ая Б простой или сложный эфир оксигруппа, одвергают взаимодействию с амином обей формулы 3.
.Х
R,/
првдпо гитвльн6 в инертном .6ргани}ёском растворителе, например этилацетатв, при температуре кипения растворителя и полученное соединение общей формулы 1 при иээестных условиях превращают в соот : ук1щаА 5 Н; - оксид или полученное соединение общей формулы 1 или соответствующий 5 - N - оксид в случае необходимости превращают в соли.
Остаток X, переводи лый в аминогруппу, в первую очередь является реакционноспособной этерифицированной в сложный эфир оксигруппой, которая может быть .этерифи-i цйрованй) неорганической или органической кислотой, предпочтительно галогенводородной кислотой, например соляной, бромистоводородной или йодвстоводородной (т. е. галоген-; например хлор-i бром- или йод-Ътом), далее серной кислотой или органической суга фокислотой, например аром Тической сульфокислотой, в частности бен- эолсульфокислотой, 4- бромбензолсульфо- ; кислотой или 4-толуолсульфокислотЬй или X может означать этерифицированную в простой эфир оксигруппу, такую как няэ ший олкоксил, например метоксил или эток сил.
Низшими алкильными группами -1 4 ЯВ-. ляются, например, метил-, этилг, н-пропилШ1И изо пропил группы. Если RJ или Ki означают низшую оксиалкилгруппу, то ею являются, например, оксиметил-; оксиэтил-, окси-н-пропил- или оксиизопропилгруппа. Если Я,и (цозначают низший алкенилостаток, то ими могут быть винилг. аллил- или кро- тоиилостаток.;. Если же они означают низший алкоксилалкилостаток, то имеется ввиду метоксиметил-, метоксиэтил-, метокси-Н пропилт-, метоксиизопропил-, этоксимеТИЛ-, ЭТОКСИЭТШ1-, этокси-н-пропил-, этокгиизопропил-,Н -пропоксиметил-, Н-пропокСИЭТИЛ-, н-пропокси-и-пропил, н-пропоксиизопропил-, изопропоксиметил-, изопропок- СИЭТИЛ-, изопропокси-н-пропил- или изо- (. пропоксиизопропилостаток. Заместители Rj
и(которые взяты вместе, означают полиметиленовую цепь с 4-6 атомами углерода, при известных условиях прерванную атомом кислорода; с присоединенным атоMOM азота в виде остатка М-Нд-Йд они могут означать пирролидин-, мо{.х|юлин-, пиперидин- или азепнностаток.
Соли присоединения кислот, которые могутjfipHменяться также в качестве промежуточных продуктов, например при очист :ке свободных соединений (например путем переведения свободного соединения в соль, выделения соли и освобождения свободного соединения из соли), или для идентифика-ПИИ (например пикраты), являктся в первую очередь фармацевтически применимыми нетоксичными солями кислот, такими как соли с неорганическими кислотами, например соляной, бромистовсдородной, серной, фосфорной, азотной или хлорной, или с органическими кислотами, такими как алифатические, циклоалифатические, цик- лоалифатически алифатические, ароматические , аралифатические, гетероииклические или гетероциклически-алифатические карбоновые или сульфокислоты,) например муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, гидроксималеиновая, пировиноградная, фенилуксусная, бензойная, 4-аминобензойная, антраниловая, 4-оксибензойная, салициловая, 4-аминосалипиловая, эмбоновая (Stub о и. ), метансульфо-, этансульфо-, 2-оксиэтаисульфо-, этиленсульфо-, галогенбензолсульфо- толуолсульфо-t нафталинсульфосульфаниловаяI или N -.цик- логексилсульфаминовая кислота.
Соли с кислотами, в частности с ука-i занными, приготовляются обычным образом, например,путем обработки свободного ; соединения с помошью кислоты или с помощью пригодного ионита.
