Способ получения производных пиперидинопропила или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1983 года по МПК C07D211/14 A61K31/4523 A61P9/12 C07D209/08 C07D209/82 C07D235/04 

т а б л ц а 1

Способ получения производных ;пиперидинопропила общей формулы 1 /-Л (uii- dHL-xlHe-ir /-dHt-o-B .(1) №-Б где А - (-Х / Y -), где Х и У могут быть одинаковыми или различными и обозначают каждый азот или группу С - О,; где R - водород, оксиметил, этоксикарбонилг или А - ( YJ-) , где группа СН, или NH, а Y - СНгили СО; или (,,-) феАил; водород или метил; гидрокси или бензилокси; водород или формил; В - пиридил, бензимидазолинонип , или, если А - группа - то В - фенил, возможно один или два раза замещенный хлором, метилом, мети ленокси, метокси, н-бутокси, амино, ацетамино, метансульфониламино,окси, ацетилгруппами, или их фармацевтически приемлемых солей., отличающийся тем, что соединение общей формулы П / -с;нг () -BV где А, и R имеют указанные-значения, подвергают взаимодействию с пиперидином общей формулы Ш Hir Vc HjfOB №) где В имеет указанные значения, и Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли, или, по необходимости, если заместитель В содержит аминогруппу, ее ацилируют, или, если R4- этоксикарбонил, его восстанавливают до оксиметипьной группы, или, если гидрокси, ее бензрилируют, а затем целр.пой продукт выделяют.

aj 4-|2-Окси-3- -(2-хлорфеноксиметил)пиперидиноЗ -пропокси -карбазол гидрохлорид

б) -|2-Окси-3- &- (2-ме.токсифеноксиме.тил) пиперидине -пропокси} -КЗрбазолгидрохлорид

в) -|2-Окси-3-1 -(2-ме тилфеноксиметил)-пиперидино - .. -пррпокси}-карбазолгидрохлорид

г) -|2-Окси-3-С -(3-метил-феноксиметил)-пиперидиноЗ -пропокси}-карбазолгйдрохлорид

д)А-|2-Окси-3- «-(2-лирид6локсиметил)-пиперидиноЗ- пропокси -карбазолгидрохлорид

.П р и мер 2. Л -2-Окси-З- ,2-бензимидазрлинонилокеиметил -пиперидино -пропокси- -карбазол- , гидрохлорид г 4-(2,3 эпоксипропокси -карбазола и 3,7 г ,2-бензимидазолинонилоксиметил -пиперидина в течение 20 ч нагревают в 75 мл этанола и 10 мл воды, поддерживая кипение: Сгущенный остаток хроматографируют с помощью колонны с силикагелем растворитель дихлорметан/метанол 80:20. Помещают в тетрагидрофуран и осаждают с помощью тетрагидрвэфурана и соляной кислоты. Выход: 3,1 г (432; от теоретического Предлагаемого соединения в виде гидрохлорида с температурой плавления 185 С (разлаглргся.

П р и м е р 3. |-(2-Окси-3-С 2- -бутоксиФе+ пкгимртил -пиперидино

.213-215 этанол/метанол)

180(разя.) (этанол/метанол)

150(разл. .(ацетон)

212-215 (ацетон)

180-182 (этанол)

-пропоксиJ-1-формилиндолин-И-хлорбензоат. . Раствор 2,2 г 4-( 12 ,3-эпоксипроПокси -1оформилиндолина и 2,6 г 4-1 2-бутоксифеноксиметил7-пиперидина в 50 мл Н-бутанола перемешивают в течение 18 ч, сгущают в 50 мл -бутанола перемешивают в течение 18 ч,.сгущают, растворяют в уксусном эфире и добавляют эквивалентное количество ц -хлорбензойной кислоты. После отсасывания и перекристаллизации ис уксусного эфира получают 3,3 г (51 от теоретического -( 2-oкcи-3Г - 2-н -бутоксифен6ксиметил/-пиперйдино -пропокси5-1-формилин-. долин-И-хлорбензоата с температурой плавления 110-113 С.

Аналогичным образом получают соединения, приведенные в табл.2.

Таблица 2

130-132 (изопропанол)

75

из (2,3 эпоксипропокси)-t-формилиндолина и -(-аминофеноксиметил)-пиперидина

в)4- 2-Окси-3-С( -ацетамидофеноксиметил)-пиперидине пропокси -1-формилиндолин

из 4-(2,3-эпоксипропокси)-1-формилиндолина и k-(k-ацетамидофеноксиметил)-пиперидина

г) 2-Окси-3-1 -(-метансульфониламидофеноксиметил)пиперидиноЗ-пропокси)-1-формилиндолин

из 4-(2,3-эпоксипропокси)-1формилиндолина и -Cj-MeraHсульфониламидофеноксиметил)пиперидина

Ц- 2,3-Эпоксипропокси -1-формилиндолин, необходимый для получения названных соединений и служащий в качестве исходного вещества, можно получать с;/1едук щим образом.

