I
Изобретение относится к новому способу получения фурокумаринов общей формулы (1)
Целью изобретения является упрощение процесса, повышение выхода и расширение ассортимента целевых продуктов .
Цель достигается тем, что 7-оксикумарин общей (U )
Е
де R - атом водорода, оксигруппа; ИЛИ низшая алкоксигруппа, которые обладают ценными биологически активHfaMM свойствами.
Известея способ получения метоксалена (R-OCHj)/ заключающийся в трмг что 7-окси-8-метоксикумарин подвергают взаимодействию с брсмистьвд аллилом в присутствии поташа при кипячении в среде ацетона, полученный 7-аллилокси-8-метоксикумарин кипятят в диэтиланилине, образовавшийся б-аллил-7-окси 8-метоксикумарин окисляют озс«с 1 и полученный 6-формилметил-7-окси-8-метоксикумарин подвергают циклизации в присутствии ортофосфорной кислоты при 100®С 1.
Недбстатками этого способа являются низкий выход целевого продукта ( 13 %), четырехстадийность способа. Кроме того, по этому способу получают только одно соединение - метоксален.
10
где R имеет вышауказанные значения, или его соль щелочного металла подвергают взаимодействию с галоацеталем общей формулы ( yj )
CH-dH -Hal
/
где IR низший алкил;НаБ -атом хлора или брсма,
в среде инертного безводного органического растворителя или смеси растворителей, образов авшееся соединение общей формулы (1У ) СН где -R м R имеют вьлгнеукаэанкые значанкя.. обрабатывают 0,05 - 2 н, вод раствором сильной кислоты при 50 лООс И полученное соединение обшей формулы у ) СНО . k f , К имеет вьЕцеуказанные значения, подвергают циклизации в среде 0, н водного раствора щелочи при 40-100 С с п.оследующей нейтрализацией рэакцйонной смеси. В качестве сильной кислоты испол зуют серную, соляную азотк ю или шосфорк 1о кислоту, Е- :; 1честве раствора щелочи приме пяют раствор гидроокиси иделочных ме таллов TakHx, как литий, натрлй или калий, а также раствор гидрооки алммония или смесь их, Стадию А (см, 1) прово ят кагрованием соединения формулы (И ) или, предпочтительно его натриевой соли, в инертном, безводном органическсм растворителе или смеси раств рителей э течение 2- 8 ч при TO-ITO Пря :гючтительно используют смесь тетрогидрсфурана и диметилформамйдта и пх-оцесс проводят при температуре кипения в течение 24 ч или диметилформакид при длительности 8ч, В стадиях Б к В время кагревгшия мокет ;солебаться от 15 мин до 4 ч. Этот способ можно легко применять :- промслаченном (Масштабе, в результате чего стадии Б и В могут бк1ть Сбъединены (см, прш-iep 2) , П;оеимущвстваг ш предлагаемого спо соба являются проведение процесса в 3 стадии вместо 4 по известному спо собу fljf а также высокий выход целевьи: продуктов (50-95%) „ Кроме о ГО; согласно этому способу получают на только метоксален, но и соединения формулы ( } , где R имеет другие эначения. Промежуточные соединения формул ( - ) и ( Y ,) , полученные на стадиях А и -Б, являются новыми соединениями , Всё пром8 суточные и конечные про дукты идентифицируют с помощью ЯМР, ИК- и масс-спектров, а также исполь зуя температуры плавления и данные элементарного анализа, а степень их чистоты определяют с помощью тонхослойноа хроматографии П р и м ер 1,,Стадия А, 19,2 г (Ор1 моль) 7-окси-8 метоксикумарина растворяют в 70 мл безводного тетра Глдрофурана, затем добавляют 5,0 г 50%- ного дисперсии едкого натра в масле и смесь кипятят с,обратным хо лодильником при перемешивании втеч ние 30 мин. Далее при перемешивании к смеси- добавляют 23,6 г {0,12 моль бромацетальдегид-диэтилацеталя (бромацеталя), растворенного в 140 мл безводного диметилформамида, и кипятят с обратные холодильником при перемешивании в течение 24 ч. После этого смесь охлаждают и добавляют эфир и Еоду. Эфирную фазу отделяют и водную фазу пром1лвают эфиром. Эфирные экстракты комбинируют и промьшают водой, разбавленньм раствором карбоната калия и воды, сушат, упаривают до небольшого объема и охлаждают, в результатечего ацеталь высаживается. Его отделяют фильтрованием, промьгоают холодньм эфиром и высушивают, в результате чего получают около 18,5 г (выход 60%) 8-метоксикумарил-7-оксиацетальдегиддиэтилацеталя, который при желании может быть перекристаллизоваи из эфира, т. пл. 91-93°С. Стадия Б. Полученный ацеталь преобразовывают в соответствующий альдегид следующим путем. 