В предложенном изобретении для яоности общая формула 1 принимается как . действительнаядля всех соединений, однако для соединений,,соответствующих общей формуле 1, и их 5-N-оксидов (оки:сей) в случае, когда,илиК;|означает водо.род или оба заместителя означают водород, существуют таутомерные соединения, котоА рые частично люжно представить следующей схемой: Кроме того,соединения обшейформулы 1, IB которой Яз означает оксигруппу, нахоIJOSITCH также в таутомерном равновесии с Соответствующими V -«оксидами, что мож но передать следутацей схемой:
Rt ОН
/ N
N
т:лд
«i
Реакцию предпочтительно проводить присутствии растворителей и/или ра бавителей, если необходимо в присутствии 1катализатора или конденсационного средств ва, при повышенном давлении и/ или в .атмосфере инертного газа, такого как азот ; Соединения, соответствующие обшей ;формуле 2, в которой X означает атом хлора, являются новыми соединениями и ;обладают антимикробными свойствами. При взаимодействии соединения обшей формулы 2с гидроксиламином, соответст вующим формуле л , активная группа X реагирует с гидрюксиламином с введением НХ, причем пслучоется совданение, соответствующее формуле 1, в
., |которой означает гидроксигрушту. При |этом превращении предпочтительно прим& няют в качестве растворителя метиловый ;спирт.
1 Т1рев1эа1цение соединений, соответствующих общей формуле 1, в Б / -чаксид происходит благодаря тому, что соединение , соответствующее обшей формуле 1, Юкисляют перекисью.
Превращение может происходить при применении перекиси водорода в пригод ном растворителе, как, - например,; ле дяная уксусная кислота, или при примене,нии органической надкислоты, как, напри - ;
мер, надуксусная кислота, которая может
Одновременно применяться также и в качестве растворителя,/-Можно также применять гидроперекись третичного амида в присутствии молибденпентахлорида.
Исходные соединения, соответствуюише общей 2, в которой X означает атом галогена, получают путем взаимодействия соединения общей формулы. -
о
J
Г т
,
с хлорирукнцим или бромирующим средств вом, желательно в присутствии акцептора протонов, В качестве галогенирующего средства применяют соединение, содернжащее фосфор, предпочтительно Б присутствии акцептора протонов.
Хлорирование или бромирование соединений, соответствующих общей формуле 4, предпочтительно проводить в присутствии диметиланилина в качестве акцептора про.тонов при применении хлорокиси фосфрраУ в качестве галогенирующего средства. В качес гве других галогенируюших средств могут применяться пятихлористый фосфор, бромокись фосфора или пятибромистый фосфор. В качестве оптимальной температуры указывается температура, начинающаяся от комнатной и до температуры флег мы реакционной смеси.
Пример 1. А. К смеси из 5,0 г 1 -метил-3- (5-нитро-2-фурил) -1 Н-пиразол- з,4 Й-пиримидин- 4(5Н)-она и 1ОО мл хлорокиси фосфора медленно добавляют 48,0 г -диметиланилина. Смесь нагревают 2 час с обратным холодильником, охлаждают и осторожно выливают на 1,О кг раздробленного льда. Кристаллическое твердое вещество отделяют, промывают простым эфиром и высушивают. После перекристаллизации из этилацетата получают 4-хло-1-метил-3-(5-нитро-2-фур ил)-1 Н-пиразол- 3,4-с1 -пиримидин с т.пл. 195 С, .вы;сод 45%.
Б. Смесь из 1,0 г 4-хлор-1-метил-3-( 5-нитро-2-фурил)-1Н-пираэол-|Ь,4- пиримидина и 1ОО мл насыщенного газом (аммиаком) сухого этанольного раствора нагревают в тугоплавкой трубке из нержавеющей стали при температуре бани 13О С и затем охлаждают.
Кристаллическое твердое вещество отделяют, промывают водой и высущивают. После перекристаллизации из диметилфор-
макшда получают 4-амино-1-метил-3(5-нитро-2-фурил) -1 Н-пиразол-{3,4-jQпиримиДиц с т.разл. 305 С, выход 45%. Характеристическими полосами ЯМРспектра.(в трифторуксусной Кислоте являются:5{ч.млн.) 8,75 (2 Н,$обмениваемые), 8,70 (1 Н,5Т, 7,60 (1 H,d) 7,44 (1| Н,,), 4,26 (3 Н,:3)..
Пример 2. Процесс проводят аналогично примеру 1 А, но вместо 1-метш1- 3- (5-нитро-2 -фурил) -1 Н-п иразол- з, 4-с1 -пиримидин-4(5Н)-она в качестве исходного материала применяют 1,6-диметил-З-(5-нитро-2-фурил)-1 Н-пиразол |3,4-JJ-пири-
мидина-4(5Н)он при одинаковых реакционных условиях. Кристаллическое твердое вещество отделяют, промывают водой и высу- щивают. После перекристаллизации из этилацетата получают 4-хлор-1,6-диметил-З-(5-нитро-2-фурил)-1 Н-пиразол- з,4-с(|-пиримидин с т.пл. 212 С, выход 45%.
