СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕНИЦИЛЛИНОВ Советский патент 1973 года по МПК C07D499/74 C07D499/12 

1

Изобретение относится к области получения новых производных пенициллина, обладающих широким спектром бактерицидной активности, не уступающей активности известиых иенициллинов, т. е. соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промыщлеииости.

Известен способ получения N-ацилпроизводиых иенициллииа путем ацилирования 6-аминоиенициллановой кислоты соответствующим ацилирующим агентом, таким как кислота или ее аигидрид.

Предложен способ получения пенициллинов общей формулы

№2

/S /(Нз

-Сн-сн с

. ,-Ч

CONH

СНз

п .1 .

с-N-СН ООН

//

о

где RI и ,R2 имеют одинаковые или различные значения: водород, низщий алкил или алкоксил, содержащие от одного до шести атомов углерода, арил, арилоксигруппа;

, основанный на известной реакции.

Способ заключается в том, что 6-ам-инопенидиллановую кислоту или ее силильное производное или ее соль подвергают взаимодействию с амииокислотой общей формулы А

Я1

NH2 СООН

R.1

ССН2)„

А

где RI, R2, п. имеют выщеуказанные значения, или ее реакционноспособным производным, таким как аигидрид, соответствующий К-карбоксиамииокарбоновой кислоты, или ангидрид, или смешанный ангидрид аминокислоты А, в которой аминогруппа защищена трифенилметилом или группой RaOCO-, где Rs- аллил, незамещенный или замещенный бензил или фенил, или галоидангидрид этой кислоты.

В случае использования ангидрида N-карбоксиаминокарбоновой кислоты процесс желательно ироводить при рН 6 в присутствии основного конденсирующего средства в среде водного растворителя.

При использовании силильных производных 6-аминоиеницилланоБой кислоты процесс предпочтительно вести в среде растворителя, такого как тетрагидрофуран, диметилформамид, в присутствии основания, например триэтиламина. В этом случае надо избегать присутствия воды или спиртов. Процесс ведут также и в токе азота. Продукты выделяют известным способом в свободном виде или в виде соли. При необходимости имеющиеся защитные группы удаляют общеизвестными приемами, например гидролизом или алкоголизом удаляют силильную группу, гидрогенолизом удаляют трифенилметильную группу или группу Rs-ОСО-, где Rs - имеет вышеуказанные значения.

В качестве силильной группы используют группу, имеющую формулу

/R. .,

RT

где Ra, Re, Нт имеют одинаковые или различные значения-низший алкил, циклоалкил, арил-низшпй алкил.

Используемый в качестве апилирующего агента ангидрид N-карбоксиаминокарбоновой кислоты имеет общую формулу

,(,)

где RI, R2, я имеют вышеуказанные значения, может быть получен путем взаимодействия аминокислоты А с фосгеном. Аминокислота может быть получена нагреванием соответствующего производного тетралона или индандиона с карбонатом аммония и цианидом щелочного металла, с последующей обработкой гидантоина гидроокисью щелочного или щелочноземельного металла.

Пример 1. 6-(Индан-2-амино-2,2-карбоксамидо)-пенициллановая кислота.

А. Приготовление 2-инданона. 325 мл муравьиной кислоты, 43 мл воды и 70 мл 30%-ной перекиси водорода смешивают и нагревают до 35°С в течение 15 мин. За 2 час добавляют 58,1 г свежеперегнанного индена, поддерживая температуру 34-36°С с помощью охлаждающей водяной бани. Смесь дополнительно перемещивают в течение 1 час при той же температуре, а затем выдерживают в течение ночи при комнатной температуре.

Для удаления активных кислородных соединений добавляют 10,6 г шестиводного сульфата железа в 53 мл воды, а затем раствор сконцентрируют в вакууме до 170 мл. К остатку добавляют раствор 140 мл концентрированной серной кислоты в 860 мл воды и отгоняют 200 мл дистиллата, который экстрагируют тремя порциями по 100 мл хлористого метилена. Экстракты объединяют, промывают 500 мл воды, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают до получения масла, которое кристаллизуется; т. пл. 57-59°С; выход 67%.

