Предлагается способ получения новых 2,6-диморфолино - 8 - алканоламинопиримидо 5,4-й пиримидинов общей формулы:
/
,
y-vvO
о
где Ri - алкильный радикал с 2-3 атомами углерода, окси- или метоксиалкильный радикал с 2-3 атомами углерода;
RE - оксиалкильный радикал с 2-3 атомами углерода.
Способ состоит в том, что 2,6-диморфолино4,8-бис-(алканоламино) - пиримидо 5,4-й пиримидин обрабатывают восстанавливающими средствами и полученное таким образом гидрированное соединение окисляют предпочтительно без предварительного отделения с последующим выделением целевого продукта известными .приемами.
Особенно выгодными средствами восстановления является водород в момент выделения или каталитически возбужденный водород, а также электролитическое восстановление. Восстановление осуществляют в присутствии растворителя, особенно полярного растворителя, предпочтительно в слабо кислом растворе при . Полученное гидрированное соединение можно отделить без доступа воздуха, однако выгоднее окислять его непосредственно обычным окислителем. В качестве окислителя можно использовать, например, метанольный раствор брома или иода, перекись водорода и т. д. Причем .рН реакционной смеси зависит от применяемых окислителей. При окислении, например, раствором брома или иода целесообразно установить , но окисление можно также осуществить в более кислой области, если в качестве окислителя использовать, например, перманганат калия или перекись водорода.
Пример 1.2,6-Диморфолино-8-дипропаноламино-1пиримидо 5,4-й пиримидин.
К 5,6 г (0,01 моль) 4,8-бис(дипропаноламино)-2,6 - диморфолиноииримидо 5,4-й пиримидина, т. пл. 191-il93°C, растворенного в 100мл 10%-ной уксусной кислоты добавляют 2,6 г (0,04 моль) цинковой пудры и, неремещивая, нагревают приблизительно в течение 15 мин над кипящей водяной баней. Затем отсасывают неизрасходованную цинковую пудру и путем добавления концентрированного аммиака устанавливают рН полученного таким образом почти бесцветного раствора на . Прикапывая около 25 мл 10%-ного метанольного раствора йода превращают частично гидрированное соединение в 2,6-диморфолино-8дипропаноламино - пиримидо 5,4-йГ}пиримидин. Завершение окисления контролируют раствором крахмала, небольщой избыток йода удаляют путем добавления раствора бисульфита натрия. Вследствие добавления концентрированного аммиака до достижения продукт реакции выпадает в виде желтого осадка. После кратковременного отстаивания отсасывают продукт реакции, промывают водой, сушат и для дальнейшей очистки перекристаллизовывают один раз из уксусного эфира. Выход 3,3 г (76% от теории), т. пл. 179-
181°С.
Пример 2. 8-Этанолпропаноламино-2,6-диморфолино-пиримидо б,4-й пиримидин получен из 4,8-бис(этанолпропаноламино)-2,6 - диморфолино-пиримидо 5,4-й пиримидина, т. пл.
1,88-190°С аналогично примеру 1.
Выход: 73% от теории т. пл. 174-176°С (осажденный из 0,1 N-соляной кислоты посредством 2 N-аммиака). Пример 3. 8-этилэтаноламино-2,6-диморфолино-пиримидо 5,4-с пиримидин, получен из 4,8-бис(этилэтаноламино) - 2,6 - диморфолинопиримидо 5,4нй пиримидина, т. пл. 190-191°С аналогично примеру 1. Выход: 93% от теории, т. пл. 171-17i2°C (осажденный из метанола).
П р и м е р 4. 2,6-Диморфолино-8- (2-гидроксиэтил-2 - метоксиэтиламипо) -пиримидо 5,4-d пиримидин, получен из 4,8-бис(2-гидроксиэтил-2 -метоксиэтиламино)-2,6 - диморфолинопиримидо 5,4-с пиримидина, т. пл. 138-
140°С, аналогично примеру 1.
Выход: 66% от теории, т. пл. 165-166°С (осажденный из уксусного эфира).
Пример 5. 2,6-Диморфолино-8-диэтанолам;ино-1пиримидо 5,4-й пиримидин. К 5,1 г
(0,01 моль) 2,6-диморфолино-4,8-бис(диэтаноламино) -пиримидо 5,4- пиримидина, растворенного приблизительно в 100 мл 10%-ной уксусной кислоты или муравьиной кислоты, добавляют 3,3 г (0,05 моль) цинковой пудры
и перемешивая нагревают приблизительно в течение 45 мин над кипящей водяной баней. Затем отсасывают неизрасходованную цинковую пудру и, добавляя концентрированный аммиак, устанавливают рН полученного таким
образом почти бесцветного раствора на . Прикапывая 10 мл одномолярного метанольного раствора йода с сохранением данного рН путем добавления аммиака превращают полученное таким образом гидрированное соединение в 2,6-ди.морфолино-8-диэтаноламино-пиримидо 5,4-(пиримидин. Заверщение окисления контролируют посредством раствора крахмала; небольшой избыток йода удаляют путем добавления раствора бисульфита
натрия. После кратковременного стояния отсасывают выпавший продукт реакции, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают для дальнейшей очистки один раз из метанола. Выход: 3,4 г (84% от теории), т. пл. 161 -
163°С.
Новые соединения можно для терапевтического применения включить в обычные фармацевтические препараты, причем отдельная доза составляет 10-600 мг, предпочтительно
30-300 мг.
Предмет изобретения
Способ получения производных 2,6-диморфолино-8 - алканоламинопиримидо 5,4-с пиримидина общей формулы.
где RI - алкильный радикал с 2-3 атомами углерода, окси- или метоксиалкильный радикал с 2-3 атомами углерода,
R2-оксиалкильный радикал с 2-3 атомами углерода, отличающийся тем, что соответствующий 2,6-диморфолино-4,8-бис (алканоламино) -1пиримидо 5,4-с пиримидин обрабатывают восстанавливающим средством с последующим окислением полученного промежуточного гидрированного соединения и выделением целевого продукта известными приемами.
Приоритет по признакам:
31.07.68 при Ri ;R2-оксиэтил.
Ш.07.69 при RI - алкильный радикал с 2-3 атомами углерода, оксипропильный или метоксиалкильный радикал с 2-3 атомами углерода;
Ra - оксиалкильный радикал с 2-3 атомами углерода.
