Способ получения производных бисти-АзОлА или иХ СОлЕй Советский патент 1981 года по МПК C07D513/04 A61K31/428 A61K31/429 A61P19/02 

Изобретение относится к способу получения новых соединений, а именно к способу получения производных бист азола общей формулы 1 /«. (I) R КуИ К.- одинаковые или различные и означаютатом водорсзДа или алкильны 1 радикал с 1-2 атомами углерода; Ra и Rj| - или одинковые и означают группу формулы -eO-A-N ;или один из радикалов R озна чает указанную группу, а другой атом водоррда; радикалы Rg и R«, одинаковые или различные,означают 1Гтсм водорода, хлора или брсма, метильную, метоксильную или ацетильную группу, оксикарбонильную группу алкоксикарбонильную группу с 1-2 ато мами углерода, аминокарбонильную, фенильную, трифторметильную, нитронитрило-или с1миногруппу. R,j - атом водорода или хлора, алкильная группа с. 1-3 атомами угле-, рода, алкоксиалкильная группа с 1-2 атомами углерода в каждой алкильной группе, циклопрсжильная, циклстаентильная, 2-метилциклопёитильная, З-метилциклопентильная, циклогексильнаЮ, 4-метилциклогексильная, циклогептильная или циклооктильная группа или фенильная группа, Rg - атом водорода, гшкильная группа с 1-3 атомами углерода или алкоксигруппа с 1-2 атомами, углерода, или R, и Rg вместе с атомом азота, означают пирролидииовое, тиазо- лидиновое, мсч фолиновое, тисморфолиновое, гексаметилениминовое, пиперидиновое или пиперазийовое кольцо, причем пиперидиновое кольцо может (йлть замещено одной или двумя метил ьными или этильными групп㹫 или оксиметилом, оксиэтилом, фенилом, пиперидиновым кольцом бензилом, зтоксикарбонилсм или циклогексилме тилом, а пиперазинойое.кольцо может быть замещено одной или двумя метильными группами или этоксикарбонил ж, это1 сикарбонилметилом, f оксиэтилом. 2,2,2 - трифтор&тилсм. n-фторфенилом, n хлорфенилом, фенилом, трифторметилфенилом, ацетилфенилом, пиридилам-{2) или бензилом/ А - алкиленовый радикал с 1-2 атомами углерода, или их солей. Соединения формулы Т обладают биологически активными свойствами. Известен способ получения производных бензтиазола формулы Y NH-- yorfHj HaNA2Ajj,(w где А. - атом водорода или галоид С, -С4, - алкиЛ; трифторметил, алкокс группа или нитрогруппа, А,и А - атом водорода, , алкил, р -оксиэтил или бензил, или NA.Arj - гетероциклический ращикал, который заключается в том, что 2галоидбензтиазол подвергают взаимодействию с соответственно замещенны анилином jjl , Эти соединения обладают антидепр сантным, противосудорожным и антихолинэргическим действием. Цель изобретения - получение нов соединений, раойиряющих арсенал средств воздействия на живой органи Цель достигается тем, что согла но способу получения производных бистиазола формулы 1 или их солей, соединение общей формулы ReН(0 где R , R, RS имеют указанны значения; Rg и - или одинаковые и означают группу формулы -СО-А-На1, где А имеет указанные значения НаЙ-атом галогена, или один из р дикалов Rq или R..J означает указанную группу) а другой атом водорода, псад&ергают вз имодействию с амином формулы NH . где R,J и Rg имеют указанные значания, при температуре от до тем пературы кипения реакционной смеси среде растворителя с последующим вы делением продукта в свободном виде или в виде соли. Реакцию можно проводить э среде инертного растворителя, такого, -ка например низший спирт, диоксан, дим тилформамид, ацетонитрил, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, этилацетат, хлороформ, дихлорэтан, метил изобутилкетой, метиленхлорид, бензо толуол или ксилол. 8зависимости от вида применяемого растворителя, наряду с бисаминоациламиновым соединением можно также получать соответствующее моноаминоациламиновое соединение. дая солеобразования можно применять, например, галогенводородные кислоты, такие как хлористоводородная или брсмистоводородная, азотная, серная, фосфорная, винная лимонная, янтарная, метан-, бензол-, или толу апс у ль фокис л от ы. Пример 1. 2,6-бис- (Диэтиламиноацетиламино)-бензоГ1,2-д:5,4-d Д бистиазол. а) Смесь из 23 г 2,6 бис-(хлорацетиламино)-бензо l,2-d:5,4-d бистиазола (т.пл. 330°С) и 30 г ди- этиламина в 100 мл диметилформамида нагревают в склянке для работ под давлением в течение ночи до . Реакционную смесь охлаждают, выливают затем в 500 мл воды и экстрагируют 4x300 мл хлороформа. Комбинированные экстракты прс 4ывают водой и упаривают в вакууме, 19 г остатка обрабатывают 20 мл хлороформа, нерастворимые частицы отфильтровывают и фильтрат подвергают хроматографии на колонке с силикагелем (500 г) хлороформе /мета иол ом 97S3, 9г (33%) 2,6 диэтиламинового соединения выделяют и перекристаллизовывают из этансдла, т. пл. 223-225с. Дигидрохлорид получают путем обработки хлороформного раствора основания избытком эфирного раствора соляной кислоты. Последовательно перекристаллизовывают из диоксана/воды и метанола. Т. пл. 270с (с разложена eMJl б)Если проводят то же взаимодействие в этаноле с обратным холодильником и реакционную смесь разделяют по описанному способу, то получают целевые продукты примеров 1 и 2 с выходом 25% и 18% соответственно, BjСмесь из 3,7 г 2,6-бис-(хлорацетиламино)-бензо fl,2-d-5 r4-d бистиаэола и 5 г диэтиламина в,50 мл диоксана кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником. Затем реакционную смесь выпаривают в вакууме, остаток растворяют в хлороформе, раствор промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Остаток после упаривания растворяют в 5 мл хлороформа. Этот раствор подвергают хроматографиина колонке с силикагелем (100 г) хлороформом в качестве элюата. Фракции исследуют с помощью тонкослойной хроматографии хлороформ/метанол (97:3). Из основной фракции получают 2,8 г (63,3%)с т.