Б. Приготовление 2-инданонгидантоина. 22,5 г 2-инданона (0,17 моль), 48,5 г одноводного карбоната аммония (0,425 моль} и 16,3 г цианата калия (0,25лго.дь) смещивают в210яуг формамида и нагревают в бомбе, рассчитанной на давление, при температуре 100°С в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь разбавляют 600 мл воды и подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 2

при тщательном вентилировании. Образовавщийся осадок фильтруют, промывают водой и сушат; т. пл. 255-257°С; выход 46,5 г. Продукт очищают при растворении в 5%-ном водном растворе едкого натра, экстрагируют эфиром и подкисляют; т. пл. 260-262°С.

В. Приготовление 2-аминоиндан-2-карбоновой кислоты. 55,75 г (0,273 моль) 2-инданонгидантоина, 215 г (0,685 моль) восьмиводной гидроокиси бария в 300 мл воды нагревают в

бомбе при температуре 200°С в течение 20 час. Давление достигает 17,5 кг/см. Смесь, полученную при гидролизе, подкисляют концентированной соляной кислотой до рП 2, нагревают до кипения, обрабатывают Дарко-С-60 и

фильтруют. К фильтрату добавляют при перемешивании 38 мл концентрированной серной кислоты, а суспензию нагревают и фильтруют. Осадок сернокислого бария промывают горячей водой и объединенные фильтраты упаривают досуха. Остаток растворяют в 100 мл воды, доводят рН до 4,5 водным раствором едкого натра и охлаждают, сушат. Дополнительное количество продукта получают при концентрировании маточного раствора. Выход основного продукта 12,2 г; т. пл. 309-311°С, дополнительно 3,8 г; т. пл. 291-293°С.

Г. Приготовление 2-аминоиндан-2-карбоновой кислоты. 11,9 г (0,068 моль) 2-аминоиндан2-карбоновой кислоты смешивают с 250 мл безводного диоксана, и в смесь подают фосген до температуры 90°С. Температуру на этом уровне поддерживают в течение 2 час, барботируя через раствор фосген. После прекращеПИЯ подачи фосгена реакционную смесь продувают безводным азотол при комнатной температуре в течение ночи. Затем растворитель выпаривают в вакууме, остаток растирают с гексаном и фильтруют. Выход 12,0 г (89%);

т. пл. 123-125°С. Этот продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетата с гексаном. Выход 8 г (59%); т. пл. 156-157°С.

Д. Получение 6-индан-2-амино-2-карбок.сиамидопенициллановой кислоты. 5 г ангидрида

М-карбоксииндан-2-амино-2-карбоновой кислоты добавляют при перемешивании к раствору, содержащему 5,6 г 6-АПК в 100 мл воды и доводят рН до 6,0 триэтиламином. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при

комнатной температуре, рН 5, отделяют нерастворимый продукт. После сушки в вакууме при комнатной температуре продукт весит 6,6 г. Вычислепо для Ci8H2iN304S-2H2O, %:С52,5; П 6,1; N 10,2.

Найдено, %: С 52,6; Н 6,0; N 10,1. П р и м е р 2. В соответствии с процедуро примера 1 готовят 2-ипданоны или 1,2,3,4-тет рагидронафтаноны и соответствующие гидан тоины, карбоновые кислоты и конечные ангид N-Карбоксиаминоангидрид 2-Амино-1,2,3,4 - тетрагидро-6-метокси-2-нафтойной кислоты 2-Амино-1,2,3,4-тетрагидро-7 - этокси-2-нафтойной кислоты 2-Амино-1,2,3,4 - тетрагидро - 3,6 -диметил-2нафтойной кислоты. 2-Амино-4 - фенил-2 - индан-карбоновой кислоты2-Амино-3-фенокси-2- индан-карбоновой кислоты2-Амино-4-бутил-2 - индан - карбоновой ки лоты

Пример 3. 6- (Инден-2-амино-2-карбоксаамидо)-пенициллановой кислоты.

