тетрагидро - 5,10,11,12бензил(Ь, §)азосина с т. ил. 146-147°С.

Тетрагидро-5,10,11,12-бензил(Ь, §)азосин с т. пл. 55-БУС, используемый в качесгве сырья, может быть приготовлен подогреванием до температуры 220-300°С ди(ортоаминофенил)-1,3-пропана в виде соли (в частности в виде днфосфата). Дифосфат с т. пл. 230°С может быть получен взаимодействием раствора фосфорной кислоты в метиловом спирте с ди-(ортоаминофенил)-1,3-пропаном, получаемым воздействием горячей соляной кислоты на ди-{ортоацетиламинофенил)-1,3-пропан в среде этилеигликоля. Ди(ортоаминофенил)-1,3-проиаи имеет т. пл. 70- 7РС.

Пример 2. Смешивают 4,0 г тетрагидро5,10,11,12-бензил(Ь, §)азосина, 30 с/из безводного раствора ксилола, 0,83 г амида натрия и 27,0 еж ксилолового раствора, содержащего 124 г (метил-4-пиперазин)-З-хлоро-1-пропана на литр раствора. Затем все перемешивают и подогревают с вертикально поставленным холодильником в токе азота до прекращения выделения аммиака, или в течение 3 час. После охлаждения добавляют 100 еж дистиллированной воды.

Ксилоловый раствор декантируют, а затем промывают два раза дистиллированной водой (по 50 си{3) и экстрагируют 3 раза 2 н. безводным раствором соляной кислоты (по 200 сл4з). Кислые растворы соединяют, подщелачивают 100 слз 10 н. раствора натриевого щелока. Масло, которое высаливается при этом, экстрагируют в три приема 100 слг простого эфира. Эфирные растворы соединяют и высушивают безводным углекислым калием.

После фильтрации и испарения эфира полученный маслянистый остаток растворяют в 20 слй безводного этанола, затем добавляют по капле 8,2 слгз сухого раствора соляной кислоты в безводный простой эфир, содержащий 144 г соляной кислоты на литр раствора. Вещество кристаллизуется. После охлаждения кристаллы отжимают от влаги, промывают 5 сл43 этанола, затем два раза 20 с,«з простого эфира и высушивают в вакууме. Получают 5,9 г дихлоргидрата (метил-4 -пиперазип)3-пропил -5-тетрагидро - 5,10,11,12 - бензил(Ь, g)aзocинa с т. пл. 198-200°С.

Пример 3. Смешивают 8,36 г тетрагидро5,10,11,12-бензил(Ь,д)азосина, 27,5 wi толуолового раствора, содержащего 177 г диметиламино-1-хлоро-2-пропана на литр раствора, 1,64 г амида натрия и 100 с/.|3 безводного раствора толуола. Затем все перемешивают и подогревают с вертикально поставленным холодильником в течение 23 час в токе сухого азота. После охлаждения добавляют 100 сл/ дистиллированной воды, затем 100 ог простого эфира. Органическую фазу декантируют, промывают два раза 40 сжз дистиллированной воды. Водные растворы соединяют и экстрагируют в два лриема 100 слг простого эфира. Органические растворы соединяют и экстрагируют В три приема 100 с.«з 2 н. водного раствора уксусной кислоты. Кислые растворы соединяют и подщелачивают 100 ыгз ю н. раствора натриевого щелока. Масло, которое высаливается при этом, экстрагируют простым эфиром в три приема по 300 с.кз. Эфирные

растворы соединяют, высушивают безводным углекислым калием, фильтруют и подвергают испарению.