К +8,6 г 2-бензилокси-6-нитротолуола и г параформальде-. гида, растворенного в 670 мл диметилформамида, по каплям добавляют 200 мл 1 н. раствора третбутилата калия. После 1 ч перемешивания при комнатной температуре

178-180 (бутанол)

127-128 (метанол)

массу переносят в 3 л ледяной воды и экстрагируют эфиром. Эфирную фазу просушивают с помощью сульфата натрия и сгущают в вакууме. Остается 62 г 2-бензилокси-6-нитрофенилэтанола, который применяют в качестве сырья на следующей стадии.

г 2-бензипокси-6-нитрофенилэтанола растворяют в 500 мл безводного пиридина и при охлаждении при С смешивают с «7,7 г 7 Л-толуолсульфонйлхлорида. Оставляют до повышения температуры, равной комнатной, и перемешивают до полного превращения приблизительно в течение 10 ч. Реакционный раствор затворяют, в ледяной воде. После отсасывания, промывания.водой и просушки остается 7 г {84% от теоретического 2т(2-бензилокси-6-нитрофенил -этилового эфира И -толу олсульфокислоты с температурой плавления 9б-98 С. 7k г 2-(2-бензилокси-6-нитрофенил этилового эфира Ч- толуолсульфокислоты растворяют в 2 л этиленгликольмонометилового эфира, смешивают с 5 10 -ного палладия на активированном ;угле и гидрируют при комнатной темпе ратуре при давл1ении водорода 1 бар.. После удаления катализатора реакцион ную смесь сгущают и остаток формилиру ют со смесью из 227 мл ангидрида уксу

а) - 2-Окси-3-С -(2-пиридилоксиметил)-пиперидино пропокси -индолбензоат

из -(2,3-эпоксипропокси)-индола и (2-пиридилоксиметил)-пиперидина

б) -|2-Окси-3- -(3,-мети лендиоксифеноксиметил)--пиперидино -пропокси}-йндобензоат

из - (2,3эпоксипропокси)-индола и (3, -метилендиоксифеноксиметил)-пиперидина

в) -52-Окси-3- -(2-бензимидазолинонилоксиметил)пиперидине -пропокси1-йндоЛацетат.

из -(2,3-эпоксипропокси)индола и |-(,2-бензимидазолинонилоксиметил)-пиперидина

Таблица

117-119 (изопропанол)

1 8-150 (уксусный эфир)

208-2tO (бутанол) «2.8 ной кислоты и 91 мл муравьиной кислог ты.. По окончании реакции добавляют ледяную воду и экстрагируют уксусным эфиром. Органическую фазу нейтрализуют, просушивают над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток смеши -вают с 320. мл эпихлоргидрина и с 173 мл 2н. раствора метилата натрия. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь сгущают и остаток растворяют в воде и уксусном Э(ире. Из остатка в уксусном эфире растира-:.. нием изопропанолом и отсасьгванием получают 15,8 г от теоретического -( 2,3-эпокеипропокси j -1 -формилиндолина с температурой плавления 8889С. Пример. Аналогичным способом, как описано в примере 3, получают соединения, приведенные в табл. 3.

г) it-lz-OKCH-B-t -(,2-бензимидазолиномилоксиметил)- пиперидиноЗ-проггокси -2-оксиметилиндолацетат

из (2,3-эпоксипропокси)-2-оксиметилиндола и - (4-2-беизимидазолинонилоксиметил)-пиперидина

д) .(2-пири.дилоксиметил- -пиперидино пр5покси J-2-оксиметилиндолбензоат

из 4-( 2,3-эпoкcипpoпoкcи)-2-oкcимeтилиндoлa и k-(2-пиридилоксиметил)-пиперидина

е) -|2-Окси-3-С -(2-пиридилоксиметйл )-пиперидиноЗпропокси)-2-этоксикарбонилиндол.

из -(2,3-эпoкcипpoпoкcи)-2-этoкcикapбoнилиидoлa и ® k-(2-пиридилоксиметил)-пиперидина

ж)4-|2-Окси-3- -(3-ацетил- -оксифеносиметил)гпиперидиHoJ-nponoKCHJ-индол

из (2,3-эпоксипропокси)-индола и 4-(3-ацетил-«-оксифеноксиметил)-пиперидина

з) -|2-Окси-3-Г -(пиридилоксиметил)-пиперидинов-пропокси -индазол

из (-2, 3-эпoкoипpoпoкcи)-индaзoлa и if-(2-пиридилоксиметил)пиперидина

и) 4- 2-Oкcи-3-Гt-( -2-бeнзимидoзoпинaнипoкcимeтил) -пиперидине -пропокси -индазол