Б.. Процесс проводят аналогично примеру 1 Б, но вместо 4-хлор-1-метил-3- 5-нитро-2-фурил} -1 Н-пиразог.-{3,4-41-пи имидина-. в качестве исходного материала применяют 4-хлор-1,6-диметил-3-( 5-нитро-2-фурил) -1 Н-пиразол- 3,4- 5 -:пиримидин при одинаковых реакционных условиях. Кристаллическое твердое вещество отделяют, промывают водой и высущивают. После перекристаллизации из диметилформамида получают 4-амино-1,6-диметил-З-(5-нитро-2-фурил)-1 Н-пиразол- 6,4- -пиримидин с Т. разл.300°С, выход 30%,,
, Характеристическими полосами ЯМРспектра (в трифторуксусной кислоте) явлдются:5(ч/млн.) 8,51 (2Н, ,, обмениваемые), 7,65 (1Н,), 7,45 (1Н,а. ), 4,23 (3 Н, S ), 2,83 (3 H,S ).
П р е р 3. А, Процесс проводят аналогично примеру 1А, но вместо 1-метш1-3-( 5-нитро-2-фурил )-1 Н-пиразол- |з,4-с1 -пиримидин-4(5Н)-она .в качестве исходного материала при одинаковых реакци-
онных условиях применяют в-этил-1-метил-3-( 5 - нитрофурил ) -1 Н-пиразол- з, 4-с| -пиримидин-4(5Н)-он. Кристаллическое твердое вещество отделяют, промывают водой и высущивают. После перекристаллизагции из этилацетата получают 4-хлор-6-этил-1-метил-3-( 5-нитро-2тФурил )-1 Н-пиразол- 3,4-с1 -пиримидин с т.пл. 1в5°С, : выход 35%.
Б. Процесс проводят аналогично примеру 1Б, но вместо 4-хлор-1-ь етил-З(5-нитро-2-фурил)-1Н-пиразол- 3,4- пиримидина) в качестве исходного NjaTOpHana .при одинаковых условиях применяют 4хлор-6-этил-1-метш1-3-{ 5-н11тро-2-фурил)-1 Н-пиразол- 3,-1-й1-11нримидин. Кристаллическое твердое вощество перекристаллизовывают из диметилформамияа :и получают 4-амино-6-этил-1-метил-3- Ч 5-нитро-2-фурил) -1 Н-пиразол-{3,4- 3 пиримидин с т.разл. 294 С, выход 30%. Характеристические полосы ЯМРспектра (в трифторуксуСной кислотф У ;(ч/млн.) 8,50 (24 Н, 5, обмениваемые), 17,60 {1 H.lJ ). 7,50 (I Hj), 4,28 (3 H,S), 3,08(2 Н,), 1,51 (3 H.t ). j II p и м e p 4. A. Процесс проводят Каналегично примеру 1А, но вместо 1-ме-тил-3-(5-нит|ро-2фурил)-1Н-пиразол- 3,4,-СУ-пиримидин-4(5Н)-она применяют 6-из ;пропип-1-метил-3-г(5-нитро-2-фурил)-1Нпиразол з,4- л/-пиримидин-4-(5Н)-он в качестве исходного материала при одииако вых рееисционных условиях. Кристаллическо твёрдое вещество отделяют, промывают пе ролейным эфиром (т.кип. 6О-80 С) и выс ваи5т. После перекристаллизации из смеси толуола и петролейного эфира (т.кип. 6О|-80°С) при соотношении 1:3 получают 4i -хлор-6-изопропил-1 -метил-3- (5-Н5 тро-2 -фypил)-lH-пиpaзoл- з,4-dJ-пиpимидин с т.пл. 112°С, выход 25%. Б. Процесс проводят аналогично примеру 1Б, но вместо 4-хлор 1-метил-3 (5-нитро-2-фурил)-1Н-пиразол- з,4-С(-пи;р имидина в качестве исходного вещест1ва применяют 4-хлор-5-изопропил-1-ме тил-3- (5-нитро-2-фурил) -1 Н-пиразол ,4-3}-пиримидин при одинаковых реак:ционны х условиях. Полученное кристалли;ческое твердое вещество перекристалли.зовывают из диметилформамида и получа;ют 4-амино-б-изопропил-1-метил-3-( 5-ни ; ро-2-фурил) -1 Н-пиразол- ,4- в -пиримидин с т.разл. 23О С, выход 25%, ; Характеристические полосы ЯМР-спектра (в трифторуксусной кислоте); О (ч./млн.) ;8,47 (2 Н, 5 , обмениваемые), 7,63 :(1 Н.