Способ получения - карбоксибензилпенициллина Советский патент 1974 года по МПК C07D99/16 

Изобретение касается получения производных 6-аминопенициллановой кислоты, которые находят применение в медицине. Известен способ получения а-карбоксибензилпенициллина общей формулы / VcH-CO-NH-CH-CH С СООХCO-Nгде X - водород, щелочной или щелочноземельный металл, заключающийся в том, что 6-аминопенициллановую кислоту ацилируют активными производными монокарбонилзамещенной фенилмалоновой кислоты общей формулы СН-СООН 1 СОХ (Т) после отщепления защитной группы путем гидрогенолиза или гидролиза реакционная смесь загрязняется образующимся в процессе этой реакции спиртом (бензиловым, трихлорэтиловым, п-метоксибензиловым или фенолом). Удаление этих токсичных загрязнений вызывает трудности, а необходимость дополнительной очистки уменьщает выход конечного продукта. По предлагаемому способу с целью улучшения качества целевого продукта соединения общей формулы (I) получают, конденсируя 6-аминопенициллановую кислоту со смещанным ангидридом алкилхлорформиата и N-aaмещенного или незамещенного моноамида фенилмалоновой кислоты общей формулы

Полученное производное а-карбоксибензилпенициллина общей формулы

$ Ch-CH С-СНз

Cu-N - CH-COOX (Ш)

где X, Ri и Ra имеют указанные значения i-идролизуют в щелочной среде.

Конденсацию обычно ведут в органической или водно-органической, нредночтительно в водио-ацетоновой, среде. Щелочной гидролиз ведут в насыщенных растворах буры, бикарбоната натрия или вторичного фосфата натрия при 30-50 С, предпочтительно 30-40 С, в течение 1 -12 час, предпочтительно 4-8 час. Получаемое ацильное нроизводное сс-карбоксибензилпенициллина общей формулы (IV) можно гидролизовать либо неносредственно в реакционной смеси носле иснарения органического растворителя, либо после его выделения из реакционной массы.

Показано, что в процессе снятия амидной защиты с производного а-карбоксибензилпенициллииа общей формулы (iV) не происходит одновременного разрыва |3-лактамной связи в р-лактампом цикле молекулы пенициллина.

Конденсация 6-аминопенициллановой кислоты с реакционноспособным производным N-замещенного или незамещенного моноамида фенилмалоновой кислоты идет с выходом 70-95% в нересчете на исходную 6-амннопеницил.аановую кислоту. Аммиак или летучие амины, выделяющиеся при снятии амидной защиты с нроизводпого а-карбоксибензилпенициллина оОщей формулы (ivj, легко выводят из реакционной среды путем испарения, так как процесс предпочтительно ведут при повыщенной темнературе и нри значениях рН выще 7. Удаление остатков аминов не вызывает затруднений в процессе щелочной или кислой экстракции а-карбоксибензилпенициллина.

Пример 1. К раствору 3,5 г (0,018 моль) натриевой моносоли моноамида фенилмалоновой кислоты в 75 мл сухого ацетона прибавляют, неремещивая, при темнературе около , 1, 9 мл (0,018 моль) этилхлорформиата и продолжают перемещивание в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждают до - -50°С и, перемешивая, прибавляют ее к охлажденному до раствору 3,9 г (0,018 моль) 6-аминопенициллановой кислоты в 60 мл воды, 54 мл кислого карбоната натрия и 75 мл ацетона. Охлаждающую баию отставляют и продолжают перемешивание в течение 90 мин. По окончании перемешивания отгоняют ацетон при пониженном давлении и комнатной темнературе, а оставшийся водный раствор промывают этиловым эфиром

(3X20 мл), затем устанавливают рП охлажденного раствора 2, нрибавляя Ьн. хлористоьодородную кислоту.

Продукт извлекают из кислого водного расТБОра этиловым эфиром. Соединенные эфирные экстракты промывают холодной водой (, мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. После сушки осаждают натриевую мопосоль ос-карбамилбензилпенициллина эфирны.м раствором этилкапроната натрия, нолучая после сушки 6,5 г («6,5% мелкокристаллического продукта чистоты /3,5% по йодометрическому определению. Продукт дает максимум поглощения в инфракрасной области при длинах волн 1595, ииО и 1760 см-. Пример 2. 3 г натриевой соли а-карба,милоепзилпепициллипа, полученной по примеру 1, растворяют в ои мл воды, прибавляют о г буры и оставляют, перемешивая, нри температуре на 6 час. Течение гидролиза контролируют хроматографией в тонком слое силикагеля.

