(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИМИДО(5,4-d)-ПИРИМИДИНА
или R4, подвергают взаимодействию с амином общей формулы III
Н-А , где А имеют вышеуказанные для
R R.
1
ix
г
NТ
ИЛИ R значения, при температуре 100-250° С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли известным приемом.
Взаимодействие проводят в зависимости, от реакционной способности заменяемого радикала при температурах между 100-250 предпочтительно 150-200° С, в случае необходимости в присутствии связывающего кислоту средства и в растворителе, таком как гликольдиметиловьш эфир или диметилсульфоксид, предпочтительно в избытке примененного амина. Взаимодействие можно проводить и без растворителя. Кроме того, можно проводить взаимодейстаие в присутствии ускорителя реакции, например в присутствии медной соли или соли исходного амина. В качестве связывающего кислоту средства пригодны неорганические основания, как карбонат натрия или карбонат калия и третичные органические основания, как триэтиламин или пиридин; последние могут быть применены также как растворитель. В качествеЗаменяемых радикалов для Zi пригодны особенно атомы галогена, как атом хлора, и сульфонильные группы как хлорсульфонильная, метилсульфонильная, этилсульфонильная или фенилсульфонильная группы и для Za - замещенные меркаптогруппы, как метилтио-, фенилтио- или бензилтиогруппы. Для этого в качестве кислот оказались пригодными например соляная, бромистоводородная, серная или фосфорная кислоты. Примененные исходные соединения общей формулы 11 могут быть получены из сответствующих галогенпиримидо - (5,4 - d) - пиримидинов посредством взаимодействия с соответствующими аминами и полученные таким образом тиопиримидо .(5,4 - d) - пиримидины посредством окисления, например хлором или перекисью водорода, превращают в соответствующие сульфонильные соединения.
П р и м е р 1. 2,6 - бис - (2 - оксиэтил - 2 -метоксиэтиламино) - 4,8 - дипиперидинопиримидо -(5,4 - d) - пиримидин.
11,0 г (0,03 моль) 2,6 - дихлор - 4,8 - дипиперидинопиримидо - (5,4 - d) - пиримидина и 50 г 2 -оксиэтил - 2 - меток сиэтиламином в течение 3 час нагревают до 200° С, реакционную смесь выливают в воду, при этом выпадает 2,6 - бис - (2 -оксиэтил - 2 - метоксиэтиламино) - 4,8 -дипиперидинопиримидо- ( d)- пиримидин в виде смолообразного осадка. После декантирования водной фазы вещество переосаждают из 0,2 н.соляной кислоты 2 }1. раствором аммиака. После повторного декантирования, промьгоания водой и сушки выход
продукта составляет 13,6 г (85% от теории); желтая смола, коэффициент R/ - 0,5 ТСХ, силикагель, этилацетат.
.C26H44N804 (Мол.в. 532,6). Бычиелено,%: С 58,,33; N 21,04. , . Найдено, %: С 58,60; Н8,29; N21,41. То же соединение получают аналогичным образом из 2-хлор- 6- хлорсульфонил - 4,8- дипиперидинопиримидо - (5,4 - d) - пиримидина 4-5 час нагрева1шем с 2 - оксиэтил - 2 - метоксиэтиламином при 200° С. . П р и м е р 2. 2,6 - бис - (2 - оксизтил - 2 -метоксиэтиламино) - 4,8 - дипиперидинопиримидо -(5,4 - d) - пиримидин.
2,3 г (0,005 моль) 2,6 - бис - (2 - оксиэтил -2 метоксиэтиламино) - 4,8 - бис- (метилтио) нлиримидо.Г.-;.-. (5,4 . ,- ,.d), ..,- ..пиримидина (т.пл. 126-128° С) и 50 мл пиперидина нагревают до 200° С в присутствии пиперидишидрохлорида в запаянной трубке в течение 4 час. Реакционную смесь упаривают в вакууме, к остатку приливают 100 мл воды, 2,6 - бис - (2 оксиэтил 2 - метоксиэтиламино) - 4,8 - дипиперидинопиримидо - (5,4 d) - пиримидин выделяют в виде смолообразной массы и чистят переосаждением из раствора 0,2 н. соляной кислоты 2 н. раствором аммиака. Выход 1,8т (68%).
Подобное вещество аналогичным образом получают из 4,8 - бис - (бензилтио) - 2,6 - бис - (2 -гоксиэтил - 2 - метоксизтиламино) - пиримидо -(5,4- if) - пиримидина (т.пл. 131-133°С) или из 2,6-бис- (2 - оксиэтил- 2 - метоксиэтиламино) -4,8, - бис - (фe шлтиo) - пиримидо - (5,4 - d)-пиримидина (т.пл. 160-163° С) 2-3 час нагреванием
с пиперидином до 200° С.
