Способ получения производных изофлавона Советский патент 1976 года по МПК C07D311/36 

.: Изобретение относится к способу получения новых соединений - производных изо флавона общей формулы где R и Р - атом водорода или галог на или алкокси-, нитро-. сульфо-, или рксигруппа;I - атом водорода, алкил или карбокситогруппа; 1 - незамещенный или замещенный алки 4 (ИЛИ алкенил, или их солей. Эти соединения обладают ценными физи логически : активными свойствами. Способ основан- на известных в органическом синтезе реакциях получения бензопр изводных Г - пирона. ущность предлагаемого способа заклюся в том, что соединение общей форму - г Jvj .| .., L II-S де и й имеют указанные эначеR - атом водорода или неза- юшенили замещенная алкильная, алкенильная ацильная группа, одвергают взаимодействию с соединенибщей формулы Rg-CSX, где R имеет значения, указанные для , или алкоксикарбонил, означает: а), (алкокси-), « Я - том водорода; б),Н и R - атом водорода; в), , апкокси - и R - «том водородг.: j r.O, галогеи и - алкоксйкарбсшилг д), idOf алквлк боксв- я -атом во. .. , . . -о . й/арояв ялв алкил; еК , даалкиламино-ий,- атом водорода или алкил, . 0 выделяют целевой продукт или, есЛё J - алкоксикарбонил, омыляют его или, о . . ,.-.. если 1 - атом водорода, алкилнруют или переводят в соль обычными л жемамн. ЕЬзаямодеЙствие кетояа формуют 2 со сложным эфиром муравьиной кислоты проводят в присутствии азотсодержащих цикличес ких вторичных или третичных в раст ш р№т&л с высокой температурой кипений. В качестве растворителя используют пиридин, Оиметйлфсфмамид или диметиоовый эфи В качестве OCHOBIB IX катализаторов npefliio4 тйтвяыю используют . морфолнн. |1Н{ {КМ1идин и т. п. ; взаимодействие кетона формулы 2 с «канистым водородом проводят в растворителе в 1чрисутствин галогенводородной кислоты, наярим соляной. В этой реахдии можно нспольз юать соответствующие нёоСнсжиые р астворители, предпочтительно простой днэтиловый эфир или другой прост сЛ диалкиловый эфир. В кацестяв катализатора можно применять Также хлористый вннк или другие кислоты Льюиса. Реакцию проводят с цианистым водородом или с его солью, предпочтительно цианистым цинком. В этом случае цйаиистый водород получают из цнанида с помощью гвяогенводородной кислоты Смесь насыщают газообразной хлористоводо родной кислотой и образующиеся замещенные гидрохлориды Л -формкмино-2-оксифени бензилкетона разлагают путем офаботки их водой. Взаимодействие кетона формулы 2 с алкилформатами проводят в присутствии щело ного металла. Предпочтительным методом является растворение замешенного 2-оксифенилбензилкетона в этиловом эфире муравьиной кислоты и добавление раствора по каплям в порошкообразный металлический натрий. Затем реакционную смесь разлагают водой и выделяют образовавшийся изофпавон. Прн взаимодействии кетона формулы 2 с алкилоксалилгалогенидами образовавшееся производное 2-карбалкоксиизофпавона переводят в изофлавоновое производное, незамещенное во втором положении, путем гидролиза сложноэфирной группы с последующим декарбоксилированием. Этот способ осуществляют предпочтительно с хлористым метил- или этилоксалилом в соответствующем растворителе, предпочтительно в пирийине или другом третичном амине, способ- i ном связывать кислоты. Взаимодействие кетона формулы 2 с ангидридами органических кислот проводят в присутствии основного катбшизатора, В качестве ангидридов органических кислот можно использовать ангидрид уксусной, пропяоновой или бензойной кнслот. д нгидрид нагревают в присутствии основного катализатора, предпочтительно соли щелочного металла кислоты, соотве ствующей ангидриду, или третичного амина без растворителя или в растворителе с Быссжой точкой кипения, например в пиридине или диметилформвмиде. Взаимодействие кетона формулы 2 с амидом Я , К - диалкиловой кислотпы проводят в присутствии хл ч окиси фосфсфа, предпочтительно замещенный 2-оксифенилбензнлкетон нагревают с амидом диалкиловой кисЛ05ГЫ диаметилф рмамидом, диК«етнлаце а,мийом) и хлорокисью фосфора с испопьзованнем в качестве растворителя самого амида Ы, If - диалкилсжой кислоты.: В ходе процесса на первой стадии получают производные, в заместитель I не явлЯ(ется группой I . В этом случае fpynny I можно преобразовать в группу 1 , например, частичным нли полным алкилирозанием моно- или полиоксиизофлавонов. Длкилирование можно осуществлять алкил- или. замешенными алкнлгалоидамн, апкилсульфатами, олефинами или эпоксидами, предпочтительно таким образом, что указанные алкилирующие агенты нагревают с алкилируемым изофлавонами в подходяшнх растворителях: кетонах, диметилформамиде или