Пспользуют систему бутанол-этанол-ацетон-вода (4:1:4:1), проявляют раствором йода и крахмала. После окончания гидролиза и охлаждения смеси изолируют динатриевую соль карбокснбензилпепициллина но методике, описанной в при.мере 1, получая 2,5 г (78,1%) мелкокристаллического продукта чистоты 50%. Ипфракраспые спектры и величина Rf идентичны соответственным величина.м стандартного сс-карбоксибензилпенициллина.

Пример 3. Проводят нроцесс но примеру 2, используя вместо буры насыщенный раствор

кислого карбоната на1рия. По данным хроматографии в тонком слое носле 6 час гидролиза отщепляется 90% iNli-групп.

Пример 4. Проводят процесс по примеру 2, используя насыщенный раствор вторичного

фосфата натрия в качестве гидролизующего средства.

Прилмер 5. Проводят нроцесс по примеру 1, используя 1,5 г свободного моноамида фенилмалоновой кислоты вместо натриевой соли

и стехиометрическое количество триэтиламина и 1,6 г 6-аминопенициллановой кислоты.

Получают 0,8 г (27,7%) натриевой моносоли

а-карбоксибензилненициллина чистоты 72,9%.

Пример 6. К раствору 1 г (0,004 моль)

натриевой моносоли iN,N-диэтилaмидa фенилмалоновой кислоты в 12 мл сухого ацетона прибавляют, перемешивая, нри темнературе ОС 0,7 мл (0,004 моль) этилхлорформиата и продолжают перемешивание нри этой темнературе в течение 15 мин. После охлаждения до -50°С смесь прибавляют, перемешивая, к охлажденному до около 0°С раствору, который содержит 0,8 г (0,004 моль) 6-аминопенициллаповой кислоты в 12 мл воды, 11,9 мл

1 п. раствора кислого карбоната натрия и 15 мл ацетона. Охлаждающую баню отставляют и продолжают перемешивание в течение 1,5 час. Ацетон отгоняют в роторном испарителе, а оставшийся водный раствор нромывают этиловым эфиро.м (3X10 мл), устанавливают рН охлажденного раствора 2 и экстрагируют метилизобутиловым кетовом. Соединенные экстракты промывают водой (2X10 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Натриевую моносоль а-Ы,Ы-диэтилкарбамилпенициллина осаждают эфирным раствором этилкапроната натрия, получая 1,2 г (74,1%) мелкокристаллического продукта, чистота 93,4%. Продукт дает максимум поглощения в инфракрасной области при длинах волн 1595, 1700 и 1760СМ-1. Пример 7. Повторяют процесс по примеру 2, подвергая гидролизу Н,Ы-диэтилкарбонамид натриевой соли а-карбоксибензилпенициллина. Методом хроматографии в тонком слое определяют, что после 6 час гидролиза все Ы,Ы-диэтиламиновые группы отщепляются. Свободный а-карбоксибензилпенициллин изолируют по примеру 1. На хроматограмме полученный продукт имеет такую же величину Rf, как и стандартный а-карбоксибензилпенициллин. .Инфракрасные спектры идентичны спектрам стандартного вещества. Предмет изобретения Способ получения а-карбоксибензилпенициллина общей формулы -CH-CO-NH-CH-CH III CO-N- СН. где X - водород, щелочной или щелочноземельный металл, путем ацилирования 6-аминопенициллановой кислоты производными фенилмалоновой кислоты и последующего гидролиза полученного продукта, отличающийся тем, что, с целью улучшения качества цеевого продукта, в качестве ацилирующего гента используют смешанный ангидрид алилхлорформиата и N-замещенного или незаещенного моноамида фенилмалоновой кислоы общей формулы соон снС Bi CON где RI и R2 - одинаковые или разные и обозначают водород, прямую или разветвленную низшую алифатическую, циклоалифатическую, замещенную или незамещенную арильную или алкиларильную группу, и полученное производное а-карбоксибензилпенициллина общей формулы ..f -CH-00-NH-CH-CH -/ I111 dO-N - СН-СООХ 1Ш) CONC где X, RI и R2 имеют указанные значения, гидролизуют в щелочной среде. 2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что конденсацию ведут в органической или водно-органической, предпочтительно в водноацетоновой, среде. 3.Способ по п. 1, отличающийся тем, что щелочной гидролиз ведут в насыщенных растворах буры, бикарбоната натрия или вторичного фосфата натрия. 4.Способ по п. 1, отличающийся тем, что щелочной гидролиз ведут при 30-50°С в течение 1 -12 час.