Способ получения производных бензаламина или их солей Советский патент 1976 года по МПК C07C87/28 C07C87/60 

неразветвленный или разветвленный замещенный одной или двумя оксигруппами алкил с 1-5 атонами углерода, алкенил с 2-4 атомами углерода, незамещенный или замещенный одной или двумя оксигруппами циклоалкил с 5-7 атомами углерода, бензил- или морфояинокарбонилгруппа или вместе с атомом азота образуют пирролидиновое, пиперид№новое, гексаметиленаминовое, морфолиновое, j -метилпиперазиновое или камфидиновое кольцо, или их солей, обладающих высокой биоло гической активностью. Согласно изобретению описывается способ получения производных бензиламина общей формулы J или их сояей, заключа1Ощийся в том, что соединение общей формулы и имеют вышеуказанные значения, А - карбоксильная группа или ее функциональное производное, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Ш В, где Rg - низший алкил; В - гидроксильная группа или галоген, с последующим выделением целевого про дукта известными методами, В качестве функциональных производных карбоксильной группы применяют предпочтительно ангидриды, галогениды кислоты, ами дь:, амидины, сложные эфиры или нитрилы. Взаимодействие проводят преимуществен но в растворителе, таком как этанол, тетра гидрофуран, диоксан, или в избытке исходно го соединения общей формулы 1Я , в случае необходимости в присутствии алкоголята, та кого как этилат натрия, или в кислоте, такой как соляная кислота в этаноле, при тек пературах О - JLOO С, предпочтительно при точке кипения примененного растворителя. Последующий, в случае необходимости, гидр лиз промежуточно образованного иминоэфИра проводят водой и последующее, в случае необходимости, отщепление ацильной группы проводят предпочтительно соответствующим спиртом и кислотой. Если получают соединение общей формулы I , где R, означает атом водорода и Rj , RJ , Й1| и RC , - за исключением содержащего реакционноспособный атом водорода радикала, имеют вышеуказанные значения, то его в случае необходимости можно дополнительно ацилировать. Это взaимoдeйствие проводят дреамущественно с реакшш& носпособным производным кислоты, ааквм как галогенид кислоты, ангидрид кислоты или смешанный ангидрид кислоты, или в присутствии обезвоживающего средства, такого как JJ -дидиклогексилкарбодиимид. Полученные соединения общей формулы неорганическими или органическими кислотами можно переводить в их сопи с одним, двумя или тремя эквивалентами соответствующей кислоты. В качестве кислот используют такие, как соляная, бромистоводор.одная, серная, фосфорная, молочная, лимонная, виин ная малеиноваи или фумаровая. Примененные в качестве исходных вещ&ств соединения общей формулы Я получают обычными способами, например, взаимодействием соответствующего бензилгалогенида с соответствующим амином. Пример 1. 2-Амино-3-бром-3-карбэтокси- N)N -диэтилбензиламин. 1 г 2-амино-3-бром-5-циан-Л, -ди- этилбензиламина растворяют в 5О мл абсошотного этанола; раствор насыщают хдористым водородом, кипятят в течение 1О час и после добавления 5 мл воды кипятят еще в течение 5 час. Затем в вакууме сгущают досуха. Сырой продукт переводят в основание и с помощью хромотографии на силикагеле очищают уксусным эфиром. После сгущения растворителя полученный остаток соляной кислотой в изопропанояе переводят в гидрохлорид с точкой плавления 165-168 °С. П р и м е р 2. 2-Амино-3-бром-5-карбэтокси-Jif, -диэтилбензиламин. 5 г 2-амино-3-бром-5-карбокси J/, N -диэтилбензиламина растворяют в 15О мл абсолютного этанола; этот раствор насьш1ают хлористым водородом в течение 1 час нагревают до кипения и затем в вакууме сгущают досуха. Кристаллизацией остатка из этанола получают гидрохлорид с точкой плавления 165-168°С. Пример 3. 2-.Амино-3-брок -5-карбэтокси- /V -диэтилбензиламин. 0,7 г 2-амино-3- ром-5- :арбометокси- -N.N -диэтилбензиламина растворяют в 75 мл абсолютного этанола, добавляют 0,02 г гидроокиси натрия, кипятят в течение 15 мин и затем вакууме сгущают досуха. О/гаток разделяют а воду и хлороформ: хлороформный раствор суат и сгущают досуха. Остаток обработкой сояной кислоты в эфире переводят в гидрохлорид точкой плавления 165 - 168 С. П р и м е р 4 2-Амино-3- ром-5-«арбэткси-М,М -«иэтилбензиламин. Зг 2-амино-3- ром-5.