пл. 223-225°С (из этансзяа) целевого продукта примера 1, Его снова растворяют в хлороформе, обрабатывают избытком эфирного раствора соляной кислоты и получают 3 г гидрохлорида с т.пл. 270°С (с разложением), Использованное исходное соединени получают следующим образом. В суспензию из 15 г 2,б-диам1 нобензор., 2-d: 5 ,4-d 3 бистиазола в 130 мл диметилформаи ида при и интенсивном перемешивании добавляют 20 мл хлорацетилхлорида. Затем смесь нагревают в течение 1 ч на водяной бане, охлаждают и фильтруют, прслолва ют бензолом и сушат. Получают 24 г 2,6-ди-(хлорацетиламино)-беизо 1,2-d:5,4-d бистиазола с т.пл. 330°С (из диметилформамида/воды), Смесь из 222 мг 2,6-диаминобензо l,2-d:5,4-dJ бистиазола и 500 мг /низ;рофенилового эфира хлоруксусной -кислоты в 5 мл диоксана в течение 15 мин нагревают с обратным холодиль ником. Охлажденную смесь отфильтровывают и выделенные кристаллы промывают и высушивают. Получают 350 мл (93%) 2,б-ди-{хлорацетиламино}-бензЬ Clf2-d:5 ,4-dД бистиазола с т. пл, ззо°с. 222мг 2,6-Диaминo l,2-d:5,4-d бистиазола и 513 мг ангидрида хлор-уксусной кислоты в 2 мл сухого диметилформамида нагревают в течение ;10 мин с обратным холодильником. Полученную суспензию смешивают с этано лом и выделенные кристаллы отфильтро вывают, промывают и высушивают. Получают 300 мг (80%) 2,6-дихлорацетил аминобензо- 1,2-d: 5,4-d бистиазола с т.пл. ЗЗООС. Пример 2. 2-амино-б-диэтиламиноацетиламинобензо 1,2-d:5 ,4-d J бистиаэол. Нерастворимый в хлороформе продук из примера 1 перекристаллизовываю.т из этанола/диметилформамида. Получаю 2-е1мино-6-диэтиламиноацетиламиновое соединение (2,5 г, 12%). Т. пл. 2032050с. Пример 3. 2,6-бис-CN -мeтил -N-(N, М-диэтилс1Миноадетил )-aминcЗбeнзo Ц , 2-d :5 ,4-d3 бистиазол. Смесь из 10 г 2,б,-бис-Сы -метил-N(N, N - дихлорацетил )-амино .-бенз fl,2-d :5 ,4-d О бистиазола и 10 г диэтиламина в 100 мл диоксана в течение ночи нагревают в сосуде высокого давления до 10 О С. Полученную смесь выпаривают в вакууме и остаток растворяют в хлороформе. Раствор промывают водой сушат и сгущают в вакууме,Остаток три раза перекристалли зовывают из диметилформамида. Выход 5,). . 267-2б9°С. Хлороформный раствор продукта обрабатывают эфирным раствором соляной кислоты и гидрохлорид промывают и высушивают. Т. пл. 244-246°С. Исходные соединения получают еледующим образом. В размешанную, охла денную льдом суспензию из 6,5 г 2,6-бис-(диметиламино)-бензо Cl,2-d: :5,4-dJ. бистиазола в 50 мл дш- етилформамида добавляют 8 мл хлорацетилхлорида. Смесь в течение 1,5 ч нагревают до и затем выпивают в веду. Осадок отфильтровывают, промывают и высушивают. Получают 10 г С95%) 2,б-бис- М-метил-Н-(М, N дихлорацетш1)-амино - 6eH3otl,2-d; . :5,4-d3 бистиаэола с т.пл. (разложение из диэтилформамида). Аналогично получают: 2,б-бйс-1м-этил-Н-(Ы,Ы-диэтиламиноацетил)-амино}-бензо 1,2-d:5, бистиазол, Т. пл. 133135С/ выход 45%, 2,б-бис-Сн-этил-Н-(Н, М -диэтиламиноацетил)-аминрУ-4-брсмбензо 1,2-d:5,4-d бистиазол, Т.пл, 158-1боР С выход 43%, Пример 4, дагидрохлорид 1,5 2,6-бис- пипеЬ йдиноацетиламино -6eH3o l,2-d:5,4-d бистиазола, а) Oiecb из 7,5 г 2,б-бис-(дихлор aцeтилaминo)-бeнзo l,2-d: 5,4-d J бистиазола и .14 г пиперидина в 50 мл диоксана в течение 8 ч нагревают до , К охлажденной реакционной смеси добавляют 25 мл воды и 100 мл этилацетата. Осадок промывают и перекристаллизовывают из этанола в присут- . ствии нескольких капель соляной кислоты и затем из этанола/воды. Выход 4,0 г 137%);г, йл, 293-295° С. б)Смесь из 0,9 г 2,6-бис-(хлорацетиламино) -бенз о l,2-d:5 ,4-dJ бисТиазола и 2 г пиперидина в 5 мл диметилформамида нагревают при ца водяной бане в .течение 15 ч. Затем реакционную смесь выпаривают в вакууме и остаток обрабатывают эфирным раствором соляной кислоты. Осадок два раза перекристаллизовывают из воды. Выход 0,9 г (68%),,т,пл., 292-2951 0.... Аналогично получают следующие соединения:2,6-бис-(пйрролидйноацетиламино)бензо Fl,2-d:5,4-d бистиазол, т,пл, 290-2ЙОС, выход 36%; 2,6-бис-(тиазолидиноацетиламино)бензоtllf2-d:5 ,4-d3 бистиазол, т.пл, 263-2650С, йыход 39%; 2,6-бис-(тиомсрфолиноацетиламиноI-бензо l,2-d:5,4-d3 бистиазол, т,пл, 303-305С, выход 40%; 2,6-бис-(4-фeнилш пepидинoaцeтилaминo)-бeнзo -d:5,4-d бистиазол, т,пл, 288-290°С,.выход 35%; 2/6-бис-(морфолиноацетилал1Мно)-бензо р., 2-d: 5 ,4-d бистиазол, т.пл, 280°С, выход 38%; 2,6-бис-(пиперидинопиперидиноацвтилaминo)-бeнзo l,2-d: 5 ,4-d бистиазоя, т.,пл, 272-274°С выход 38%; 2,6-бис-(3,6-диметилпиперидинбацвтиламино)-бензо (il,2-d:5 ,4-d J бистиазол, т,.пл, 262-265°С, выход 358; 2,6-бис-(4-бензилпиперидиноацетилaминo)-бeнзQClr2-d:5 ,4-d , бистиазол, ,юг, 233-235°С, выход 37%;

