(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХЛОРПРОИЗВОДНЫХ 1-(2-Д2-ИМИДАЗОЛИНИЛ)-2,2-ДИАРИЛ ЦИКЛОПРОПАНА
1
Изобретение относится к способу получения новых промышленных продуктов хлорированных производных 1-(2-Д2-имидазолинил)2,2-диарилциклопропана и их солей.
Новые соединения согласно изобретению соответствуют общей формуле (I):
Согласно предложенному способу 1-циано2,2-диарилциклопропан общей формулы (II): в которой RI обозначает атом водорода, бензильную группу, моно- или полихлорбензильную группу, а R обозначает атом хлора, причем R может быть водородом, если Ri содержит по крайней мере один атом хлора. Соединения, соответствующие формуле (I), обладают противовоспалительными свойствами, некоторые также обнаруживают антиаритмические свойства, используемые при лечении сердечно-сосудистых расстройств. Способ получения предлагаемых соединений основан на известной реакции взаимодействия этилендиамина или его производных с соответствующими функциональными соединениями, например с кислотами, эфирами или их производными. где R имеет вышеуказанные значения, обрабатывают избытком монотозилата этилендиамина общей формулы (III): HsN-СНа-СНг-NH2, п-СНз-СбН4-SOsH при температуре - 200°С с последующим вы делением полученного этом целевого продукта (1а) как такового или в виде соли известным приемом или в случае, если Ri имеет выщеуказаниые значения, кроме водорода, полученный при этом целевой продукт подвергают металлированию металлорганическим соединением с последуюп1,ей обработкой полученного при
этом метаЛлорганического производного галогенидом общей формулы:
Ri-Hal,
где Hal обозначает атом галоида и Ri имеет вышеуказанные значения, е иоследующим выделением целевого продукта как такового или в виде соли известным приемом.
Предпочтительно в качестве металлорганического соединения использовать гидрид натрия и вести процесс металлирования при температуре 90°С в течение 6 час в гексаметилфосфоротриамиде.
Предпочтительно в качестве металлорганического соединения использовать литийорганическое соединение общей формулы:
R2Li,
где R2 обозначает алкильную группу с Ci-Cs углеродными атомами или фенильную группу, и вести процесс металлирова:ния при температуре 15-25°С в течение 1-3 час.
Можно использовать небольшой избыток литийорганического соединения: 1,1-1,2 моля R2Li на 1 моль (1а), причем предпочтительным литийорганическим соединением является бутиллитий. Среди инертных растворителей, используемых для металлирования с помощью RaLi, можно особенно указать алифатические и ароматические углеводороды, простые эфиры и тетрагидрофуран. Предпочтительными растворителями для этой операции являются гексан, бензол, толуол, ксилол, диэтиловый эфир и тетрагидрофуран.
Соли соединений, соответствующих формуле (I), получают реакцией с минеральной или органической кислотой, согласно известному способу. Среди кислот, используемых для этого, можно назвать соляную, серную, фосфорную, щавелевую, янтарную метансульфоновую, циклогексилсульфаминовую, муравьиную, аспарагиновую, глутаминовую, N-ацетиласпаргиновую, N-ацетилглутаминовую, аскорбиновую, малеиновую, яблочную, фумаровую, молочную, бензойную, коричную, л-толуолсульфоновую кислоту.
Изобретение иллюстрируется примерами, которые не ограничивают данное изобретению.
Пример 1 имеет отношение к получению нитрила, соответствующего формуле (II). Пример 2 имеет отношение к синтезу соединения (1а) согласно изобретению, примеры 3 и 4 относятся к способу металлирования с помощью NaH, примеры 5 и 6 относятся к способу металлирования с помощью литийорганических соединений.
Пример 1. 1-Циано-2,2-ди-п-хлорфенилциклопропан (формула И; ).
К раствору 0,5 моль ди-п-хлорфенилдиазометана в 500 см эфира добавляют по каплям 0,55 моль акрилонитрила. Затем оставляют при температуре около 30°С при перемешивании. По истечении 5 час выделение азота прекращается. Выпаривают растворитель, затем перегоняют остаток под вакуумом.
Выход: 57%. Т. кип./1 мм рт. ст.200 205°С; т. пл, 139°С.
Анализ С1, % рассчитано 24,3, найдено 24,4 N, % рассчитано 4,85; найдено 4,90.
Пример 2. 1-(2-А2-имидазолинил)-2,2-ди/г-хлорфенилциклопропан (формула I; , Ri H).
Постепенно нагревают вплоть до 200°С смесь 0,5 моль 1-циано-2,2-ди-л-хлорфенилциклопропана и 1 моля монотозилата этилендиамина П1, выдерживают при температуре 200°С в течение 2-х час. Оставляют охлаждаться и извлекают 1,2 молями едкого натра в 400 см воды, добавляют 200 см хлороформа. Декантируют хлороформ, экстрагируют снова водную фазу 100 см хлороформа.
Высушивают над сульфатом натрия и удаляют хлороформ под вакуумом.
Получение хлоргидрата.
После выпаривания хлороформа, как указано выше, остаток извлекают 200 см изопропанола, затем добавляют хлористый этил вплоть до и доливают 50 см эфира, растирают; продукт кристаллизуется, его фильтруют и высушивают. Перекристаллизуют из изопропанола 90%-ного.
Выход: 64%. Т. пл. 295°С (разложение).
Анализ N, %: рассчитано 7,72, найдено 7,51.
Пример 3. (Ы-п-хлорбензил)Д2-имидазолинил -2,2-дифеиилциклопропан (формула I; R H, R n-ClC6H4Cn2).
К 0,1 молю гидрида натрия в 20 см гексаметилфосфоротриамида, доведенному до 90°С, добавляют по каплям и при перемешивании раствор 0,12 моль 1-(2-Д -имидазолинил)-2,2дифенилциклопроиана, полученного согласно способу, описанному в примере 2, в 50 см гексаметилфосфоротриамида. Когда введение заканчивается, оставляют стоять при перемешивании в течение 6 часов при 90°С. Охлаждают на ледяной бане и добавляют по каплям, поддерживая температуру около 25°С, 0,12 моль л-С1СбП4СН2С1. Когда тепловой эффект кончается, реакционную среду оставляют при перемешивании в течение 2-х часов при температуре окрул ;ающей среды (15-25°С). Затем выливают на 300 см воды, экстрагируют эфиром, высушивают над сульфатом магния, затем удаляют эфир.
Получение хлоргидрата.
Остаток после выпаривания извлекают 50 см эфира, добавляют хлористый этил вплоть до , растира.ют после кристаллизации, фильтруют, промывают эфиром и высушивают.
Перекристаллизуют из смеси изоиропанол/ /эфир (70 : 30). Полученный продукт имеет следующие характеристики:
Выход: 45%. Т. пл. 201-203°С.
Анализ N, %: рассчитано 6,6; найдено 6,4.
Пример 4. (Ы-бензил)-А2-имидазолинил -2,2-ди-я-хлорфенилциклопропан (формула I; R C1, Ri C6H5CH2).
Поступают, как указано в примере 3, но заменяя 1-(2-Д2-имидазолинил)-2,2 - дифенил