й), 7,47 (1 H,d ), 4,27 (3 H,S ), J3,ll (1 Н, септет).. . , Т ft Р и м е р 5. Д.,К смеси из 5,0 г ;1-метил-3-(5-нитро-2-фурил)-1Н-пиразол|-Гз,4-с1 -пиримидин-4(5Н)-она и 1рО мл |хлорокиси фосфора медленно добавляют 48,0 |1 | -диметиламина. Смесь нагревают в тече ние 2 час при наличии флегклы, охлаждают ;и осторожно выливают на 1,0 кг раздробленного льда. Кристал-и1ческое твердое ве:шество отделяют, проь-шшают простым эфиром и выс;)инвают. После псрекристаллиза:ции из этипацетата -лучяют 4-хлор-1-ме тил-3-(5-нитро-2- ..ил)-1 Н-пиразол- 3,4 уД-пиримидин с т.пл. :t5°r, выход 95%. Б. Сгпесь из 10,0 г 4-хлор-1-г ютил-3- (5-нитро-2-фу рил) -115-1г.ч.лэол- 3,4-4 пиримидина, (3,0 г ..-игмг .л.,чина и 6ОО мл этилацетата нагревают при наличии флегмы 30 мин, охлаждают и фильтруют. Филш-рат три раза экстрагируют водой по ..ОО .l. Отделенную органическую фазу высушивают с помощью безводного сульфата магния и выпаривают досуха. Полученное кристалли;ческое вещество.отделяют, промывают .спиртом и высущивают. После перекристал лизации из этилацетата получают 4-ди eтила1чшно-1-метил-3-( 5-нитро-2-фурил)-1 Н-пиразол-1 3,4-3 -пиримидина с т.пл, 1 , выход 85%. Пример 6. При проведении проЦесса аналогично примеру 5Б с применением 4-хлор-1-метил-3-(5-нитро-2-фурил)-1 Н-пиразол- з,4-|у-пиримидина и эквивалентного количества пирролидина вместо диметиламина при тех же реакционных условиях получают 1-метил-3-(5-нитро-2.) -4-пирролидин-1 Н-пиразол- f3,4пиримидин, т.пл. 185°С, выход 60%. Пример 7. При проведении процесса аналогично примеру 5Б с применением 4-хлор-1-метил-3-(5-иитро-2-фурил)-1 Н-пиразол- 3,4-а пиримидина и эквивалентного количества пиперидина вместо диметиламина при тех же реакционных условиях получают 1-метил-3-(5-нитрофурил)-4-гиперидин-1 Н-пиразол- з,4-о1 -пиримидин, т.пл. 184 С, выход 74%. Пример 8. При проведении процесса аналогично примеру 5Б с применением 4-хлор-1-метил-3-(5-нитро-2-фурил)-1Н-пиразол- з,4-с1 -пиримидина и эквивалентного количества морфолина BKfecTO диметиламина при тех же реакционных условиях получают 1-метил-4-морфолин-3( 5-нитро-2-фурил) -1 Н-пиразол- з, 4-а1-пиримидин, т.пл. 211 С, выход 85%. Пример 9. При проведении процес;са аналогично примеру 5Б с применением 4-хлор-1-метил-3-( 5-нитро-2-фурил) -1Н-пиразол- 3,4- 1|-пиримидина и эквивалентного количества метиламина вместо диме- тиламина при тех же реакционных условиях получают 4-метиламино-1-метил-3- (5-нртро-2-фурил)-1 Н-пиразол- з,4-а -пиримидин, т.пл. 28О С, выход 85%. Пример 1О. При проведении процесса аналогично примеру 5Б с применением 4-хлор-l-мeтил-3-(5-нитpo.-2-фypил);-lH-пиpaзoл- 3,4-щ-пиpимидинa и эквивалентного количества диэтаноламина вместо диметиламина при тех же реакционных условиях получают 4-(ди-2-гидроксизтиламино)-1-метил-3-( 5-нитро-2-фурил)-1 Н-пиразол- з,4-с1 -пиримидин, т.пл. J 68 С, выход 60%. Пример 11. Л. К р 1ст:юру, который содержит 1,4 г .l-метил-3(5-нитро-2-фурил)-1Н 1шразоп- (3,4-d.-nH-J римидива в бОО мл этанола прибаагшют раствор 0,7 г обезвоженного гидрюксиламиg, 50 мл метанола при ЗО С и смесь (Оставляют стоять 30 мин при комйатнойтемпературе. Реакционную смесь нагрева|ют дальнейшие 15 мин умеренно до наличия флегмы и затем охлаждают. Полученный кристаллический продукт промывают «эфиром (простым) и эвтем высушивают,«1 .