«арбоксв-Ы.14- итилбензиламин.. с 9 мл тионилхл орнда в 3 О мл толуола в течение 1 час нагревают примерно до 1ОО С и затем в вакууме сгущают досуха. Полу чшшый таким образом гидрохлорид 4-вмино-3- - pbM-5-N, N н иэтиламиномегилбензилхлорида размешивают в течение 3 час в растворе из 1 натрия в 20 мл абсолютного этанола. В вакууме сгущают досуха а остаток разделяют на хлороформ и воду, хлороформный раствор сушат и упаривают досуха. Из остатка путем растворения в этаноле .и добавления соляной кислоты в эфире получают гидрохпорид с точкой плавления 165-168°С. Пример 5, Амино-З-бром-5-карбэтоксй- W, Ц -диэтилбензиламин. 1|1 г 2-аминс - бро1Ун5-карбамоил- -диэтилбензиламина растворяют в ЗО мл абсолютного этанола. Раствор насыщают хлористым водородом и в течение 6 час кипятят. В вакууме сгущают дос5гха и остаток разделяют на хлороформ и раэбавленный аммиак. Хлороформный раствор сгущают и остаток хроматографически очищают толуолом - ацетоном (4:1) на силикагеле. Из остатка от упаривания растворителя получают из этанола и соляной кислотой в эфире гидрохлорид с точкой плав ления 165-166°С, Пример 6, 2-Ацетамино-3-бро№-5 -кйрбэтокси- Г. М -диэтилбензиламин, 1 г 2-амино-3-бром-карбэтокс№- Nj T-диэтилбензиламина растворяют в 2 мл хлористого ацетила и в течение 1 час нагревают до 50 С, Хлористый ацетил упаривают в вакууме, остаток разделяют на холодный разбавленный аммиак и хлороформ, хлороформный раствор упаривают, продукт очшц&ют хроматографией на силикагеле (раствори тель уксусный эфир), остаток от упаривания элюата растворяют в изопропаноле и добавлением соляной кислоты в изопропаноле и простого эфира гидрохлорид 2-ацетамино-З- -6pojv -5-карбэтокси-iJ J -этилбензиламина доводят до кристаллизации, точка плавления 190-194 °С, Пример 7, 3-Bpoiv -2-бутириламиН(5-карбэтокси-К)М -диэтилбензиламин, 3 г 2-амино-3-брок -5-карбэтоксинЦН -диэтнлбензиламина растворяют в 30 мл бензола и 3 мл хлорида масляной кислоты, в течение 30 мин нагревают до температуры 50 С, В вакууме сгущают досуха и оста ток хроматографическ очищают бензолом уксусным эфиром 6;1 на силикагеле; получают 3-бром 2 бутиламино-«5-карбэтокс№ -NjAT -диэтилбензиламин, который соляной кислотой в эфире переводят в гидрохлорид с точкой плавления 134 С, Пример 8, 2-Ацетамино- брО1л-5-карбэтоксй- -циклогексил-N -метилбензиламин. Получают из 2-амино-3-бро1 -5-кар&этокси- N -циклогексил- N -метилбензиламина и ацетилхлорида аналогично примеру 7, Точка плавления гидрохлорида 22О2230С, Аналогично примерам 1-8 получают следующие соединения: N -(2-ацетиламино-5-броь -3-метилбензил)-морфолин; т. пл. 105-110 С; 2-амин -5-брок Н.М , З-диметил-Л - -(т р а н с-4-оксициклогексил) -бензиламин; т,Ш1. 122-.123, 2-ацетиламино-5-бром- N , 3-диметил ц (транс-4-оксициклогексил)-бензиламищ т.пл, 136,5-138 С; гидрохлорид 2-ацетиламино- N, N -3 -триметилбензиламина; т.пл, 162-164 С; дигидрохлорид N - (2-амино-5-бром-3-метилбензш1)-пиперидина; т, пл, 176-179 С (разложение); дигидрохлорид-4- мино-5- ром-3 Т р ет-бутил- -Nt N -диэтилбензиламина; т,ш1, 201-204 С (разложение); гидрохлорид 2-ацетиламино-5-бро1 -3-т р ет-бутил-1(4-циклогексил- Ц - «1етилбензиламина; т,пл, 231-234 Cj гидрохлорид 2-«мино-3-бром-5- р ет-бутил-Я -циклoгeкcшI- Г -метилбензиламина; т,Ш1, 214-215 С (разложение); гидрохлорид -JV -(2-амино-5-бром-.4-тр т-бутилбензил)-пиррг)лидина: т.пл. от 190 С (разложение); N -( 2-ацетиламино-5 -бром-4- р е т-бу-. тш1бекзщ1)-пиперидин; т, пл, 132-134 С; 2-ацетиламино-5-брс-м- АГ -циклогексил-N-MeTmi-3-(N -метилцикпогексиламинометш1)-бензиламин; т,Ш1, 194-199 С; гидрохлорид N - (2-амиЕО-3-бро1л-5-карбоэтоксибензш1)-пирролидина; т,ш1, 204205 °С; гидрохлорид 2-амино-3-бро1.-5-карбэтокси- N -(т р а н с-4-оксициклогексил) -бензиламина; т,пл, 137°С (разложение); гищзохлорид N -(2-амино-3-бром-5-карбэтоксибензил)-гексаметиленамина; т,пл, 219-221°С; гидрохлорид 2-амин - брок -5-карбэтокси-N -циклогексил- N -метилбензиламина; т,пл, 212-215°С. Формула изобретения 1, Способ получения производных бензиламина общей формулы J K,-t,..