2,6-бис-{2-этоксикарбонилпиперидиноацетилало1но)-бензо 1,2-ё:5 ,4rd бистиазоя, т.пл. 138-140 0, выход 40%

Пример 5. Дигидрохлорид,1,5 2, б-бис- (N-метил-N -циклогексиламино) ацетиламино -бензо{1,2-ds5 ,4-d | бистиазола.

Смесь из 9,0 г 2,6-бис-(хлорацетиламино)-бензо 1, 5 ,4-d бистиазапа и 20 г N -метилциклогексиламин,а в 100 мл диоксана в течение 8 ч нагревают на водяной бане. Затем реакционную смесь упаривают в вакууме,к остатку добавляют хлороформ и воду. Органическую фазу -промывают, высушивают и выпаривают. Получают 14 г остатка,, которьлй хроматографируют на колонке с силикагелем (400 г),с хлороформом в качестве элюата, Элюированный продукт, (б,8 г, 58%) обрабатывают в хлороформе эфирной соляной кислотой, гидрохлорид промывают и высушивайте Т,пл. гидрохлорида 230-235°Се

Аналогично получают:

2,6-бис-(N-метил-N-циклооктиламиноацетиламино)-бензоГ , 2-d : 5 ,4-d3 бистиазол, т.пл, 137-139С, выход 60%;

2,6-бис-(М-метил-К-циклонентиламиноацетиламино) -бензо 1,2-d : 5 ,4-d Д бистиазол, т. пл. 189-191°С, выход 61%.

П р и м е р 6, Дигидрохлорид 2,6бис- (диэтилами-ноацетиламино)-4-хлор-8-тpифтopмeтилбeнзo l,2-d:5 ,4-d 1 бистиазола.

Размешанную смесь из 8,5 г 2,6бис- (дихлорацетиламино)-4-хлор-8-три фтopмeтилбeнзo l,2-d. 5 ,4-d бистиазола и 11 г диэтиламина в 100 мл диоксана в закрытрм сосуде нагревают в течение 4 ч до 100°С. Реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток .-растворяют в хлороформе и раствор промывают, затем сушат над сульфатом натрия. При выпаривании получают 7,5 г сырого продукта. Снова растворяют и хроматографируют на снабженной 200 г силикагеля калоике хлороформом в качестве элюата. Основную фракцию обрабатывают эфирным раствором ссяяной кислоты. Выделенный гидрохлорид про1 ывают и высушивают. Выход 6г С54%) , т.пл. 240-245°С(разложение).

Исходные соединения получают следующим образом.

В смесь из 6 г 2,6-диaминo-4-xлop-8-тpифтopмeтилбeнзo,2-d:5 ,4-d J бистиазапав 100 мл диметилформамида размешивая, при охлаждении добавляют 10 мл хлорацетилхлорида. Затем смесь нагревают в течение 1 ч до 6СГС и оставляют стоять в течение .ночи, рсадок перекристаллизовывают из диметилформамида. йлхол 8,5 г, 96%, т.пл. 350 С

2,6-Диамино-4-хлор-8-трифторметилбензо tl,2-d:5,4-d бистиаэол (т.пл. 340°С) получают путем взаимодействия охлажденной смеси из 2-хпор-5-трифторметш1-м-фенилендиаминаи тиоцианата калия в уксусной кислоте и метаноле с раствором из брома в уксусной кислоте.

Пример 7. Дигидрохпорид 2,6бис-(диэтиламиноацатиламино)-4-хлор-8-циaнoбeнзo l,2-d:5,4-d З/тбйстиазола

Смесь из 8 г 2 ,6-бис-(хлорацетиламино)-4-хлор-8-цианобенэо ri,2-d:5 ,4-d 3 бистиазбла и 10 г диэтиламина в 100 мл диоксана подвергают взаимодействию аналогично примеру 6. Выход 3,8 г (,35%), т.пл. 260-265С.

Исходные соединения получают следующим образом.