Пример 3. 2,6 - бис - (2 - оксиэтил - 2 -метоксиэтиламино) - 4,8 диниперидинопиримидо -(5,4 - d) - пиримидин.
1,0 г (0,002 моль) 2,6 - бис - (хлоросульфонил)-4,8 - дипиперидинопиримидо - (5,4 - d) -пиримидина (т.пл. 207-209° С, разложение) или
0,9 г (0,002 моль) 2,6 - бис - (метштсульфогшл) -4,8 - дипиперидинопиримидо - (5,4 d) - пиримидина (т.пл. 218-220° С) нагревают с 5 г 2 - оксиэтил -2 - метоксиэтиламина в течение 5 час до 200° С. Реакционную смесь выливают в воду, выделяют 2,6-бис- (2 -оксиэтил- 2 -метоксиэтиламино) ,8 - дипиперидинопиримидо - (5,4 - d) - пиримидин в виде смолистого осадка. После декантирования воды, промывания и сушки выход составляет
0,6-0,7 г (56-66%). Очистку осуществляют на колонне с силикагелем (растворитель бензол-ацетон - -этанол 15:3:2), желтая смола.
Подобное соединение аналогичным образом получают из 2,6 - бис - (этилсульфонил) - 4,8 -дипиперидинопиримидо - (5,4 - d) - пиримидина (т.пл, 159-160° С) или из 2,6 бис - (фенилсульфонил) - 4,8 - дипиперкданопиримидо - (5,4 - d) пиримидина (т.пл. 257-259° С) 10-15 час нагреванием с 2 - оксиэтил - 2 - метоксиэтиламином до
200 с.
60
П р и м е р 4. 4,8 - йис - (диэтиламино) - 2,6 бис - (2 - оксиэтил - 2 - метоксиэтиламино) пиримидо - (5,4 - d) - пиримидин
17,2 г (0,05 моль) 2,6 - дихлор 4,8 - бис -(диэтиламино) - пиримидо - (5,4 -d - пиримидина (т.пл. 134-136°С) с 90г 2 - оксиэтил - 2 метоксиэтиламином в течение 4 час нагревают до 200° С. Реакционную смесь при перемешивании, не снимая охлажде1шя, выливают в 400 мл воды, вещество выпадает в виде смолообразного осадка. Реакционную смесь охлаждают, осадок фильтруют, промывают водой и сушат. Выход 23,4 г (96 %).
Вещество переосаждают из 0,2 н. соляной кислоты 2 н. раствором аммиака (примерно до рН 5) и перекристаллизовывают из смеси циклогексануксусный эфир (5:1), получают 4,8 - бис - (диэтиламино) - 2,6- бис- (2- оксиэтил- 2 --метоксиэтиламино) - пиримидо- (5,4-d)- пиримидин; т.пл.84-86°С Выход 20,6 г (81%).
C24H44N8O4 (508,7).
, Вычислено,%: С 56,67; Н 8,72; N22,03.
Найдено, %: С 56,90; Н 8,73; N 22,00. Вещество получают аналогичным образом из 2 - хлор-«
- 4,8 - диэтиламино - 6 - (2 - оксиэтил - 2 метоксиэтиламино) - пиримидо (5,4- d) - пиримидина и 2 - оксиэтил - 2 - метоксиэтиламина.
Пример 5. 4,8 - бис - (диэтиламино) - 2,6 бис--Х2 -.оксиэтил- 2 - метоксиэтиламино) пиримидо - (5,4 - d) - пиримидин.
17,2 г (0,05 моль) 2,5 - дихлор - 4,8 - бис (диэтиламино) - пиримидо - (5,4 - d) - пиримидина и 90 г 2 - оксиэтил - 2 - метоксиэтиламина нагревают в Te4ejme 56 час до температуры 150° С или 32 час до 170° С . Разделение исходаой смеси и очистку сырого продукта проводят аналогично примеру 4. После перекристаллизации Из смеси циклогексанон - уксусный эфир (5:1) выход 43 г (78%); т.пл. 84-86° С.
П р и м е р 6. 4,8 - бис - (диэтиламино) - 2,6 бис - (2 - оксиэтил - 2 - метоксиэтиламино) пиримидо - (5,4 - d) - пиримидин.