(этанол)

7б-78(изопропанол)

(изопропанол)

Й8-Й9 (простой эфир)

80-82 (этиловый эфир уксусной кислоты)

40 (этиловый эфир

уксусной кислоты)

11

из (2,3-эпоксипропокси -индазола и -(,2-бензимидазолинонил-бесиметил) пиперидина

к) и- 2-Окси-3-С -(2-пиридилоксиметил)-пиперидиноЗ-пропокси -у-метилбензимидазол

из (2,3-эпоксипропокси)-7-метилбензимидазола и 4-(2-пиридилоксиметил)-пиперилина

л) - 2-Окси-3-и-фенокси-метилп ипер иди но/-п ропокс и J-2-бензимидазолинов

из .2,3Эпоксипропокси -2-6ензимидазолинена и t-феноксиметилпиперидина

Пример 5. - 2-0| си-3-Г -(2-пиридилоксиметил)-пиперидино -пропокси -2-оксиметилиндолбензоат,

К суспензии t г литийнатрийгидрата в 125 мл абс. т етра гидрофура ид добавляют по каплям раствор ,6 г - 2-окси-зЦ -(2-пиридилоксиметия)-пиперидиноЗ-пропокси j-2-этоксикарбонилиндола в 125 мл абс. тетрагидрофурана, перемешивают 30 мин, разлагают 35 при охлаждении раствором хлорида натрия и раствором 10 и. едкого натра, фильтруют, промывают тетрагидрофураном и сгущают. После добавления эквивалентного количества бензойной кис- 40 лоты получают из изопропанола Л,0 г (7 от теоретического предлагаемого соединения с температурой плавления 7б-7В°С.

Пример 6. «- 2-Бензоилокси-45 3 С - 2-пиридилоксиметил)-пиперидиноЛ-пропокси5-7-метилбензимидазолгидрохлорид,

т -|2-окси-3-Г«(2-пиридил-. оксиметил)-пиперидиноЗ-пропокси -7 50 -метилбензимидазола (, получение см. пример tK, 19,5 г бензойной кислоты и 2,12 г ангидрида бензойной кислоты в течение 2 ч нагревают при- кипении в 100 мл бензола и 25 мл 55 диметилформамида. После удаления растворителя остаток переносят в 100 мл воды, нейтрализуют концентlozisja

12 Продолжение табл. 3

187-188 (метанол)

(этанол/вода)

рированным аммиаком и экстрагируют хлороформом. Хлороформную фазу промывают водой, просушивают над сульфатом натрия и сгущают. Переносят в этанол и смешивают с эфирным раствором соляной кислоты. После добавления изопропанола и эфира кристаллизуется 2,1 г С от теоретического предлагаемого соединения с температурой текучести 178-181 С,

Пример 7. - 2-Пивалоилокси-ЗС -феноксиметил-пиперидино -пропоксиЗ-2-бензимидазолиногидрохлорид.

5,0 г -С2-окси-3-(-феноксиметилпиперидино)-пропоксиЗ-2-бензимидазолинона получение см.пример i п) до:,бавляют к 31,5 г расплавленной пивалиновой кислоты и смешивают с 6,28 г ангидрида пивалиновой кислоты. В течение 5 дней перемешивают при комнатной температуре, затем выливают в 100 кл ледяной воды, нейтрализуют разбавленным аммиаком (1:10}, экстрагируют дихлорметаном, просушивают на сульфатом натрия и сгущают. Остаток промывают эфиром, растворяют в спирт и смешивают с 2н.соляной кислотой.

После сгущения подвергают перекристаллизации из 20 мл этанола.Получают г (5б от теоретического предлагаемого соединения с температурой плавления 168-170 С.

.Пример 8. Ц-{2-Окси-)-1.Ц (f-aueTaMMfloOeHOKCMMeTMn -пипериflMHoJ-пропоксй -1-формилиндрлин.

3,3 г 4- 2-окси-3-Г«-С аминофеноксиметил)-пиперидиноЗ-пропокси -1-формилиндолина (получение см.пример 6 перемешивают со смесью 25 мл ангидрида уксусной кислоты и 25 мл пиридина в течение 10 ч при комнатной температуре, сгущают в вакууме и растворяют в воде и дихлорметане. После нейтрализации бикарбонатом натрия органическую фазу отгоняют

-|2-Окси-3-Г -(-мета-нолсульфониламидофенокси-метил)-пиперидиноЗ-пропокси -1-формилиндолин

из k- 2-OKC - - J -(k-аминофеноксиметил)-пиперидино -пропокси j-1 формилиндилина и хлорида метансульфокислоты

Пример 9. 4- 2-Окси-З-С -( -бензимидазолинонилоксиметил -пиперидиноЛпропокси бензтриазолдигидро.хлорид.