В размешанную суспензию из 2,6 г .2,6-диамино-4-хлор-8-цианобензоLl,2-d:5,4-d бистиазола в 30 мл диметилформамида при 10°С добавляют 4 мл хлорацетилхлорида. Смесь в течение 4 ч нагревают до 80°С, охлаждают, осадок перекристаллизовывают из диметилформамида. Полученный 2,6-бис-(хлорацетиламино)-4-хлор-8-цианобензо 1,2-d:5,4-d бистиазол плавится при . Выход 2,3 г (58%).

2,6-Диамино4-хлор-8-цианобензо l,2-ds5,4-d бистиаэол (т.пл. получают путем взаимодействия 2-хлар5-циано-м-фенилендиамина и тиоцианата калия в уксусной кислоте и мета- ноле с раствором из брома и уксусной кислоты.

Аналогично получают:

2,6-бис-(диэтиламиноадетиламино)-4 ,8-диxлOpбeчзoUl,2-d: 5 ,4-d . бистиа зол, т.пл. 278-2800с, выход 35%;

2,6-бис-(диэтиламиноацетиламино)-4-метил-8-хлорбенз ,2-d:5,4-d3 бистиазол , т.пл. 245-2470с, выход 32%;

2 ,6-бис- (диэтиламиноацетиламинс)) -4-нитpoбeнзoLl,2-d:5 ,4-d 3 бистиаэол т.пл. 276-2780С, выход 33%

2,6-(диэтиламиноацетиламино)-4-бромбензоС ,2-d : 5 ,4-d Д бистиазол, т.пл. 192-194с, выход 40%;

2,6-бис- (u этилaминoaцeтилaминo)-4-xлopбeнзoCl,2-d;5,4-d 3 бистиазол т.пл. 212-215 С, выход 38%;

2,6-бис- (диэтиламиноацетиламино)-8-метоксибензо 1, 2-d: 5 ,4-d j бистиазол, т. пл. 176-1780С, выход 42%;

2,6-бис-(диэтиламиноадетиламино)-4-MeTOKCH6eH3OLl/2-d:5,4-d J бистиазол, т.пл. 175-177°С, выход 40%;

2,6-бис-(диэтиламиноацетиламино)-8-бромбензо{1,2-d : 5 , 4-d бистиазол, т.пл. 196-198 С, выход 32%;

2,6-бис-(диэтиламиноадетиламино)-4-хлор-8-метоксибензо tl, 2-d:5 ,4-d J бистиазал, т.пл. 172-174°С, выход 36%;

2,6-бис-(диэтиламиноацетиламино)8-этoкcикapбoнилбeнзo l,2-d: 5 ,4-d J бистиазал, т.пл. 215-217Сс, выход 39%;

2,6-бис-(диэтиламиноа1Гетилаш1но)-4-метш1-8-этоксикарбонилбензо Ll ,2-,

-d:5,4-dJ бистиазоп, т.пл. 256-257 С выход -35%;

2,б-бис-(диэтиламиноацетилами о)-4-хлор- 8-фенилбензо Г1, 2- d : 5 , 4-d J бистиазол, т.пл, 247-249°С, выход 37%;

2,б-бис-(диэтиламиноацетиламино)-4-хлор-8-этоксикарбонилбенэо fl,2-d:5,4-dJ бистиазол, т.гш. 268-270 0 выход 41%j

2,6-бис- (дйэтилаьФ1НОацетиламино) -4-бpoм-8-xлopбeнзo l,2-d:5,4-d бистиазол, т.. Ш1. 265-2б7с, выход 39%

2,6-бис-(диэтиламиноацетиламино)-4-aNmHo6eH3o l,2-d:5 ,4-d 3 бистиазол т.пл. 160-162°С, выход 33%)

2,б-бие-(диэтиламиноацетиламино)-4-xnc -8-6poM6eH3oCl,2-d:5,4-d бистиазол, т.пл. 278-280°С, выход 33%.

П р и-м е р 8. 2 ,б-бис-(Диэтиламиноацетиламино)-4-метилбенэо 1,2-d:5,4-d3 бистиазол.

К 11,5 г 2,б-бис-(хлорацетиламино)-4-мвтилбeнзofl,2-d:5,4-d бистиазол в 80 мл диоксана добавляют 20 г диэтиламйна л смесь кипятят в течение 3 ч. Затем упаривают в вакууме досуха и остаток подвергают хроматопрйфии на сухой, наполненный 300 г колонке с силикагелем беизалом/хлороформом (1:1) в качестве элюата.

Получают указанное соединение, 9,0 г (68%), т.гш. 191-1920С (после перекристаллизации из спирта). Дигидрохлорид с точкой плавления 225°С разложение) получают из хлороформного раствора действием избытка эфирного раствора соляной кислоты.

Исходное соединение получают следуквдим образом.

Раствор из б г 2,6-диaминo-4-мeтилбeнзoCl,2-d:5 ,4-d бистиазола в 50 мл диметилформамида обрабатывают при 5°С 10 мл хлорацетилхлорида. Смес нагревают в течение 2 ч на водяной бане. После охлаждения выкристаллизовывается 2,б-дихлорацетиламино-4-метил6eH3oCl,2-d:5 ,4-d бистиазол. Промывают и перекристаллизовывают из диметилфсчрмамида. .Выход 6,5 г (66%), т.пл. ЗЗООС.

Аналогично получают:

2 ,(диэтилйминоацетиламино)-8-MeTokcH6eH3ori,2-d:5,4-dj бистиазол, т. пл. ;17б-178°С, выход 68 %,

. 2,6-бис-(диэтиламиноацетиламино)-4-мeтoкcибeнзoCl,2-d: 5,4-d бистиазол, т. пл. 175-177°С, выход 66%. Пример- 9. 2-(Диэтиламиноаце тиламино)-6-(пиперидиноацётиламино)-бензо r2-d:5,4-d3 бистиазол.