3,1 г (0,005 моль) 4,8 - бис - (бензилтио) - 2,6 бис - (2 - оксиэтил - 2 - метоксиэтиламино) пиримидо - (5,4 - d) - пиримидина (т.пл. 131-133° С) и 60 мл ддэтиламина нагревают в присутствии диэтиламиногидрохлорида или незначительного количества сульфата меди в запаянной трубке в течение 3 час до 200° С. Реакционную смесь упаривают, остаток выливают в 80 мл воды, при этом выделяется сырой 4,8 - бис - (диэтиламино) 2,6 - бис - (2 - оксиэтил 2 - метоксиэтилами-, но) пиримидо (5,4 - d) - пиримидин в виде смолообразной массы. После переосаждения из. 0,2 н. соляной кислоты 2 н. раствором аммиака. Выход 1,3 г (51 %).
После очистки на колонне с силикагелем (система бензол-ацетон-этанол 15:3:2); т. пл. 84 - 86°С.
П р и м е р 7. 4,8 - бис - (диэтиламино) - 2,6 бис (З - оксипропил - 2 - метоксиэтиламино) пиримидо - (5,4-d) - пиримидин.
Получают из 2,6 - дихлор - 4,8 - бис - (диэтиламино) - пиримидо - (5,4 - d) - пиримидина и 3 юксипропил - 2 - метоксиэтиламина аналогично примеру 4. Выход 76 %; т.пл. 89-91° С.
П р и м е р 8. 4,8 - бис - (диэтиламино) - 2,6 бис - (2 - оксипропил- 2 - метоксиэтиламнно)-пиримидо - (5,4 - d) - пиримидин.
Получают из 2,6 - дихлор - 4,8 - (диэтиламино)-пиримидо - (5,4 - d) - пиримидина и 2 оксипропил - 2 - метоксиэтиламина аналогично
примеру 4. Выход 78%; т.пл. 85-87°С.:.
П р и м е р 9. 4,8 - бис - (диэтиламино) - 2,6 бис - (2 - окси - 2,2 - диметилэтил 2 метоксиэтиламино) - пиримидо - (5,4 - d) - пиримидин.
Получают из 2,6 - дихлор - 4,8 - бис - (дкэтиламино) - пиримидо - (5,4 - d) - пиримидина и 2 окси - 2,2 - диметилэтил - 2 - метоксиэтиламина аналогично примеру 4 (продолжительность реакции 8 час). После очистки на колонне с силикагелем (система ацетон - бензол - 1:5) и перекристаллизации из смеси циклогексан - уксусный эфир (6:1) выход 53%.; т.пл. 101- 102°C.i
П р и м е р 10. 4,8 - бис - (дипропиламино) - 2,6-бис - (2 - оксиэтил - 2 - метоксиэтиламинопиримидо - (5,4-d) - пиримидин.
Получают из 2,6 - дихлор - 4,8 - бис - (дипро.пиламино) - пиримидо - (5,4 - d) - пиримидина (т.пл. 163-164°С) и 2 - оксиэтил - 2 - метоксиэтиламина аналогично примеру 4. Выход 71%; т.пл.70-73°С,
Пример. 4,8 - бис - (диизопропиламино) 2,6 - бис - (2 - оксиэтил- 2 - метоксиэтиламино) - пиримидо - (5,4 - d) - пиримидин.
Получают из 2,6 - дихлор - 4,8 - бис - (дии: опропиламино) - пиримидо - (5,4 - d) - пиримидина
(т.пл. 226-228°С) и 2 - оксиэтил - 2 - метоксиэтиламина аналогично примеру 4. Выход 82 %;
.т.пл. 165-167°С.
П р и м е р 12. 4,8 - бис - (этилбутиламино) 2,6 - бис - (2 - оксиэтил - 2 - метоксиэтиламино) - HMpHNomo - (5,4 - d) - пиримидин. Получают из 4,8 - бис - (этилбутиламино) - 2,6 дихлорпиримидо - (5,4 - d) - пиримидина (т.пл. 96-98° С) и 2 - окси:этил - 2 - метоксиэтиламина аналогично примеру 4. Выход 79 %; т.пл. 79-80°С.:
П р и м е р 13. 4,8 - бис - (диаллиламино)- 2,6 бис - (2 - оксиэтил - 2 - метоксиэтиламино) .пиримидо - (5,4 - d) - пиримидин.