простых эфирах, имеющих удли- ненную углеродную цепь. При галоидных компонентах предпочтите-льне прибегают к кислотной среде, например используют карбонат шелочного металла, а при алкилбромидах и алкилхлоридах процесс осуществляют предпочтительно в присутствии йодидо щелочного металла. Ук1эзанный. процесс можно осуществлять также путем частичного или полного диалКилнрования ацилокси-, полиацилокси-, алкилокси- или полиалкилоксиизофлавонов. АЦИЛОКСИ- и полиацилоксиизофлавоны получают, если процесс, описанный в варианте д, осуществляют соответственно с ди- и полиоксифенилбензилкетонами, имеющими в двух положениях оксигруппу. Деацилирование осуществляют предпочтительно в кислотной или щелочной среде в присутствии полярного растворителя. Процесс может быть осуществлен путем декарбоксилироваиия изофлавон-2карбоновых кислот. Изофлавон 2 к 6сшов кислоты подучают по варианту г изобр ё ния. и их двкарбоксилирование. можно осуществлять предпочтительно путем в присутствии таких катализаторов, как порошкообразная медь, или беа катализаторов. П р. и м е р i 27 Р 2-окси-4-иао пропилс сифекилбензилкетона, 22 г этилор тоформвта и 5 г морфолина кипятят в течение 8 час в 20О мл диметилформамида Офаэукицийся в процессе реакции этанол отгоняют через фракционную колонку. Затем основную часть растворителя йистил лируют в вакууме и осадок разбавляют ра бавленной хлористоводородной кислотой. Сырой продукт отфильтровывают и пере кристаллизовываюТ из ацетона. Выход 24 7-изопропилоксиизофлавона с т, пл. 115 - 117°С. Таким же методом из 4-бутилокси-оксйфенилбензилкетона с т. пл. С получают 7-Н-бутилоксиизофлавои с т. пл. С, а из 4-н-амилокси-2-сжсифеиилбенэилкетона с т. пп. 72-75 С получааот 7-н-амилоксиИзофлавон с т, пл. 142-143°С. При м ер 2. 28,6 г 2-скси-4-н-б тилоксифенИлбензИлкетона растворяют в 5О мл безводного простого эфира. Добавляют 25 г цианистого иинка и раствор на сыщают при охлаждении Сухим газообраз- нсым хлористым водородом. .После выдержки смеси в течение 24 час растворитель сливают с отделившегося масла. /Масло растирают с простым эфиром, эфир сливают и остаток нагревают в течение ЗО мин в 1ОО мл воды на водяной бане. Продукт, осадившийся при охлаждении, отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси метанол/ацетон. Получают 15 г 7-н-бутилоксиизофлавона, идентичного полученному в примере 1. I. , - . Аналогично получают 7-изопропилоксриизофлавон и 7-н-амилоксиизофлавон. Пример 3. В раствор 18 г 2-окси-4-изопропилоксифенилбензилкетона в 150 г этилового эфира муравьиной кислоты неболшими порциями при охлаждении добавляют до 9 г порошкообразного натрия После выдержки реакционной смеси в течение нескольких часов её обрабатывают ледяной водой с примесью хлористоводородной кислоты. Этиловый эфир муравьиной кислоты отгоняют, остающуюся водную смесь кипятят в течение i часа.. Оса денный при охлаждении про/;укт перекриста лизоБЫвают па ацетона. Получают 11 е 7-изопропйяоксинзофяавона, т, пл. 115 .117°С. Аналогично получают 7-н-бутилоксииаофлавон и 7-я-амялоксвязофпавон. П р и м е р 4 В раствор 13.5 г 2-окси-4 изап рапда окс;1феннлбензилкетонав 120 мл пиридина на холоду добавляют 11 мл хлористого этилоксаяила. После суточной выдержки реакционной смеси ее разбавляют водой, экстрагируют хлороформом и многократно встряхивают с 1О%-ным раствором соляной кислоты. После испарения раствора осадок о абатывают в течение 5 час смесью 10О мл метанола и 50 мл 1О%-ного вогшого раствора едкого натра. Метанол отгоняют и водный раствор подкисляют. Продукт отфильтровывают, тщательно высушивгцоТ и после добавления 5 г порошкообразной меди нагревают до 250 С. По окончании удаления газа остаток пере- кристаллизовываюТ из метанола. Получают . 5 г 7-изопропилоксйизофлавона, т. пл. 116117°С. При м е р 5. 28.6 г 2-окси-4-н-бутилоксифенилбанзилкетона и 25 г безводного уксуснокислого натрия кипятят 14 час со 120 мл ангидрида уксусной кислоты с обратным холодильником. Реакционную смесь вливают в воду, дают отстоять- ся и осажденное вещество перекристаллизовывают из смеси метанол/ацетон. 25 г бесцветных кристаллов 7-н-бутилокси-2-метилозофлавоиа т. пл. 91-93 С. Аналогично получают 7-изопропилокси-2-метилизофлавон, т. пл. 152-154 С. 7-н-амилокси-2-метилизофлавон, т. пл. 87-89 С и 2-метил-З, 4, 5, 7 -изофлавон, т. пл. 214-215°С. Пример 6. 16г хлорокиси фосфора смешивают при охлаждении с 5 О мл диметилформамида. Через 15 мин добавляют 27 г 2-ОКСИ-4-изопропилоксифенилбензилкетона. Смесь кипятят в течение 18 час с обратным холодильником. После разбавления водой осадок отфильтровывают , сушат и кипятят с 2ОО мл метанола. Метанольный экстракт испаряют до малого объема. Перекристаллизацией отделенного сырого продукта из ацетона получают 10 г 7-изопропилоксиизофлавона, полученного в примере. Пример 7. 