После перекристаллизации из диметилфор|мамида получают 4-гидроксиамино-1-ме1Тнл-3-(5-нитро-2-фурил)-1Н-пиразол д§2 - |-пиримидин с т.гщ. 294 С. Характеристическими полосами ., «юпектра (в трифторуксусной кислоте) являются; .ft (ч./млн.) 8,75 (1 H.S), 7,53 (1 Н, d), 7,36 (1 H,lf,), 4,30 (3 Н, S ) характеристическими полосами ;ИК пектра являются : 3300, 1655, J,gS, . -.. Пример Г27 Смесь из раствора 2,0 г 4-амино-1-мвтил-3--(5-нитро-2-фу,рип)-1Н-пиразол-{3,4-су-пиримидина в ДОО мл ледяной уксусной кислоты и Ю мл 28 . 30%-ного раствора перекиси водорода оставляют стоять 3 дня при комнатной температуре. Реакционную смесв выпаривают досуха, твердое вешество отделяют, промывают уксусной кислотой и высушивают. 30 После перекристаллизации из воды получают 4-амино-1-метил-3- {5-нитро-2-фурШ1) -1Нлиразол 3,4-с1 -пиримидин- 5-оксид,: т.пл. 2.85°С, выход 45%. Характеристическими полосами Я/АРспектра (в трифторуксусной кислоте) являются: У (ч./млн.) 8,53 (1 Н,.&,,обмени(ваемые), 8,25 (1 H,i), 8,ОО (1 Н,§ , ;обмениваемые), 7,17 (1 Н, ), 6,95 (1 H,ff), 3,70 (3 H,,S ); ИК-спектр по- 0 jcasbisaeT следуюише полосы: 3490, («/о1). аб40, 1572см I. -n-Vf - формула и 3 о б р е т е ни я 1. Способ получения производных ами(Нопиразолпиримидина обшей формулы 1
Ш I off
г
-«jji
w
- низшая алкильная группа;
где
„ - Ьтом водорода или низшая алкильная группа; 493Q69 пр ве 5- р |ЛЫ ;че ри эф .о с Со .ны 1ОКС ;че соо {нео 27
рода; К
- метил,
R - атом водорода или низший алкил,Ю2.О2.72 при R низший алкил, кроме
метила и этила;
R и й о водорода с условием, что оба не могут быть одновременно атомом водорода, алкил-, оксиалкил-, алкенил-, : 12 й„ - атом водорода, низшая алкил-, низшая оксиалкил-, низшая алкенил- I (низшая алкокси)- (ни; 1ШИЙ алкнл )-группа или окси, группа; в . - атом водорода, низшая алкищ-; низшая оксиалкил-, низшая алкенил-1(низшая алксгкси)-(низший алкил)-группа, 1| „ и J (взятые вместе) - полиме- . -4-Л-. . .....-,,-,. тиленовая цепь с 4-6 атомами углерода, которая при известных условиях может быть прераана атбмом кислорода, ,или их 5 - jij - оксидов, или солей соединения кислот соединений, соотствующих обшей формуле 1, или их pN -оксидов, отли чающийтем, что, соединение обшей форму2 . ли , , где и имеют указанные зна 1, ... . - - - . ; - ..;-... ня, а X - реакционнсюпособная этенцированная в простой или сложный р оксигруппа,; подвергают взаимодействию с амином шей формулы 3 , «зХ : PNU. оследуюшим переводом полученного, динения обшей формулы 1 при известуусловиях в соответствуюший 5 Л - ИД или последуюшим переводом полу- ного соединения обшей формулы 1 или тветствующего 5- ft/-оксида в случае бходимости в их соли. Приоритет по признакам: .p4.71 при К ,, и атом водо13 14.
алкоксиалкипгруппа или R,, и R . вместе03.ОЗ.72 (№10021/72) при
взятые означают нолиметиленовук) цепь с4N -оксиды соединений обшей фо()мулы 1;
4-6 атомами углерода, которая при из-:ОЗ.О3.72 (№10022/72) при
вестных условиях может быть прервана5К -оксиды и кислотно-аддитивные соли t
атомом кислорода;5 :5-N -оксидов соединений общей (|юрмулы 1.
493069