Получают из 2,6 - дихлор - 4,8 - бис - (диаллиламино) - пиримидо - (5,4 - d) - пиримидина (т.пл. lOO-IOl C и 2 - ойсиэтил - 2 - метоксиэтиламина аналогично примеру 4. После очистки на колонке с силикагелем (система уксусный эфир - петролейный эфир 10:1). Выход 56%; .пл. 58-60°С. Пример 14. 4,8 - бис - (ди:)тиламино) - 2,6 Пис - (2 , З - диоксипропил - 2 - метоксиэтиламино) - пиримидо (5,4 - d) - пиримидин.
6,9 г (0,02 моль) 2,6 - дахлор - 4,8 - бис (иэтилaминo) - пиримидо - (5,4 - d) - пиримидина и 40 г 2,3 - диоксипропил - 2 - метоксиэтиламина нагревают в течение 4 час до 200 С. Реакционую смесь выливают в 300 мл воды, продукт реакции выделяют в виде смолы. Перессаждают из 0,1 н, ссшяной кислоты 2 н. раствором аммиака, промывают водой и сушат. После перекристаллизации щ смеси бензол - петролейный эфир (1:1) получают 4,8 - бис - (диэтиламино) - 2,6 - бис - (2 , .3 диоксипропил - 2 - метоксиэтиламино) - пиримидо- (5,4- d) - пиримидин; т.пл. 101-103°С. Выход 8,6 г (76 %).
Ci6H48N8N06 (568,8). Вычислено, %: С 54,91; Н 8,51; N 19,70. Найдено, %: С 55,20; Н 8,44; N 19,80. Подобное вещество аналогичным образом получают из 2,6 - бис (этилсульфонил) - 4,8 - бис (диэтиламино) пиримидо - (5,4- d) - пиримидина (1.ПЛ, 126-128С) и 2,3- диоксипропил 2 -метоксиэтиламина с 16 час нагреванием до 200°С с последующей очисткой на колонке с силикагелем.
П р и м е р 15. 4,8 - бис - (диэтиламино) - 2,6 бис - (2 , З - диоксипропил - З - метоксипропиламино) - пиримидо - (5,4 - d) - пиримидин.
Получают из 2,6 дихлор - 4,8 - бис ( диэтиламино) - пиримидо (5,4 d) пиримидина и 2,3 диоксипропил - З - метоксипропиламина аналогично примеру 14. Выход 67 %; смола R/ 0,7 - Oi,8 (пленка для тонкой хроматографии на силикагеле F Macherey Nagel, система ацетон).
Пример 16. 4,8 - бис - (гексаметиленимино)- 2,6 - бис - (2 - -оксизтил - 2 - метоксиэтиламино) - пиримидо - (5,4 - d) - пиримидин.
Получают из 2,6 - дихлор - 4,8 - бис - (гексаметиле1шмино) пиримидо - (5,4 - d) - пиримидина (т. пл. 170-172° С) и 2 - оксиэтил - 2 - метоксиэтиламина аналогично примеру 1. После перекристаллизации из смеси бензол - петролейньш эфир (1:1), выход 79%; т.пп. 99-юге. ,
П р и м е р 17. 2 диэтаноламино - 4,8 - бис -(диэтиламино) 6 - (2 - оксиэтил - 2 -метоксиэтиламино) - пиримидо - (5,4 - d) - пиримидин.
4,3 г (0,01 моль) 2 - хлор и 4,8 - бис .-(диэтиламино) - 6 - (2 - оксиэтил - 2 метоксиэтиламино) - пиримидо - (5,4 - d) - пири.мидина (смола, полученная из 2,6 - дихлор - 4,8 -бис - (диэтиламино) - пиримидо - (5,4 - d -) -пиримидина и 2 оксиэтил - 2 - метоксиэтиламина 11агрева1шем до 120° С и 15 г диэтаноламина в течение 2 час нагревают примерно до 180°С. Реакшюнную смесь выливают в воду, выделяют продукт реакции в виде вязкого .масла. Переосаждают из 0,2 н. соляной кислоты 2 н. раствором аммиака и перекристаллизовывают из смеси уксусный эфир -
петролейный эфир (1:3). Выход 3,4 г (73%); Т.1Ш. 112-114°С.,
C,3H4jN804 (494,7). Вычислено, %: С 55,85; .Н8,56; N22,66. Найдено, %: С 56,00; Н 8,82; N 22,70.
Подобное соедлненне аналогичным образом получают нз 2 - хлор - 6 диэтаноламино - 4,8 - бис - диэтиламино) - пиримидо (5,4 - d) - пиримидина и 2. оксиэтил -2 - метоксиэтиламина примерно нагреванием в течение 2-3 час до 200°С.