где R, - водород, алифатический или незамещенный, или замещенный ароматически ацильный радикал;

ffj - водород, хлор или бром;

Sg - карбачкоксигрутта;

Нц и К - одинаковые или различные водород, неразветвленный или разветвленный, замещенный одной или двумя оксигруппами алкил с 1-5 атомами углерода, алкенил с 2-4 атомами углерода, незамещенный или замещенный одной или двумя оксигруппами циклоалкил с 5-7 атомами углерода, бензил- или морфолинокарбонилметилгруппа или вместе с атомом азота образуют пирролидиновое, пиперидиновое, гексаметиленаминовое, морфолиновое, tS -метилпиперазиновое или камфидиновое кольцо,

или их солей, отличающийс я тем, что соединение общей формулы

где Н;)

fir имеют выщеij п. I Чь

указанные значения;

А - карбоксильная группа или ее функциональное производное, подвергают взаимодействшо с соединением общей формулыЗЛ 6 - В,

где Rg - низший алкил; В - гидроксильнаа группа или галоген,

с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2.Способ по п. 1, отличающийс я тем, что в качестве функционального производного карбоксильной группы использую, ют ангидрид или галогенид кислоты, амид, амидин, сложный эфир или нитрил.

3.Способ попп,1и2, отличающийся тем, что процесс проводят в растворителе, таком как этанол, тетрагидрофуран, диоксан или в избытке исходного соединения общей формулы И1 .

254, Способ по пп. 1-3, отличающийся тем, что процесс проводят ти Qu-lOO С.