23,8 г 7-оксиизофлавона в 200 мл безводного ацетона кипятят при перемешивании с 18 г н-гексилбромида, 18 г углекислого калия к 1 г йодистого калия в течение 72 час с обратным холодильником. Неорганические соли удаляют фильтрованием, фильтрат подвергают паровой дистилляции для отгоики ацетона и избыточного реагента. Осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из ацетона. Получают 20 г 7-н-гвксилоксиизофпавона, т.пл С. Аналогично получают 7-н.-пропилоксаизофяавон.У. 7-н-бутилоксиизофлаэон, 7 н-амилоксиизофлавон, 7-изопропилокси-2-метийиаофлавон, а также 7-н-проиилсжсиизофпаврн, т. пл. 162-164 С; 7 н-пропилокси-2-метилизофлавон, т, пл. 12О-122°С; 7-н-гексилокси-2-метилизофлавои, т. Пй. 62-64°С; 7-бензилокси-2-метилизофпавон, т. пл. 139-141 G; 7 -{4 xЛopбвнзилoкcи)-нзoфлaвoн, т. пл. 182 184 С; 7-(4-хлсфбензилокси)-2-метилизофлавон, т. пл. 154-15в с; 7-(4-ннтpoбeн зилoкcи)-2-мeтилизoфлaвoн, т. ПЛ.2О1-20 7-карбэтоксиметокси-З, 4-диметоксиизофлавон, т. пл. 149-152 С; 7-карбэтоксиметоксИ-З, 4-диметокси-2-метилнзофпавон, т. пл. 132-134°О, 7-(2-этоксиэтокс -изофлавон, т. пл. 139-14О G 7-(2-эток сиэтокси)-2-метилизофпаЕон, т. пл. 1О4 105°С; 7- (2-этоксиэтокси) - 3, 4 -диметок си-2-метилизофлавон, т. пл. 132-133°С: 7-(2-оксиэтокси)-изофпавон, т. пл. 144146°G; 7- (2-оксиэтокси )-2-метилизофлавон, т. пл. 151-153 - С 7- 2-оксиэтокси)-3,4-диметоксиизофпавон. т. пл. 145 156°С; 7-(З-хлорпропилокси)-изофлавон, т. пл. 137-138 0. Пример 8. 12г 7-оксиизофлавона кипятят в течение 2 час с обратным холодильником с 1О г углекислого калия и 9 г вторичного бромистого бутила в 4О мл диметилформамида. Реакционную смесь выливают в воду, отделяют продукт и перекристаллизовывают из ацетона. Получают 12 г 7-втор.-бутилоксиизофлавона, т, пл. 87-89 С. Аналогично получают 7-втор.-бутилокси-2-метилизофлавон с т. пл, 1О7 1О9 С и другие производные изофлавона, описанные в примере 7.. П р и м е р 9. 10 г 5,7-Диацетокси2-метилизофлавона с т. пл. 177-178 С, полученного аналогично примеру 5, кипятят в течение 10 мин с 5О мл метанола и раствором 5 г едкого натра в ЗО мл воды. После подкисления раствора 10%-ной водной серной кислотой осажденный продукт отфильтровывают. Вь|ход 6 г 5,7-диокси-2-метилиэофлавона, т. пл. 228-229 С. Пример 1О. Ю г 7-окси-2-метипизофлавона, Юг безводного углекислого калия, 1 г йодистого калия и 12,5 г хлористого бензила кипятят в 200 мл безводного ацетона в течение 2 час при размешивании с обратным холодильником. После дистилляции пара осажденный из воды сырой продукт отфильтровывают, сушат и перекристаплиэовывают из смеси 1ОО г метанола / 4О мл (щетона. Получают белые кристаллические иглы 7-бензилокси-2-метилизофлавона, т. пл. 139-141 С. Пример 11. А. В раствор 12 г 2-окси-4-метоксифенилбензилкетона в 12О мл безводного пиридина при охлаждении и размешивании по каплям добавляют 11 мл хлористого этоксалила. Смесь выдерживают в течение ночи и вливают д воду, экстрагируют хлороформом, промывают 1О%ной соляной кислотой для очистки от пиридина, а затем водой дня очистки от кислоты. . После сушки и испарения получают маслянистый этиловый эфир 7-метокси-2.3-дигидроизофлавон-2-ол-2-карбоновой кислоты, который нагревают со 12О мл ледяной уксусной кислоты и 12 мл концентрированной соляной кислоты в течение 30 мин на водяной бане. Затем охлаждают и :выливают в воду, в результате чеговыпадает 2-карбэтокси-7-метоксиизофлавон. После перекристаллизации из метанола т. .пл. 13О132°С. Б. 13 мл 2 н. едкого натра добавляют в раствор 8,25 г сложного эфира, полученного согласно варианту А в 24О мл ацетона. Смесь размешившот в течение 5 час. После отгонки большей части ацетона осадок подкисляют 1О%-ной соляиой кислотой, затем добавляют небольшое количество воды, в результате чего осаждается 7-метоксиизофлавон-2-карбоновая кислота белоснежного нвета, т. пл. 241-243 С (с разложением). Пример 12. 1О,5 г 7-оксиизофлавона в 20О мл безводного ацетона кипят5 т 2 часа с 11,8 г н- нитробензилйсдида в присутствии 5,7 г безводного углексилого натрия в противоточном конденсаторе. После отгона примерно половины ацетона остаток выливают в 1ООО мл воды. Освжаенный сырой продукт отсасывают и перекристаллизовывают из ледяной уксусной кислоты. Получают легкие желтые пластинки 7- /i -нитробензилоксиизофлавона, т. пл. 225226°С, Формула изобретения 1. Способ получения производных изофпавона общей формулы I .чгом ВОДОРОД ЛТ( ганитро, сульфо- или

