Способ получения -гомостероидов Советский патент 1978 года по МПК C07J63/00 A61K31/56 

Предлагается способ получения не оп санных В литературе D -гомостероидов общей формулы CO(IH2R2 --ОН где R - водород или фтор; сульфатный или фосфатный остаток, а изображенная пунктиром связь 1,2 одинарная или двойная, обладающих биологической активность Известен способ получения сульфатов стероидного ряда, заключающийся в том что оксистероид подвергают взаимодействию с комплексом пиридин-SOj ij. Использование известной реакции позволяет получать новые D -гомостероицы общей формулы 1, проявляющие фармако логическую активность. Цель изобретения - расширение ассортимента Э -гомостероидов, обладающих гормональной активностью. Предлагаемый способ получения D-ro-. мрстероидов общей формулы 1 заключается В том, что D -гомостероид общей формулыгде R имеет указанные значения, а изображенная пунктиром связь одинарная или двойная; оксиметил, галогенметил или д№йодметил, обрабатывают комплексом пиридин- SOj или гидросульфатом щелочного металла з присутствии серной кислоты, или гидрофосфатом щелочного металла, или фосфа- том серебра в присутствии фосфорной кислоты с последующим выделением целевого продукта. П р и м е р 1. К 5 г 11 fb, 17d.. -диокси.21S 21 дийод D гомопрегн 4 ен 3,2Опциона в 5О мл ацетона добавляют 0,5 мл воды, 5 г дикалийгидрофосфата и OjS мл ортофосфорной кисло ты. Смесь в темноте кипятят 4 ч в инер ной атктосфарв с обратным холодильником Затем добавлшот 1,8 г бикарбоната на-п рия в 25 мл воды, ацетон упаривают. По подкислении разбавленной соляной кисло той получают 2Д г кристаллического D -.гомогиярокортиаон 21-фосфата, УФспоктр:,,,14800. Исходное вещество можно получить йодированием lip, 17сС диокси 1)-гомс «рйгн™4--ен 3,20-диона в положении 21 известным способом, П р и м е р 2. В условиях примера 1 с йспользованнем калийгидросульфата и серной кислоты получают D гомогидрокортизон 21.сульфат5 УФ-спектр; Н24а14200. Пример 3. 800 мг Э ф ор-Ир 1.7Л, 21 -триоксИ 1)-гомопрегнй4,4-диeн.3,20 Д}Ioнa растворяют в 10 мл пирияш-ш и 16 ч перемешивают при комнатной температуре вместе с 390 мг комплекса пиридин™ SO.,. Затем добавляют 0,02 мл BOiitu, 2 ч перемешивают и по каплям добйвляют к 100 мл эфира. Обра зовавшийся осадок отсасывают промывают эфиром и растворяют в 15 мл аб- солюгного метанола, рН раствора довоfls- T до 9,85 с помощью 1 н, раствора метклата: натрия, выдерживают в течение нош и еще раз доводят до рН 9,85. Вы делившикся сульфат натрия отсасывают, фильтрат концентрируютц затем добавляю эфир, образовавшийся осадок отсасывают и высушивают в вакууме. Получают 608 натрий ( 11 р, 17оС -дкокси- « гомопреги5.1,4-Диен.3,2 0-ДИОН-.2 l-Hni сульфата, УФ-спектр; 38 , Исходпое вещество получают следующим образом, 21-.Ацетокси-.17о1.окси. -Э -.гомопрег1й-1,4,9(11) триен-.3,20 -диоп . подвергают взаимодействию с бром- новатрготой кислотой, затем получают 9(11)-.эпоксид, раскрывают эпоксидную группировку с помощью фтористого водо рода, 21-ацетоксигруппу омыляют и получают продукт с т, пл. 241.246 С. Пример 4. К раствору 1г11,17с 21-триокси-1 -гомопрегн -1,4.диен 3,20-диона в 8,1 мл сухого пиридина при о с в атмосфере аргона прибавл$пот 9j35 мл метансульфонилхлорида, Спустя 3 ч выпивают реакционную смесь в 100мл ледяной воды, подкисляют соляной кислотой и экстрагируют трижды хлористым метиленом. Органический экстракт промывают разбавленнь М раствором бикарбоната натрия и разбавленным раствором по- варенной соли до нейтральной реакции, сушат сульфатом натрия и вьшарнвают. Сы- рой Ир, 17с{,диоксИ -21 Метансупьфонилокси-Э -гомопрегна 2,4-.диен-3,20-. дион (l,23 г) кипятят вместе с 660 мг йодисто1Ч натрия в 7 О мл аиетона в течение 5 ч с обратным холодильником. Смесь после этого выливают в ледяную воду и тргокды экстрагируют мористым метиленом. ОбьеДиненные экстракты промывают разбавленным раствором поварен ной соли, сушат и выпаривают, получают 1,16 г lip, 17о(.-дйокси-21 йог1-35-. -гомопрегн 1а4 -диен- 3,2 Опциона, К смеси 0,9 г фосфата серебра и Oj47 г 9О%-ной фосфорной кислоты при перемешивании прибаг-мхшот раствор 1 г 11 , 17dL «диокси 21 йоД -Л ГомопрегнЭ8-1,4-диен-3,2О--диона в 11 мл ацето- нитрила, смесь кипятят в течение 6 ч при перемешивании, потом охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Осадок промывают хлористым метиленом, фильтрат выпаривают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле, влюируют смесью эфир/метанол (l:l) 0,6 г аморфного Ilf5/.i7c4,21-тpиoкcв«- D -гомопре гна,-1 р 4-диен- 3,2 О-дион-.21фосфата, УФ-спектр: б, 144ОО, Формула изобретения D -гомосгероидов Способ получения общей формуль где g9, - водород или фтор; I - сульфатный или фосфатный остаток, а изображенная пунктиромсвязь одинарная или двойная, отличаюшийся тем, что Э-гомостероид общей формулы

НО

где R имеет указанные значения, а изображенная пунктиром связь одинарная или двойная;

оксимвтнл, галогенметил или дийодмегил,

обрабагываюг комплексом пиридин-SOj или гндросульфатом щелочного металла в присутствии серной кислоты, или гидрофосфатом щелочного металла, или фосфатом серебра в присутствии фосфорной кислоты с последующим выделением цел, вого продукта.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Джильберт Э. Е. Сульфирование ор. ганических соединений. М,, Химия. 1969, с, 318.