Способ получения производных бензиламина или их солей Советский патент 1976 года по МПК C07C211/52 A61K31/137 C07C209/60 C07C211/27 C07C211/29 C07C211/49 

3

вленный алкил с 1-4 атомами углерода, трифторметил, циане-, карбамоил-, карбокси-, карбалкОКСИ-, алкокси-, ацетилгруппа, или аминометилгруппа формулы 1а

КБ

1а

-CH,-1J R,

где Re и Rr - одинаковые или различиые алкил, циклоалкил или оксициклоалкил или вместе с атомом азота образуют пирролидиновое, пиперидиновое или морфолинозое кольцо;

R4 и Rs - одинаковые или различные водород, неразветвлеицый или разветвленный, незамещенный или замещенный одной или двумя оксигруппами алкил с 1-5 атомами углерода, алкенил е 2-4 атомами углерода, незамещенный или замещенный одной или двумя оксигруипами циклоалкил с 5-7 атомами углерода, бензил- или морфолинокарбонилметилгруппа, или вместе с атомом азота образуют пирролидиновое, иииеридиновое, гексаметиленаминовое, морфолиновое;

Ы-метилииперазиновое или камфидиновое кольцо,

или их солей, обладающих высокой биологической активностью.

Согласио изобретению предложен снособ получения цроизводных беизиламина общей формулы I или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы II

CHjOH

,..Н

II

N

RI

где RI, R2 и Rs имеют выщеуказанные значения,

подвергают взаимодействию с амидом общей формулы III

R4

Re-CO-N.Ш

R,

где R4 и Rs имеют выщеуказаниые значения,

RG - алкил, арил или аралкил.

Взаимодействие проводят преимущественно в растворителе, таком как тетралин, при температурах 100-250, предпочтительно 120- 180°С. Взаимодействие можно проводить и без растворителя.

Если получают соединение общей формулы I, где Ra означает цианогруппу, то это соединение путем частичного гидролиза, например водно-спиртовым раствором едкого натра можно переводить в соответствующее карбамоильное соединение общей формулы I, и/или рсли получают соединение общей формулы I, где RI означает атом водорода и R2, Rs, R-i и Rs, за исключением содержащего реакционноспособный атом водорода радикала, имеют вышеуказанные значения, то его в случае необходимости можно дополнительно ацилировать. Это взаимодействие проводят преимущественно с реакционноспособным производным кислоты, таким как галогенид кислоты, ангидрид кислоты или смешанный ангидрид кислоты, или в присутствии обезвоживающего средства, такого как К ,Ы-дициклогексилкарбодиимид.

Полученные соединения общей формулы I неорганическими или органическими кислотами можно переводить в их соли с одним, двумя или тремя эквивалентами соответствующей кислоты. В качестве кислот используются такие, как соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, молочная, лимонная, винная, малеииовая или фумаровая.

Примененное в качестве исходного вещества соединение общей формулы II получают, например, восстановлением соответствующего альдегида или омылением соответствующего бензилгалогенида.

Пример 1. 2-Амиио-3-бром-5-карбокск-Ыциклогексил-М-метил бензил амин.

2,5 г 2-амино - 3 - бром-5-карбоксибензилового спирта и 10 г Ы-циклогексил-К-метилацетамида в течение 5 час нагревают до 170°С.

Избыточный амид отгоняют и остаток хроматографически очищают метанолом на силикагеле. Из растворителя путем добавления соляной кислоты в эфире и сгущения получают гидрохлорид с точкой плавлеиия 230- 240°С.

Пример 2. 2-Амино-3-бром-5-карбамоилМ,М-диэтилбензиламии.

II г 2-амино-3-бром-5-циано-ЫЛ-диэтилбензиламина в 70 мл этанола и 100 мл 5 и. раствора едкого натра кипятят с обратным холодильником. После охлаждения разбавляют 100 мл воды и экстрагируют хлороформом. Хлороформный экстракт сущат над сульфатом натрия, сгущают и остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 2-амино - 3 - бром - 5-карбамоил-Ы,Ы-диэтилбензиламии с точкой плавления 140-142 С. Пример 3. 2-ацетамино-3-бром-5-карбэтокси-Н,М-диэтил бензил амин.