Карбобензоксихлорид (8,5 г) и 1 н. гидроокись натрия добавляют по каплям одновременно к перемешанному раствору индан-2-карбоновой кислоты в 1 н. гидроокиси натрия (50 см) при 0°С. Полученный в результате раствор перемешивают в течение 30 мин при 0°С, а затем ему дают возможность достичь комнатной температуры в течение дополнительных 30 мин. Водный раствор промывают простым эфиром (2X100 см) и добавляют к 5 н. соляной кислоте (10 см). Отделенное вещество собирают, промывают водой и сушат в вакууме. К охлажденному льдом раствору сухого карбобензоксиамино производного (15,6 г) и триэтиламина (8,3 см) в безводном диоксане (400 см) добавляют этилхлорформат (4,8 см). Смесь перемешивают при 0°С в течение 5 мин. Полученную смесь обрабатывают охлажденным льдом раствором 6-аминопенициллановой кислоты (13 г) в 3%-ном растворе бикарбоната натрия (400 см). Смесь выдерживают при 0°С на протяжении добавления и дают ей возможность достичь комнатной температуры в течение 1 часа. Водный раствор подкисляют 2 н. соляной кислотой, и промежуточную пенициллановую кислоту экстрагируют простым эфиром. Эфирный раствор сушат, упаривают, а остаток растворяют в воде (150 см) при добавлении достаточного количества гидроокиси натрия. Данный раствор добавляют к водной суспензии (125 см). 30% палладия на карбонате бария (25 г) и встряхивают в атмосфере водорода при комнатной температуре и давлении в течение 1 час. Суспензию фильтруют и доводят до рН 5,8. После перемешивания фильтрованием собирают целевой продукт (3,5 г).

Пример 4. 6-(Индан-2-аминокарбоксамидо)-пенициллановая кислота.

4,3 г (0,02 моль) 6-аминопенициллановой кислоты смешивают с 14,5 г (0,1 моль) N-триметилсилилдиэтиламина и нагревают при перемешивании, через реакционную смесь пропускают медленно поток сухого азота. При 60- 70°С происходит быстрое растворение 6-аминопенициллановой кислоты, а при 80°С жидкость начинает отгоняться. Через 20 мин температура постепенно поднимается до 150°С и поддерживзется на данном уровне в течение 5 лшн для завершения реакции. Общее время реакции составляет 45 мин. Реакционной смеси дают охладиться до 80°С, после чего все летучие компоненты отгоняют, окончательно в вакууме, оставляя маслянистый остаток. Данный остаток растворяют в метиленхлориде (50 см) содержащем N,N-димeтилaнилин (3 г) и обрабатывают 2-аминоиндан-2-карбоновой кислотой NCA (4,5 г). Реакционную смесь подвергают перемешиванию в течение ночи при комнатной температуре и обрабатывают ледяной водой (10 см). Водную часть собирают и доводят до рН 5,8. После перемешивания фильтрованием собирают целевой продукт.

45

Предмет изобретения

1. Способ получения пенициллинов общей формулы

RI

-Sx .

CONH-CH-CH с;:Г

II -Нз

/с- N -СН-СООН О

где RI и R2 имеют одинаковые или различные значения - водород, низший алкил или алкоксил, содержащие до шести атомов углерода, арил, арилоксигруппа,

, отличающийся тем, что 6-аминопенициллановую кислоту или ее силильное

производное, или ее соль подвергают взаимодействию с аминокислотой общей формулы А ды N-карбоксиаминокислот и последние, как казано ниже, подвергают взаимодействию с ПК до образования соответствующих пениллиновых нродуктов, показанных ниже. Полученный продукт пенициллановой кислоты 6-(2-Амино-1,2,3,4 - тетрагидро-6-метокси-2нафтамидо) -пенициллановая кислота 6-(2-Амино-1,2,3,4 - тетрагидро - 7-этокси-2нафтамидо) -пенициллановая кислота 6-(2-Амино-1,2,3,4 - тетрагидро-3,6-диметил2-нафтамидо) -пенициллановая кислота 6-(Индан-2-амино-4 - фенил-2 - карбоксамидо)-пенициллановая кислота 6- (Индан-2-амино-3-фенокси-2 - карба 1идо) пенициллановая кислота 6-(Индан-2 - амино-4 - бутил-2 - карбоксамидо) -пенициллановая кислота.

.Ш2

(fW

Ri- I

n-h-I V-CCH2V

A

гле Ri, Rz, n имеют вышеуказанные значения, или ее реакционноспособным производным, таким как ангидрид соответствующей К-карбоксиаминокарбо1Ювой кислоты, или пли смешанный ангидрид вышеуказанной аминокислоты А, в которой аминогрупна зашишена трифенилметилом или группой КзОСО-, где Rs-аллил, незамещенный или замещенный бензил или фенил, или галоидангидрид этой кислоты, с последующим выделением продуктов известным способом в свободном виде или в виде соли.

2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что в случае использования ангидрида N-карбоксиаминокарбоновой кислоты процесс ведут при рНб.

3.Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс с силильпым производным 6-аминопенициллановой кислоты ведут в среде растворителя, например дпметилформамида, тетр чгидрофурана.

4.Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре окружающей

среды.