П р и м е р 18. 4,8 - бис - (диэтиламино) - 2 (2 , З - даоксипропил - 2 - метоксиэтиламино) - 6 - (2 оксиэтил - 2 - метоксиэтиламино) пиримидо (5,4 d) . пиримидин. Получают из 2 хлор - 4,8 - бис - (диэтиламино) - 6 - (2 окшэтил -2. - метоксиэтиламино) - пиримидо (5,4 d) - пиримидина и 2,3 диоксипропил 2 метоксиэтиламина аналогично примеру 17. После очистки на колонке с силикагелем (система ацетон - бензол - 1:1) Выход 58%; т.ш1.67.70°С.:
Пример 19. 4,8 - бис - (диэтиламино) - 2,6 бис (2 - оксиэтил З метоксипропиламино)- пиримидо (5,4 d) пиримидан. Получают из 2,6 - дихлор 4,8 бис (диэтиламино) - пиримидо - (5,4 - d) пиримидина и 2 оксиэтил - З метоксипропиламина аналогично примеру 4. После перекристаллизации из смеси бензол - петролейный эфир (1:2). Выход 79%; Т.Ш1..,,
П р и м е р 20. 2,6 бис - (З этоксипропил «S - оксиэтиламино) 4,8 - бис (диэтиламино) ..пиримидо - (5,4 - d) - пиримидин.
Получают из 2,6 - дихлор 4,8 - бис (диэтиламино) - пиримидо - (5,4 d) - пиримидина и 3 -этоксипропил - 2 - оксиэтиламина аналогично примеру 4 (время реакции 6 час). После перекристаллизации из смеси циклоггксан - уксусный эфир (3:1), выход 71%; т.ш1.77-79°С.:, Пример21. 4,8 - бис - (диэтиламино) 2,6 бис - (2 - оксиэтил - З - изопропоксипропиламино) - пиримидо - (5,4 - d) - пиримидин.
Получают из 2,6 - дихлор - 4,8 - бис - (диэтиламино) - пиримидо - (5,4 - d) - пиримидина и 2 -оксиэтил - З °- изопропоксипропиламина аналогично примеру 20. После очистки на колонке с силикагелем (система бензол-ацетон 3:1) ; выход 49 %; смола; R/ 0,6 (пленка для тонкойхроматографии на силикагеле F, Macherey Nagel, систем.а бензол-ацетон 3:1).
П р и м е р 22. 2,6 - бис - (2 , З диоксипропил - 2 - метоксиэтиламино) - 4,8 бис - (дипропиламино) - пиримидо - (5,4 - d) пиримидин.
Получают из 2,6 - дихлор - 4,8 - бис - (дипропиламино) - пиримидо (5,4 - d) - пиримидина и 2,3 - диоксипропил - 2 - метоксиэтиламино аналогично примеру 14. Выход 75 %, т.пл. 88-9) °С (из смеси уксусный эфир - петролейный эфир 1:4)
Формула изобретения I. Способ получения производных пиримидо (5,4 d) - пиримидина общей формулы 1 ,
в;в
где RI означает замещенный алкоксирадикалом с 1-3 атомами углерода алкильный радикал с 2 или 3 атомами углерода;
R2 - оксиалкильный радикал с 2-4 атомами углерода или диоксиалкильный радикал с 3 атомами углерода;;
РЗ - замещенный алкоксирадикалом с 1-3 атомами углерода или оксигруппой алкильный радикал с 2 или 3 атомами углерода;
R4 - диалкиламинорадикал, где каждьш алкильный радикал имеет 2-4 атома углерода, диаллиламиногруппа, пиперидиновое или гексаметилениминовое кольцо
или их солей отличающийся тем, что соеданение общей формулы 11 г
где один или даа из радикалов Zi или Z означают заменяемые радакалы;
Zj хлор, хлорсульфонильную, метилсульфонильную, этилсульфокйльнзто или фенилсульфонильную группу к
Zj - метилтио-, фенилтио- или бензилтиогруппу, причем Zi и Zj одаовременно не могут означать заменяемый радикал, другие из радикалов Z i и Zj означают
i-Nт -.
NV V
или R,
где RI, Rj, RS, R4 имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с амином общей формулы 111
н-л,.
где А имеет вышеуказанные для- -
или R,
значения, при температуре 100-250°С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли с известным приемом.
2.Способ по п. 1, отличающийся тем,что процесс проводят при температуре 150-200° С.
3.Способ попп. 1и 2, отличающийся тем, что процесс проводят в среде раствор1теля. ПРИМЕЧАНИЕ: Интервал температуры 100-250°
указан в п. 1 на основании описа кия данной заявки.