Маслянистый остаток (8 г) растворяют в 15 c.vfl кипящего этанола, Кипдщий раствор с

3 г фумаровой кислоты добавляют в 35 сжз этанола. В результате охлаждения вещество кристаллизуется, кристаллы отжимают от влаги, промывают 10 сжз холодного этанола, а затем в три приема 10 CJA простого эфира и высушивают в вакууме. Получают 7,7 г фумарата (диметиламипо-2-пропил) -5-тетрагидро5,10,11,12-бензил(Ь, §)азосина с т. пл. 176- 178°С. В кристаллизованных растворах фумарата восстанавливают 0,6 г фумарата (диметиламино-1-пропил-2)-5 - тетрагидро-5,10,11,12-бензил(Ь, g)aзocинa с т. пл. 209-211°С. Пример 4. Смешивают 8,36 г тетрагидро5,10,11,12-бензил (Ь, §)азосина и 18,0 с,м5 толуолового раствора, содержащего 304 г хлоро1-метил-2-диме.тиламино-2-пропана на литр раствора. Далее поступают так, как указано в примере 2. Получают 11,4 г хлоргидрата (диметиламино - 3-метил-2-пропил)-5 - тетрагидро-5,10,11,12-бензил (Ь, g)a3ocHHa, сольватированного этанолом, с т. пл. 204-207°С.

Пример 5. К смеси, состоящей из 0,80 г 971%-ного амида натрия и 30 сж безводного толуола, добавляют при постоянном перемеппшании раствор 4,18 г тетрагидро-5,10,11,12бензил (Ь, g)a30CHHa в 80 Cjiis безводного толуола, а затем раствор из 3,0 с диэтиламино-1.хлоро-2-этана в 15 безводного толуола. Смесь прогревают при вертикально поставленном холодильнике в токе азота при перемешивании в течение 24 час. После охлаждения добавляют 150 с.кз дистиллированной воды и 200 С./ИЗ простого эфира.

Органический раствор декантируют, промывают 150 суиз дистиллированной воды, экстрагируют 2 н. водным раствором уксусной кислоты (2 раза 200 слз). Уксусный раствор промывают 150 слгз простого эфира и подщелачивают натриевым щелоком. Масло, которое высаливается при этом, экстрагируют простым

эфиром (2 раза 150 см ).

Эфирный раствор промывают водой до нейтрализации, высущивают безводным углекислым калием и испаряют. Маслянистый остаток (3,1 г) растворяют в 10 сжз изопропанола и

подкисляют 3,8 сяз эфирного раствора безводной соляной кислоты (содержащего 3,3 толь соляной кислоты на литр раствора). Вещестгво кристаллизуется. После 15 час выдержки при температуре 0°С кристаллы отжимают

15 смя безводного простого эфира, высушивают под вакуумом. Получают 2,6 г хлоргидрата (диэтиламино - 2-этил) -5 - тетрагидро5,10,11,12-бензил (Ь, g) азосина с т. лл. 176- 178°С.

Пример 6. К смеси, состоящей из 2,05 г 951%-ного амида натрия и 40 слгз безводного толуола, добавляют при постоянном перемешивании и в медленном токе азота раствор 10,45 г тетрагидро-5,10,11,12-бензил (Ь, g) азосина в 10 сжз безводного толуола, затем раствор 5,9 г диметиламино-1-хлоро-2-этана в 40 см безводного толуола и прогревают при вертикально поставленном холодильнике в течение 24 час. После охлаждения добавляют 250 смз дистиллированной воды. Органический раствор декантируют. Водный раствор промывают 250 сл43 простого эфира, а эфирную фазу добавляют к толуоловому раствору. Полученный таким образом органический раствор экстрагируют 2 н. водным раствором уксусной кислоты (2 раза 200 CMS). Уксусный раствор промывают 150 см простого эфира н подш елачнвают натриевым шелоком. Масло, которое высаливается при этом, экстрагируют простым эфиром (2 раза 125 сжз). Эфирный раствор промывают водой до нейтрализации, высушивают безводным углекислым калием и испаряют.

Маслянистый остаток (6,9 г) растворяют в 15 с.гз этанола и обрабатывают 9,0 смз эфирного раствора безводной соляной кислоты (содержаш,его 3 моль соляной кислоты на литр раствора). Веш,сство кристаллизуется. После 15 час выдержки при температуре 0°С кристаллы отжимают от влаги, промывают 15 с.цз этанола и 20 с.из безводного простого эфира, затем высушивают под вакуумом. Получают 6,5 г хлоргидрата (диметиламино-2-этил)-5тетрагидро - 5,10,11,12-бензил(Ь, д)азосииа с т. пл. 2-12-244°С.