.Раствор 6,9 г ,3-эпоксипропокси -1-(.2-тетрагидропиранил бензг|эиазола и 6,2 г - ч-бензимидазолинонилоксиметил)-пиперидина в 250 мл этанола кипятят в течение 8 ч с обратным холодильником, затем к охлажденному раствору добавляют 50 мл 2н. соляной кислоты, оставляют его стоять в течение 18 ч, упаривают и остаток перекристаллизовывают из BOjqiHOMetaнольной смеси с добавкой активированного угля. Выход: 4,3 г СЗб от теоретического , т.пл. 17б-179 С.

Используемый для получения указанного соединения в качестве исход-, ного вещества 4-(.2,3-эпоксипропокси -1-( 2-тетрагидропиранил) бензтриа.зол получают следующим образом.

4-Бензилокси-1-(,2-тетрагидропиранил)бензтриазол.

Раствор 18 г 4-бензилоксибензтриазола и 18,8 мл 3, Дигидро-2Н-г1ирана

и полученный остаток в метаноле с раствором метилата натрия переводят в .желаемое соединение. Экстракцией путем встряхивания между дихлорметаном и водой и упариванием органической фазы получают 1,0 г {21% от теоретического -J2-OKCM-З-С -Ц-ацетамидофеноксиметил}-пиперидиноЗ-пропокси}-1-формилиндолина с температурой плавления 177-179РС.

Аналогичным образом получают соединение, приведенное в табл..

Таблица k

127-128 (метанол)

в 400 мл этилацетата перемешивают в течение 8 ч при комнатной температуре в присутствии каталитических количеств (0,01г7 моногидрата h -толуолсульфокислоты. После промьшки реакционной смеси водным раствором бикарбоната натрия (2 х . X 100 мл и водой (200 мл.) упариванием в вакууме получают целевое соединение в виде сиропообразной жидкости. Выход: около 25 г (100 от теоретического}.

-Окси-1 -(2-тетрагидропиранил/ бензтриазол.

10 г полученного описанным способом «-бензилокси-Т- 2-тетрагидропиранилбензтриазола, растворенного в 300 нл метанола, восстанавливают при комнатной температуре в атмосфере водорода в присутствии 0,5 г палладия на активированном угле.

Катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают, а остаток рартирают с небольшим количеством этилаце тата. Выход: 3,7 г ( 531 от теоретического, т.пл. 187-189 C. 10 При переработке маточного раствора получают дополнительно не кристаллизуЮ1ций ;я (тродукт смесь изомеров/ который может быть подвергнут обработке, как это описано в следующем примере. ,3-Эпоксипропокси 1-(2-тетрагидропиранил)-бензтриазол. Суспензию 3|9 г i-oKCH-l-fZ-TeTрагидропиранил)бензтриаЗола в 300 мл метанола смешивают с 8,1 мл. 2н раствора метилата натрия .и упаривают смесь досуха. Остаток смешивают с 30 мл диметилформамида и 6,3 мл эпихлоргидрина и перемешивают смесь в течение ч при 70С. После упаривания реакционной смеси в вакууме остаток растворяют в 50 мл дихлорметана, раствор промывают водой (30 мл, 2 X 10 мл), высушивают и упаривают. Из сиропообразного остатка после растирания его с 2-пропаНбЛом происходит кристаллизация целевого продукта. Выход: k,2 г ( от теоретического), т.пл. 106-109 G. Л р и м е р 10. -Г2-Окси-3-( феноксимет илпиперидино)прОпокси -6-метил-2-бензимидазолинон-гидрохлорид. Смесь 8,2 г -окси-6-метил-2-бенз имидазолинона, 9,2 г эпибромгидрина и 2,рг гидрата окиси натрия в 50 мл 16 метанола и 50 мл воды переманивают в течение 2t ч при комнатной температуре. Реакционную смесь встряхивают в делительной воронке с этилацетатом. После высушивания органическую фазу упаривают, остаток (5, г) растворяют в этаноле, смешивают с 10 г 4-феноксиметилпиперидина и кипятят смесь в течение 1,5 ч с обратным холодильником. После отгонки раство- рителя остаток подвергают хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь хлороформа, метилэтилкетона, метанола, ледяной уксусной кислоты и воды в соотношении 75:25:35:5:10. После упаривания соответствующей фракции сиропообразный остаток смешивают с эфирным раствором соляной кислоты и подвергают кристаллизации из этанола. Выход: 1,1 г ( от теорети-ческого), т.пл. 2k5-2k7 t. Кристаллизат идентичен соединению, полученному по способу в соответствии с примером 9. Предлагаемые производные пиперидинопропила или их фармацевтически приемлемые соли могут бытьиспользованы в медицине для лечения заболеваний сердца и органов кровообращения.