а)2-хлррацетиламино-6-аминобензо Cl,2-d:5,4-d3 бистиазол.

В.размешанный раствор из 2,2 г 2 ,6-диаминобензо 1,2-d: 5,4-d J бистиазола в 20 мл диметилформамида при 5®С медленно добавляют 1,2 г хлорацетилхлорида. Полученную суспензию нагревают в течение 1 ч на водяной

бане, охлаждают и фильтруют твердый 2 ,6-бис- (хлорацетиламино)-бензо 1,2-d:5,4-d бистиазол. Размешивая, к фильтрату добавляют 0,5 г насыщенного раствора карбоната натрия. Через час осадок отфильтровывают, растворяют в 30 .мл диметилформамида/диоксана (1:1), освобО)вдают от частиц нерастворимого материала и снова осаждают водой. Кристаллы растворяют в диметилформамиде и раствор обрабатывают избытком 2. н соляной кислоты. ГидрохлоРИД промывают и высушивают. Выход 1,0 г (30%) , т. пл. .

б)2-(Диэтиламиноацетиламино)-б-аминобензоГ ,2-d: 5 ,4-d J бистиазол.

Смесь из 0,5 г 2-хлорацетиламино-6-аминобензо Ll,2-d:5,4-dJ бистиазола и 0,7 г диэтиламина в 3 мл диоксана кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником. Растворитель выпаривают в вакууме,остаток растворяют в этилацетате, промывают водой и высушивают над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя получают 0,3 г (60%)указанного соединения с т.пл. 203-2050С (из этанола/диметилформамида).

в)2-Диэтиламиноацетиламино-6-хлорцетиламинобензо-С1,2-с1: 5 ,4-d 3 бистиазол.

В раствор из 950 мг 2-диэтиламиноацетиламино-6-аминобензо 1,2-d : 5 ,4-d бистиазола в 5 мл ди1мети л формамида, размешивая, при 0-5 С добавляют 500 мг хдорадетилхлсфида. Смесь нагревают в течение 30мин на водяной бане, охлаждают, обрабатывают 50 мл воды и пиридином доводят рН до основной реакции. Осадок собирают, прО1 1вают и перекристаллизовывают из диметил формами да.-Выход .500 мг (43%) т.пл. 280-28200.

г)К раствору из 0,.5г 2-диэтила миноацетиламино-б-хлорацетиламинобензЪ,2-d:5 , бистиазола в 70 мл диоксана добавл яют 6 г пиридина и

эту смесь кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником.полученный путем выпаривания в вакууме остаток растворяют в хлороформе и на сухой колонке с силикагелем (150 г) хроматографируют хлороформом в качестве элюата. Первую фракцию собирают, основание (4-,б г, т.пл. 221-223 С, из ацетонитри па) растворяют, в хлороформе и гидрохлорид осаждают избытком эфирнсж соляной кислоты, йдхсд 5,о г (70%, т.пл. 280°С (разложение).

Аналогично получают 2-(диэтиламиноацетиламино) -б- (.хлорацетиламино)-6eH3otl,2-d:5,4-d бистиазол, Т..ПЛ. 28р-282°С, выхсй 45%.

П р им е р 10. Дигидрохлорид 2,6-. бис-(ди-п -пропиламиноацетиламино)-бензо tl,2-d:5,4-d бистиазола.

Смесь из 7,2 г 2,6-бис-(хлорацетиламино -6eHS o,2-d:5,4-d бистиазола и 10 г ди-п-пропиламина в 100 мл «иокеана в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником, выпаривают в вакууме досуха, остаток растворяют в хлороформе, раствор промывают водой, сушат и концетрируют, и на колонке с силикагелем (300 г) хроматографируют хлороформом и хлороформом/метанолом (95:5) в качестве элюата„ Указанное соединение, 2,5 г (25,5%) , элюируют, растворяют в хлороформе, обрабатывают газообразным тористым в.одородом и полученный гидрохлорид перекристаллизовывают из этанола/воды т,Ш1. 2100С„

Пример 11 2-амино-б(ди- п -пропил aiviH ноацетил. амино) -бенз о 1,2-d;5, бистиазол.,

После Злюирования указанного соединения примера 10 осаяшают моноацети лированное соед инение«

Кристаллизуется из этанола, т.пл, 155-157с«

Аналогично получают; 2 ,б--бис- (гексаметилениминоацетиламино)-бензоС1, ,4-d 3 бистиазоп т.пл, 245-2470С, выход 30%J

2, б-бис-(4-метилциклогексиламиноацетилами но) -6eH3oCl,2-d ; 5 (.4-d J биотйазол- т.пло 250-2520С, вйход 27%; 2,б-бис-(диклогептиламинсацетил- амино) -бензо ,2-d : 5 r4-d } бистиазол , т.пл, 240-242°С, выход 25%;

2 ,б-бис- (и.иклогексиламиноадетиламиио)-бензо 0.,2-dj 5 |,4-d бистиазол, т,пл. 257-259°С, выход 28%j

2 ,6-бис- (цикл:опентиламиноадетилаьЩ но)-бензо fl ,2-d; 5 ,4-d3 бистиазол, т. пл. 258-260°С, выход 15%;

2 ,6-бис- (циклопропиламиноадетилагдино)-бензо D-/ 2-d; 5 ,4-d 3 бистиазол, т, пл. 203-205С, выход 27%J