Пример 7. К смеси, состоящей из 2,4 г 971%-ного амида натрия и 80 см безводного толуола, добавляют при постоянном перемешивании в медленном токе азота 12,6 г тетрагидро-5,10,1 1,12-бензил(Ь, g)азосина, растворенного в- 100 слгз безводного толуола, затем 10,85 г бис-(диметиламмно)-1,3-хлоро-2-нропана в растворе 80 смз безводного толуола. Смесь прогревают в течение 24 час при вертикально поставленном холодильнике. После охлаждения добавляют 450 с/.Р дистиллированной воды и 350 с.из простого эфира. Декантированный органический слой промывают 350 смз дистиллированной воды, затем экстрагируют в два приема 250 слгз 2 н. водного раствора уксусной кислоты. Уксусный раствор промывают 100 см нростого эфира и подщелачивают натриевым щелоком. Масло, которое высаливается при этом, экстрагируют в два приема 150 с.«з простого эфира. Эфирный раствор промывают дистиллирйванной водой до нейтрализации, высушивают безводным калием и испаряют. Маслянистый остаток (14 г) растворяют в 65 сжз изопропанола, затем обрабатывают 27 csjs эфирного раствора безводной соляной кислоты (содержащего 3,3 моль соляной кислоты на литр раствора). Вещество кристаллизуется. После 15 час выдержки при температуре 0°С кристаллы отжимают от влаги, промывают 45 слз холодного изопропанола и 50 слгз безводного простого эфира и высушивают под вакуумом. Получают 16,6 г дихлоргидрата бис-(диметиламино)2, 3-пропил -5-тетрагидро - 5,10,11,12 - бензил(Ь, g)a3ocHHa с т. пл. 195-198°С.

Пример 8. К смеси, состоящей из 2,46 г 951%-ного амида натрия и 30 с.-.гз безводного толуола, добавляют при постоянном перемешивании раствор 12,54 г тетрагидро-5,10,11,12бензил (Ь, g) азосина в 70 с.«з безводного толуола. Затем приливают 112 слгз этого раствора к раствору 10,66 г метил-1-(хлорэтил)-2пиперидина в безводном толуоле. Смесь прогревают при вертикально поставленном холодильнике в течение 20 час. После охлаждения продукты реакции обрабатывают 100 см простого эфира, затем 150 смз воды. Органический раствор декантируют, промывают

200 см воды, затем экстрагируют в два приема 200 CMS 2 н. водного раствора уксусной кислоты. Соединенные кислые экстракты промывают 100 CMS простого эфира и подщелачивают в избытке натриевым щелоком (d-1,33).

Масло, которое высаливается при этом, экстрагируют в два приема 150 смз простого эфира. Соединенные эфирные растворы промывают дистиллирован{тпй БодоГ п высушивают безводным углекислы:, калпегч. После испарения простого эф;и;а остатск ;и ст:1ллпруют иод вакуумом (0,1 JIIM рт. ст.. Восстанавливают 8,6 г маслянистого продукта Р. E.O.I - 182-195°С). Это вептество (7,8 г) растворяют в 25 CMS изопропанола п

обрабатывают 18 см раствора ьо.ог.одыой соляной кислоты в простом зфире (содержаилсго 4,1 моль соляной кислоты на лгггр jjacTBOpa). Веш,ество кристаллизуется. Пссле 15 час охлаждения при температуре , кристаллы

отжимают от влаги, промывают 25 см- холодного изопропаиола и 60 см безводного простого эфира и 1зысушивают под вакуумом. Получают 8,4 2 дихлоргидрата (метил-К-пиперидил-2)-этил-5-тетрагидро - 5,10,11,12 - беизил(Ь, g)a3ocHHa с т. пл. 140-145°С.