1 г 2-амине-3-бром-5-карбэтокси-Ы,К-диэтилбензиламина растворяют в 2 мл хлористого ацетила и в течение 1 час нагревают до 50°С. Хлеристый ацетил упаривают в вакууме, остаток разделяют на холодный разбавленный аммиак и хлороформ, хлороформный раствор упаривают, продукт очищают хроматографией на силикагеле (растворитель уксусный эфир), остаток от упаривания элюата растворяют в изопропаноле и добавлением соляной кислоты в изопропаноле и простого эфира гидрохлорид 2-ацетамино-3-бром-5-карбэтoкcи-N,N-диэтилбeнзилaминa доводят до кристаллизации. Точка плавления 190-194°С. Пример 4. 2-Aцetaминo-3-бpoм-N,N-диэтил-5-метил бензил амин.

1,53 г гидрохлорида 2-амиио-3-бром-Ы,М-диэтил-5-метилбензиламина при температуре

75°С растворяют в 50 мл ацетангидрида. В

вакууме сгущают досуха и остаток перекристаллизовывают из этанола. Полученный гидрохлорид 2-ацетамино-3-бром-Ы,М-диэтил5-метилбензиламина плавится при 170-172°С.

Пример 5. 2-Ацетамино-3-бром-Н, 5-диметил-М-(гранс-4 - оксициклогексил) - бензиламин.

2,2 г 2-амино-3-бром-Ы, 5-диметил-М-(гранс4-оксициклогексил) -бензиламина растворяют в 100 мл метанола и нагревают до кипения. В течение 2 час добавляют 75 мл ацетангидрида и отгоняют образовавшийся метиловый эфир уксусной кислоты. В вакууме сгущают досуха и после добавления метанола снова упаривают. Полученный остаток растворяют в этаноле и соляной кислотой в этаноле переводят в гидрохлорид 2-ацетамино-3-бром-Ы, 5-диметил-М-(т/7анс-4-оксициклогексил) - бензиламина, точка плавления 246-248°С.

Пример 6. 3-Бром-2-бутириламино-5карбэтокси-К Ы-диэтилбеизиламин.

3 г 2-амино-3-бром-5-карбэтокси-Ы,Ы-диэтилбензиламина растворяют в 30 мл. бензола и 3 мл хлорида масляной кислоты в течение 30 мин нагревают до температуры 50°С. В вакууме сгущают досуха и остаток хроматографически очищают бензолом - уксусным эфиром (6:1) на силикагеле; получают 3-бром-2-бутирнламино-5-карбэтокси-Ы,Ы - диэтилбензиламин, который с помощью соляной кислоты в этаноле переводят в гидрохлорид с точкой плавления 134°С.

Пример 7. 2-Ацетамино-3-бром-5-карбэтокси-Ы-циклогексил-М-метилбензиламин.

Точка плавления гидрохлорида 220-223°С. Получают из 2-амино-3-бром-5-карбэтокси-Мциклогексил-М-метилбензиламина и ацетилхлорида аналогично примеру 6.

Аналогично примерам 1-7 получают следующие соединения:

дигидрохлорид 4-бром-2,6-бис- (пирролидино.1етил)-ацетанилида; т. пл. 319°С (разложение);

дигидрохлорид-4-бром-2,6-бис - (морфолинометил)-анилина; т. пл. 251-257°С (разложение);

дигидрохлорид 4-бром-2,6-бис- (пиперидинометил)-ацетанилида; т. пл. 308-312°С (разложение) ;

N-(2-aминo-5 - метоксибензил) - пиперидин, масло;

5-ацетил-2-ацетиламино-Ы,М - диэтилбензиламин; т. пл.: 100-103°С.