2 ,б-бис- {3-метилциклопектиламиноац тилaминo)-бeнзoi l,2-d;5,4-d3 бистиазол, т, пл, 220-222 0, выход 30%;

2,6-бис-(2-метилциклопентиламиноацетилам5-шо) -бензо ,2-d; 5 ,4-d Ц бист азал, т. пл, 238-240°С, выход 29%;

2,6-бис- N-(этоксикарбонилметил)пиперазиноацетиламино -6eH3o l,2-d :5,4-dl бистиаэол, т.пл. 158-160°С, выход 30 %;

2,6-бис-(Н-карбозтоксипиперазиноацTknaMHHb)-6eH3otl,2-d:5,4-d бистиазол, т, пл, 238-24аС,- выход 32%,

Пример 12. Дигидрохлорид.1-,5 2,6-бис- N-(|Ь)-оксиэтил )-пипe- paзинoaцeтилaминoЗ-бeнзo l,2-d:5 ,4-d бистиазола,

Смесь из 9, 2 ,6-бис-(xлopaдe тилaминo}-бeнзo l, ,4-d бистиазола и 16 г N- jb -оксиэтилпиперазина в 200 мл диоксана кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь выпаривают досуха и остаток два раза перекристаллизовывают из диметилформамида. Получают свободное основание с ТаПЛ. 2382400С, которое можно обычным образом перевести в соотватствуюйщй дигид

рохлорид1,5 . Т. пл. 265-2700С (разложение), выход 8,0 г (47,3%).

Аналогично получают, 2,6-бис- М2,2,2-трифторэтил)-пиперазиноацетиламнно1-бензоГ1,2-d : 5 ,4-d 3 бистиазол, т пл. 270-275°С (разложение), выход 49%.

Пример 13. а)2,6-бис-(3Метилгшпериди,ноацетиламино)-бензо flf2-d;5,4-fJ3 бистиазол.

б Моногидрат 2-амино-6-(3-метилпипepидинoaцилaминo)-бeнзo l,2-d:5 ,4-d3 бистиазол.

Смесь из 8 г 2,6-бис-(хлорацетиламино)-6eH3o l,2-d:5,4-d бистиазола и 9 г 3-метилпиперидина в 100 мл диоксана кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником. Реакционную сянесь разделяют по методу примера 10. Выход 5,.0 г (47%) соединения а, т.пл. 240-242°С (из этанола/диметилформамида) и 3,8 г (47%)соединения б, т.пл. 184°С (из этанола).

Пример 14, ,6-бис-(2-этилпиперидиноацетиламино)-бензо -ri;2-ds5,4-dJ бистиазол..

б) 2-амино-6-(2-этилпиперилиноацетиламино)-бензо 1,2-1а:5,4-4 бистиазол.

Смесь из 8,0 г 2,6-бис-(хлорацатилaMHHO.)-6eH3o l,2-d:5,4-dJ бистиазойа и 10,0 г 2-этилпиперидина в 100 мл диоксана кипятят в течение 2 ч с обратшлм холодильником. Реакционную смесь разделяют по методу 10, выделя;.ют соединение а (47% из этанола, . т, пл, 201-203°С и соединение б (37%)) из этанола, т, пл, 223-225С.

Аналогачно получают:

2,6-бис-(2-оксиметилпиперидиноацетиламино)-6eH3o l,2-d:5,4-d бистиазол, т, пл, 226-228 С, выход 48%J

2 ,6-бис- 2-(jb -оксиэтил)-пипвридиноацетиламиноД- бензо ,2-d:5 .4-d j бистиазол, т. пл. 185-187С, выход 52%)

2 ,6-бис- 2- (циклогексилметил)-пипериди ноацетилами 6eH3oCl,2-d: j5,4-dJ бистиазол, т. пл. (разложение), выход 45%.

Пример 15. а) 2 ,6-биc-Cl-(п-фтopфeнил )-пипepaзинoaцeтилaминoJ-бeнзo l,2-d: 5 ,4-dJ бистиазол,

б) 2-АМИНО-6-1-(п-Фторфенил)-пиперазиноацетиламино -бензо 1,2-d: s5,4-d3 бистиазол.

Смесь из 9,0 г 2,6-бис-(хлорацетилarvaiHo)-6eH3o l,2-d: 5 ,4-d бистиазола 9,0 г 1-(п-фторфенил)-пиперазина и 5,0 г триэтиламина в 200 мл диоксана кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь затем выпаривают, остаток обрабатывают хлороформом и водой, нерастворимые частицы собирают и перекристаллизовывают из диметилформамида.