Пример 9. К раствору бутиллития (1,92г) в 25 c.4i3 безводного простого эфира добавляют при температуре раствор 4,18 г тетрагидро - 5,10,11,12 - бензил (Ь, g) азосина в

15 CMS безводного простого эфира. Получеиный раствор перемешивают в течение 30 мин, затем охлаждают до температуры ОС. При температуре до 10°С добавляют 7,5 раствора окиси этилеиа в безводном простом эоЬире (содержащего 4,1 моль окиси этилеиа на литр раствора). Раствор перемешивают в течение 15 час при комнатной температуре. Образуется осадок белого цвета. Продукты реакции охлаждают до 0°С и гидролизуют 50 смз дистилруют, промывают 100 смз, высушивают безводным углекислым калием и испаряют. Получают 5 г гидроксиэтил-5-тетрагидро-5,10,11,12-бензил{Ь, g)a30CHHa в виде масла.

5 2 сырого гидроксиэтил-5-тетрагидро-5,1011,12-бензил{Ь, g)a3ocMHa растворяют в ,25 сж безводного пиридина. Раствор охлаждают до - 10°С. При этой температуре раствор 4,53 г хлорида метансульфонила растворяют в 5см безводного пиридина. Образуются кристаллы хлоргидрата пиридина. После выдержки в течение 2 час при температуре- 10°С продукты реакции выливают в 250 см холодной воды. Масло, которое высаливается при этом, эксграгируют в два приема 100 см бензола. Бенэоловую фазу промывают три раза 100 с,из водного раствора соляной кислоты, затем охлаждают в два приема 100 слгз холодной дистиллированной %аоды, после высушивания сернокислым нг трием концентрируют до объема 80 см.

Полученный/ ензоловый раствор обрабатывают 40 с.1(3 б1|ролового раствора диметиламина (содержа-щего 5,7 моль диметиламина на литр раствора). Смесь прогревают в течение 17 час при температуре 100°С. После охлаждения бензол испаряют. Остаток извлекают 80 слгз воды, 150 сл)3 эфира и 10 сжз натриевого щелока (,33). Эфирный раствор промывают 50 с.из воды и экстрагируют в два приема 60 сжз 2 н. водного раствора уксусной кислоты. Соединенные уксусные экстракты промывают 80 см эфира, затем подш,елачивают натриевым ш.елоком (,33). Масло, которое высаливается при этом, экстрагируют в два приема 50 с.«з простого эфира. Эфирный раствор промывают водой до нейтрализации, высушивают безводным углекислым калием и испаряют. Маслянистый остаток (3,3 г), растворенный в б CjV.s этанола, обрабатывают 4,3 смз эфирного раствора безводной соляной

кислоты (содержащего 4 моль соляной кислоты на литр раствора). Вещество кристаллизуется. После 4 час охлаждения до температуры 0°С кристаллы отжимают от влаги, промывают 5 смз холодного этанола, затем 10 см безводного простого эфира и высушивают под вакуумом. Получают 3,25 г хлоргидрата диметиламиноэтил-5-тетрагидро-5,10,11,12 - бензил (Ь, g)a3OCHHa с т. пл. 242-244°С.

Предмет изобретения

Способ получения производных тетрагидро5,10,11,12-дибeнз(b,g)aзocинa общей формулы

(СН,

ОС

N

А-2 I Б

где А - alk с числом углеродных атомов 1-6, Z - амино-, моно- или диалкиламиногруппы, пирролидиновый, пиперазиновый, морфолиновый, тиоморфолиновый, пиперидиновый, N-алкоилпиперазиноБЫЙ, N-алкоилпиперидиловый или N-алкоилпирролидиловый остаток (число углеродных атомов в алкоильной группе равно 1-3),

В-Н, Z или CHaZ (Z выбирают из значений Z), отличающийся тем, что незамещенный тетрагидро-5,10,11,12-дибенз(Ь, g)aзocин подвергают взаимодействию со сложным эфиром общей формулы Y - А - Z, где А, Z и В имеI В

ют вышеуказанные значения, Y - Па1, остаток серной, алкоил- или арилсульфоновых кислот.