гидрохлорид 5-ацетил-2-амино-3-бром - Nциклогексил-Ы-метилбензиламина; т. пл. 229- 23ГС;

днгидрохлорид 2-амино-5-бром-3-диметиламинометил-1Ч,Ы-диметилбензиламина; т. пл 9Я4-287°С (разложение);

гидрохлорид 2-ацетиламино-5-бром-Ы,М-диэтил-3-метилбензиламина; т. пл. 192,5-194°С;

гидрохлорид 2-амино-5-бром-Ы-циклогексилN, 3-диметилбензиламина; т. пл. 206,5- 207,5°С (разложение);

М-(2-ацетиламино-5-бром-3 - метилбензил)морфолин; т. пл. 105-110°С;

2-амино - 5 - бром - N, З-диметил-N- {транс-4оксициклогексил)-бензиламин; т. пл. 122- 123,5°С;

2 - ацетиламино - 5 - бром - N, З-диметил-N(г/7йнс-4-оксициклогексил)-бензиламин; т. пл. 136,5-138°С;

гидрохлорид 2-ацетиламино-К,М, 3-триметилбензиламина; т. пл. 162-164°С;

дигидрохлорид N- (2-амино-5-бром-3-метилбензил)-пиперидина; т. пл. 176-179°С (разложение);

дигидрохлорид 4-амино-5-бром-3-г/7ег-бутилК М-диэтилбензиламина; т. пл. 201-204°С (разложение);

гидрохлорид 2-ацетиламино-5-бром-3-гре7бутил-Ы-циклогексил - N - метилбензиламина; т. пл. 231-234°С;

гидрохлорид 2-амино-3-бром-5-г/7ег-бутил-Кциклогексил-М-метилбензиламина, т. пл. 214- 215°С (разложение);

гидрохлорид N- (2-амино-5-бром-4-г/9ет-бутилбензил)-пирролидина; т. пл. 190°С (разложение) ;

М-(2-ацетиламиио-5-бром-4-трег - бутилбензил)-пиперидин; т. пл. 132-134°С;

2-ацетиламино-5-бром-М - циклогексил - Nметил-3 - (N - метилциклогексиламинометил)бензиламин; т. пл. 194-199°С;

2-ацетиламино-5-бром-4-т/)ег - бутил - N,Nдиэтилбензиламин; т. пл. 88-9ГС;

гидрохлорид 2-амино-5-бром-4-грет-бутил-Мциклогексил-Ы-метилбензиламина; т. пл. 202- 202,5°С (разложение);

дигидрохлорид N- (2-амино-5-бром-4-ТуОегбутилбензил)-морфолина; т. пл. 194-198°С (разложение);

дигидрохлорид N- (2-ацетиламино-5-бром-4трет-бутилбензил)-Ы-метилпиперазина; т. пл. от 250°С (разложение);

2-амино-5-бром-К-(транС4 - оксициклогексил)-М-метил-3- Н-метил - (гранс-4 - оксициклогексиламино)-4-метил -бензиламин, т. пл. 179-180°С;

2-амино-Ы,М-диметил - 5 - метоксибензиламин;

гидрохлорид (5-ацетил - 2 - аминобензил)-гексаметиленимина; т. пл. 205-207°С (разложение);

5-ацетил-2-амино-3-бром-М,М - диметилбензиламин; т. пл. 92-95°С;

гидрохлорид 5-ацетил-2-амино-Ы,Ы-диметилбензиламина; т. пл. 209-215°С (разложение); гидрохлорид М-этил-2-амино-3-бром-К-цик логексил-5-фторбензиламина; т. пл. 176- 178°С;

гидрохлорид Н-этил-2-амино-5-бром-М-циклогексил-3-фторбензиламина; т. пл. 193-195°С;

гидрохлорид 2-амино-5-бром-Ы-циклогексилЗ-фтор-К-метилбензиламина; т. пл. 226-

228С (разложение);

гидрохлорид 2-амино-5-бром-3-фтор - N(грйнс-4-оксициклогексил)-бензиламина; т. пл. 231-233°С (разложение);

гидрохлорид N- (2-амино-3-бром-5-фторбензил)морфолина; т. пл. 230-232°С;