Получают 5,3 г (33%) соединения а, т. пл, 268-2705с (иь диметилформамида и этанола). Хлороформный фильтрат высушивают и упаривают досуха. Получают 9,0 г остатка, его обрабатывают 50 мд хлороформа. 1,6 г твердого вещества, ко торый идентичен с соединением а, получают путем фильтрации, фильтрат на колонке с силикагелем (100 г) хроматографируют хлороформом и хлороформом/метанолом (95:5) в качестве элюента. Первая фракция (1,5 г) идентич на с соединением а (общий выход 54%) вторая фракция (1,1 г, 10,5%)соответствует моноацетилированному аналогу б , т. пл. 230°С (из этанола/ хлороформа), Аналогичным образом получают: 2,6-бис-tl-(п-хлорфенил)-пиперази ноацетиламиноЗ-бензо , 2-d : 5,4-d бистиазол, т. пл. .225-22Т С выход 35%; 2,6-бис-(м-фенилпиперазиноацетиламино)-бензо1.1,2-d:5,4-d} бистиазол т. пл. 293-295 С, выход 45%; 2,6-бис- - (3-трифторметилфенил) пипepaзинoaцeтилaминo -бeнзo l,2-d: :5,4-dJ бистиазол, т. пл, 232-234®С выход 41%;2,6-бис-(2, 5 - диметилпиперазй ноаа1етиламино)-бензо 1,2-d: 5,4-d Q бистиазол-тетрагидрохлорид, т. пл. 2600С (разложение), выход 35%J гидрохлорид 2,6-биc-tN-(4- ацети фенил )-пиперазиноадетилам 1но -бензо ,2-d:5,4-d3 бистиазола, т. пл. 300°С. выход 19%; 2,6-бис-Сы-пиридил-(2)-пиперазино ацетиламино - 6eH3oCl,2-d:5,4-dJ би тиазол, т. пл. (разложение), выход 44%; 2,б-бис-(N-бензилпиперазиноацетил aMHHo)-6eH3oCl,2-d:5,4-d бистиазол т. пл. 247-2490С, выход 40%. Пример 16. а)2,6-бис-(4-Метилпиперидиноацетиламино)-бензо Г1 2-d:5,4-dJ бистиазол. б) 2-амино-б-(4-метилпиперидиноаце THnaMHHo)-6eH3ojJl,2-d:5,4-d бистиаэол. Смесь из 8,0 г 2,6-бис-(xлopaцeтил aминo)-бeнзoГl, ,4-d J бистиазола и 9,0 г 4-метилпиперидина в 100 мл диоксана кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником и реакционную смесь разделяют по описанному способу (см. пример 10). Два продукта выделяют:„ а 6,0 г(40,5%), т. пл. 245-247°С (из этанола); I б 3,6 г (34%),т.пл.155-1590с (из этанола) 4 Аналогичным методом получают 2,6-бис-(2-метилпиперидо1Ноацетиламино)-6eH3otl,2-d:5,4-dl бистиазол, т.пл 242-2450 С, выход 42%. Пример 17. 2,6-бис-(4-Метил пипвразйноацетиламино)-бензо 1,2-d :5,4-d3 бистиазол. Смесь, из 8,0 г 2,6-бис-(хлорацети aминo)-бeнз6Xl,2-d:5,4-dУ бистиазола и 9,0 г N-метилпиперазина в ЮОмл диоксана кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь упаривают в вакууме досуха, остаток растворяют в хлороформе, раствор промывают водой, высушивают и растворитель выпаривают. Твердый остаток (10 г)два раз перекри,сталлизовывают из этанола. Выход 4,3 г (40%) т. пл. 256-258®С. Аналогично получают: 2,6-бис-(пиперазиноацетиламино)-бензо l, 2-ci: 5,4-а бистиазол ,т, пл. 2 30250°С (разложение), выход 42%; 2,б-био-(диизопропиламиноацетилaминo)-бeнзotl,2-d:5,4-d 3 бистиазол, т,пл. 255-257с. выход 44%; 2 ,б-бис- (анилинс цетиламино) -бен30 1,2-d:5 ,4-d2 бистиазол, т.пл. 295-2970С, выход 38%f 2,6-бис-Сди-(этоксиэтилен)-аминоацетилс1мино3- 6eH3o l,2-d: 5 ,4-dJ бистиазол, т.пл. 82-84°С, выход 44% 2,6-бис-(изопропиламиноацетиламино) -6eH3oClf2-d:5 ,4-d бистиазол, т. пл. 255-257°С, выход 40%. Пример 18 . 2,6-бис-(Диэтиламиноацетиламино)-бензоCl ,2-о6:5,4-сх1 бистиазол. Смесь из 11,2 г 2,6-бис-(хлорацетилaминo)-бeнэoTl 2-d:5,4-d бистиазола (т. пл. ) и 13,2 г диэтиламина в 100 мл 1,2-дихлорэтана нагревают в течение 2ч с обратным холодильником. Раствор охлаждают до комнатной температуры, пpo вJвaют. водой, высушивают и выпаривают в вакууме досуха. Остаток три раза перекристаллизовывают из этанола. Получают 5,3 г указанного соединения, фильтрат выпаривают досуха и остаток смешивают с 50 мл кипящего толуола. -Нерастворимое вещество (1,4 г сырого 2-амнно-6-диэтиламиноацетил минобензо 1,2-d:5,4-d бистиазала) отфильтровывают, фильтрат выпаривают и остаток три перекристаллизовывают из этанол. Получают снова 1,9 г чистого приведенного соединения. Общий выход составляет 7,2 г (53,5%), т.пл. 223-2240С. Аналогично получают: 2,6-бис-(диметиламиноацетиламино)-бензоС, 2-d: 5 ,4-d3 бистиазол, т.пл. 288- 2900 С , выход 51%, 2,6-бис-(этиламиноацетиламино)-6eH3o l,2-d:5 ,4-d би ст и аз ол-ди гидрохлорид, т.пл. 230-250С (разложение выход 45%;. 2,6-5ис-(диэтиламинопропиламино)бензо fl,2-d:5 ,4-dJ бистиазол, т.пл. 300-320°С- (разложение,), .выход 48%. Новые,производные бистиазола формулы 1 и их кислотно-аддитивные соли имеют ценные противоаритмйческие или противоревматические свойства. Результаты полиартоитового теста по методу B. bould (Brit. 1. Pharmacol. 21, 137 (1963) und 24,

(1964)) показывают хорошее действие новых соединений.

Группам из шести крыс-самцов весом 150-160 г орально дают различные дозы исследуемых соединений. На 5 групп животных берут для сравнения одну . группу контрольных необработанных животных.