логена или алкокси-, оксигруппец алк ил-или к бокси1 - атом , о.

группа:

Р - незамещенный или

замешенный алкил или алкеиил,

или их солей, о т ли чаю ш и И с я тем, что соединение общей формулы

уй,

1

о -ен,

I имеют указанные значения;

1 - атом водорода или незамещенная

или замещенная алквльная, алкенильная или аиильная группа,

подвергают взаимодействию

С соедикением общей .формулы

в

- V

R.-c

имеет значения, указанные для

3

где а sX означает: Of или алкоксикарбонил,

R

а){алкокси-)Q и - атом водорода}

б) и R - атом водорода;

в), шжсясси- и R3 - атом

г), галоген- и Rg -алкоксикарбонил

д), алкитакарбоКсн - и R -атом водорода или алкнл;

е), диалкиламино- и R - алом водорода или алкил;

и выделяют целевой продукт, или в случае, если

Ю 1 - алкоксикарбонил, омыляют его, или,

f .

если S-1 атом водорода, алкилируют его,

или переводят в соль обычными приемами. 2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю - :

щи и с я тем, 4Tvj соединение формулы i подрергают взаимодействию с срединени- ем формулы Ш, где sX означает (алкокси-) з

и - атом водорода, в присутствии азот0содержащих щ.клических вторичных или третичных аминов, например морфолина.

3.Оюсоб по п. 1, о т л и ч а ю щи и с я тем, что соединение формулы

: подвергают взаимодействию с соединением гфррмулыШ где ЭХ означает SK и RQ

. --,. . ..: : -

атом водорода, В присутствии галогенво . дородной кислоты, например соляной,

4.СЛрсоб по п. 1, отличаю-, щи и с я тем, чТо соединение формупыП

0 пo даepгaют взаимодействию с соединением формулы Ш, где SX, означает О, алкокси- и Яз-атом водорода, в присутствии щелочного металла, например натрия, v

.... ;, . ...., -.. м

5.Способ по п. 1, о т л и ч а ю 5

щ и и с я тем, что соединение формулы Ц подвергают вааимодействшо с соединением формулыШ где Х означает 6, алкилкарбокси- и атом водорода или ал -о .

0

КИЛ, в присутствии основного катализатора, например соли щелочного металла,

6, Способ по п, 1, отличающ и и с я тем, что соединение формулы Ц подвергают взаимодействню с соединением

5 формулы HI, где X означает О, диалкил амине - и водорода или алкил, .;Б присутствий хпорокиси фосфора.