30,8 г (0,1 моль) неочищенного продукта кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 1,5 ч в 0,1 н. растворе серной кислоты и охлаждают, в результате чего вькзаживается альдегид. Продукт отделяют фильтрованием, промывают водой и сушат. Выход бесцветного 8-метоксикумарил-7-оксиацетальдегида примерно 22 г ,(87%), т. пл. . 110-112°С (из ацетона, содержит 1 моль кристаллизованной воды), Стадия В, Фурокумарин (метоксален, R-OCHj ) формулы (I) получают из синтезированного выше альдегида следуюшШ путем. 23,4 г (0,1 моль) альдегида кипятят с обратньм холодильником при помешивании в течение 30 мин в 0,1 н, раствора едкого натра, охлаждают и подкисляют разбавленной фосфорной кислотой, в результате чего получают светло-желтый, молочнообразный раствор. Раствор экстрагируют и экстракт упаривают до сухого остатка в вакууме. Твердый остаток перекристаллизовывают из метанола. Выход бесцветного метоксалена 18,5 г (80%), т. пл. 147-148°С. Пример 2. Реакции проводят, как в примере 1, но стадии Б и В объединяют, реакционную смесь в кислоте после кипячения в течение 1,5 ч нейтрализуют и обрабатывают 0,1 н. едкого натра , а затем продолжают -кипячение в течение 30 мин. Целевой продукт выделяют в соответствии с примером 1 (стадия В). Пример 3. При проведении реакции, как указано в примере 1, но с использованием в качестве исходного материала 7-оксикумарина (соединение формулы II,где R-H) ,получают псорален, т.пл. 160-162°С, выход 85%.
Пример 4 . При проведении реакции, как указано в примере I {стадия А), но с применением в качестве исходного соединения 7-оксикумарина (формулы II, где R-H) и диметилформамида в качестве растворителя и времени реагирования 8 ч при 150 С получают ацеталь ( лы 1У, где R-H) . Выход около .75%, т. пл. 62-64°С (из эфира).
Согласно примеру 1 (стадия Б) этот ацеталь может быть преобразован в альдегид формулы v , т. пл, 118-120°С (содержит 1 моль кристаллзованной воды), выход 95%.
Пример 5. Проводят реакцию как описано.в примере 1 (стадия А), но с использованием в качестве исходного соединения 7,8-диоксикумарина (формулы II, где R-OH). 8-Оксикумарин-7-оксиацетальдегиддиэтилацеталь получают с выходом около 50%, который затем превращают в целевой продукт (формулы 1, где R-OH), как в примере 1 (стадии Б, В), в резуль тате чего получают 8-оксифурокумарин, т. пл. 248-249°С (из этанола).
Формула изобретения
1. Способ получения фурокумаринов общей ФОРМУЛЫ (I)
где R - атом водорода, оксигруппа или низшая алкоксигруппа, с применением 7-оксикумарина, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, увеличения выхода и расширения ассортимента целевых продуктов, 7-оксикумарин общей формулы/м)
где R имеет вышеуказанные значения, или его соль щелочного металла подвергают взаимодействию с галоацеталем общей формулы ж
RlO
(;н,-на1
1,0
где R-( - низший ,
НаЕ. - атом хлора или брома,
в среде инертного безводного органического растворителя или смеси растворителей при температуре TO-ITO C; образовавшееся, соединение общей формулы (IV)
15
R,0.
20
где R и R имеют указанные выше значения,
обрабатывают 0,05-2 и. водным раствором сильной кислоты при температуре 50-100°С и полученное соединение общей формулы (V)
30
где R имеет вышеуказанные эначекня.
2н,
подвергают циклизации в среде 0,05 водногб раствора глелочи при температуре. 40 100С с последующей нейтрализацией реакционной смеси.
Источники информации,. принятые во вниглание при экспертизе
1. N, J, de Зоига, Р. V. Nayak, Е. Secio, Synthetic Furocoumarins J. Heterocycl. Chem., 1966, 3, c. 42 (прототип).