Измеряют объем задних лап и путем внутрикожной инъекции 0,2 мл суспензии неживых туберкулезных микробактерий в жидком парафине (концентрация 5 мг/мл) в поверхность левой задней лапы вводят артритный синдром.

Дневную дозу опытных веществ продолжают давать в течение 14 дней и измеряют объем задних лёш в определенных интервалах.

Процентное уменьшение опухания обработанных и необработанных лап, а также обеих лап, высчитывают, согласно уравнению 100 (1-(а-х)/(Ь-у).

Результаты соединений формулыТ на артритный синдром приведены в таблице.

2,6-бис-(ДимeтилaIl«(иoaцeтшIa aIHo) -бензоtl,2-d:5,4-d 3 бистиазоп

2,6-6iic- {Пипериди ноацетил с1ми но) -бензо|1,,4-d3 бистиазол

2,6-бис-(Диметилами ноацетилами но)-4-хлор-8-трифтормегтилбенз о- 1,2-d:5,4-dJ бистиазол

2 ,6-бис- (Диэтилёйлиноацетиламино)-4-хл ор-8-нитробенз о ri,2-d:5,4-d3 бистиазол

2,(Диэтиламиноацетиламино)-4,8дихлорбензо-С1,2-ч -d:5,4-d бистиазол

2,6-бис-(Диэтиламиноацетиламино)-4-бромбензо- D ,,4-dJ бистиазол

2,6-бис- (Диэтил-. аминоацетиламино)4-хпорбензо-Cl 2-d:5,4-dl бистиаг ЗОЯ

2,6-бис-(Дизтилами ноаиетилами но) 4-бром-8-хлорбенвоTl,2-d:5,4-d3 би тиазол)

81

100

69

56

25

100

57

100

80

100

79

97

52

100

94

23

100

68

2 ,б-бис-(о-Метилпипери ди ноацетил амине) -бензо 1,2-d :5,4-d3 бистиазол 50

2,6-бис-(Диэтиламиноацетил амк но)-4-метилбензо tl,2-d:5,4-d бистиаэол

2,6-бис-(Диметилсшиноацетиламино) -6eH3o l,2-d:5,4-d бистиазоп

2,6-бис-(п-Мётилпиперидиноацетил-амино)-бензо 1,2-ds5 , бистиазол

2,б-бис-(п-Метилпиперазиноацетиламино)-бензо 1,2-d:5,4-d бистиаЗол

2,6-бис-(даэтиламиноацетиламцно).-4-бромбензо-С1/2-d:5,4-d бистиаэол

Средняя летальная доза (ЛДбо) приведенных в таблице соединени с у млией составляет свыше 1000 мг/кг при оральной аппликации..

того, установлено, что новые соедщнения по сравнению с подоб .ными известными продуктами не вызывают лейкопению.

Формула изобретения

Способ получения производных бистиазола общей Формулы

к /«

с

0К

Кб

Продолжение таблицы

82

41

19

100

59

14

100

49

22

100

70

37

100

40

28

100

80

12

45 где. R и Rfj - одинаковые или различные и означают атом водорода или ал-. кильный радикал с 1-2 атомами углерода/ R « и К ц или одинаковые и означают группу формулы

50

-CO-A-N

55

или один из радикалов R, или R. означает указанную группу, а другой«6 атом водорода, радикалы Rg

и

одинаковые или ра:.личные и означают атом BojEiopOfla, хлора или брома, ма40 тильную, метоксильную или ацетильную группу, оксикарбонильную группу, алкоксикарбонильную группу с 1-2 атомами углерода, аминокарбонильную, фенильную, трифторметильную,. нитро-,

65 нитрнло- или с1миногруппу,. R -атом водорода или хлора, алкильная группа с 1-3 атомами у,гл8ро да, алкоксиалкильная группа с 1-2 ат 1лами углерода в каждой алкильной гру пе, циклопропильная, циклопентильная 2-метилциклопентильная, 3-метилцикло пентильная, циклогексильная, 4-метил циклогексиль.ная , циклогептильная ил циклооктильная группа или фанильная группа. - атом водорода, алкильная группа с 1-3 атомами углерода или алкоксигруппа с 1-2 атомами углерода или RJ и Rg вместе с атомом азота означают пирроладиновое, тиазолидиновое, морфолиновое, тиоморфолиновое гексаметилениминовое, пиперидиновое или пиперазиновое кольцо, причем пиперидиновое кольцо может быть замеад но одной или двумя метильными или этильными группами или оксиметилом, оксиэтилом, фенилом, пипериди новым кольцом, бензилом, этоксикадбонилом или циклогексилметилом, а пиперазиновове кольцо может быть замоцено одной или двумя метильными группами или этоксикарбонилом, этоксикарбонилметилом, (Ь -оксиэтилом, 2,2,2-трифторэтилом, п-фторфенилом, п-хлорфенилом, фенилом, трифторметил фенилом, ацетилфенилом, пиридилом(2) или бензилом. А - сшкиленовый радикал с 1-2 ато мами углерода, или их солей, о т ичающий сятем, что, соединение общей формулы U 5 f f а имеют указанные значения; ю и одинакоыле и означают группу формулы -СО-А-Hal, где А имеет указанные значения, -Най - атом галогена,или один из радикалов R или R означает указанную группу, а другой - атом водорода,подвергают взаимодействию с амином формулы I NHi где R и Rg имеют указанные значения, при температуре от до температуры кипения реакционной смесж в среде растворителя с последугацим вьаделением целевого продукта в свободном вида или в виде соли. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1, Патент Великобритании 1153648, кл. С 07 d91/46, опублик. 1969.