Способ получения производных бензиламина или их солей Советский патент 1976 года по МПК C07C211/27 A61K31/137 C07C211/29 C07C211/49 C07C211/52 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИЛАМИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ карбоалкокси-, алкокси-, ацетил-, 1-окснэтилгруппа или ам.пюметилгруппа формулы где Re и Ry - одпиаковыс или различные алкнл, циклоалкил или оксициклоалкил, или вместе с атомом азота образуют пирролидиновое, пииеридиновое или морфолиновое кольцо, R.1 ц RS - одинаковые или различные водород, разветвленный или церазветвленный, иеза ле1ценный или замешенный одной или ( океигруццамн алкил с 1-5 атомами углерода, незамещенный или замещенный одной или двумя оксигрупиами циклоалкил е 5-7 атомами углерода, бензил- или морфолинокарбонил 1етилгруппа, или вместе е атомом азота образуют пирролидиновое, пииеридиновое, гексаметиленаминовое, морфолиновое, N-метилпиреразиновое или 1самфидиновое кольцо, или их солей, обладающих высокой биологической активностью. Онисывают способ получения производных беизнламина общей формулы I или их солей, заключаюп1ийся в том, что соединение общей формулы il где R2 и Rs имеют указанные выше значения и Rg - водород, алкил, арил, аралкил или оксигруппа, подвергают взаимодействию с амшюм общей формулы III где R4 и Rs имеют указанные выще значения, и в случае необходимости с последующим гидролизом и выделением целевого продукта в свобод1 ом виде или виде соли. Взаимодействие производят преимущественно в растворителе, таком как тетралин, или в избытке примененного амппа o6n;ei формулы III при 100-200С, предпочтительно при 120-180°С. Взаимодействие можно пр01Г Дить и без растворителя. Последующий в случае необходи.мости гидролиз проводят иредиочтительно в присутствии кислоты, такой как соляная или серная, или в присутствии основания, например раствора едкого натра, в полярном растворителе, таком как вода, этанол/вода или диоксап/вода и при температурах до точки кипения применяемого растворителя. Из указанных выше значений групп для раднкала R преимущественно используют метильпый, этильиый или фенильный радикалы. Если получают соедппение общей формулы I, где Ra означает цианогрунну, то это соединение путем частичного гидролиза, паиример обработкой водно-спнртовым раствором едкого патра, можно нереводить в соответствуюnj,ee карбамопльпое соедппение оби.ей форму,1Ы 1. и;1; 1 ;i;i,i 4;uoT соед 1 еп11е общей cJ)OpNn ii:i I, 1 до RI о.ии.чает атом водорода и R;, R:5. R.i 1 R.-,. за исключением содержан1е1Ч) peaK;iHOiii ociKJcr;6nbn i атом водорода радикала, имеют указа1пи 1е выше зпачення. то его в случае нсобходпмоети можно дополпптельпо ацплпровать. Это взап.модействпе проводят п)е мущссгвепио с реакциопноспособиьп: производным : псло1ы, как галогенпд кислоты, ангидрид киcлoтlJI пли смешанный ангидрид кислоты, пли к присутствии обезвоживающего средства, такого как N,N - дициклогексилкарбодиимид. Полученные соединения o6Hieii с1ор У-1ы неорганическими или органическими кислотами можно переводить в их соли с одним, двумя или тремя эквивалентами соответствующей кислоты. В качестве кислот используют такие, как соляная, бро.мистоводородная, серная, фосфорная, молочная, лимонггая, винная, малеиновая или фумаровая кислоты. Пpн feнeннь e в качестве исходных, соединения общей формулы II получают, например, иутем галогенирования соответствующего бензоксазинового производного или путем отщеплепия воды от 2 - ациламинобензилового спирта. Пример 1. 2 - Бепзоиламино-З-бром-5карбутоксн-К,К-диэтилбензилампн. 3,() г пгдробромпда 8-брОл1-(-карбэтокс11-2-феппл-4Н-3,1 - бензоксазппа с 4,4 г дпэтиламина в автоклаве в течение 2 ч нагревают до 150-160°С, затем в вакууме сгущают досуха. Остаток разделяю г на хлороформ и разбавленный аммиак, хлороформную фазу сгущают, остаток растворяют в этаноле и соляной кислотой в эфире осаждают гидрохлорид с т. пл., 220-222°С. П р п м е ) 2. 2-.Л иino-3-бpoм-5-кapбa Ioп,IN,N - диэтплбеизиламин. 11 г 2-aминo-3-бpoм-5-циaн-N,N-дпэтилбeнзплампна в 70 м; этанола и 100 мл 5 п. раствора едкого натра кипятят с обратным холодпльпиком. После охлажде П я разбавляют 100 мл воды п экстрагируют хлороформом. Хлороформпый экстракт супкгг над сульфатом натрия, .ают п остаток перекриста.члизовывают ;з пзопропанола. Получают 2-амино-3-б| )м-5-карбамопл - N,N - диэтплбензнлам - , с т. нл. 140-142 С. При м с j5 3. 2 - Лцетамино-З-бром-5-карб токс11- ,К-диг/гплбензи:гампн. 1 г 2 - амиио-3-бром - 5 - карбэтокспN.N - ди-;тплгоспчиламппа растворяют в 2 M;I хлористого ацетила п п течение 1 ч на1-ревают до 50С. Хлорпстый ацетнл упаривают в вакууме, остаток разделяют на холодnbiii )а 6aB,ienni)iii аммиак п хлороформ, .хлоp()(|)()) раствор угпривают, продукт очпщаю хр)1атогра(|и1С; 1 па спликагсле (расгвор.итель: уксусн1 1Й эфпр), остаток от упарп1-;а(1пя :1люа1а р;1ст1юряют в изопронаполе и

добавлением соляной кислоты в изопропаноле и простого эфира гидрохлорид 2 - ацетаминоЗ-бром-5-карбэтокси - N,N - диэтплбензиламииа доводят до кристаллизации (т. пл. продукта 190-194°С).

Пример 4. 2 - Ацетамипо-3-бром-М,Ы-диЭтил - 5 - метилбснзиламии.

1,53 г гидрохлорида 2 - амино-3-бром-К,Кдиэтил-5-мстллбензиламина при 75°С растворяют в 50 мл ацетангидрида. В вакууме сгуииют досуха и остаток перекристаллизовыпают из этанола. Полученный гидрохлорид 2-ацстамипо - 3 - бром-Ы,.-диэтил-5-бензила.;пна плавится при 170-172°С.

Пример 5. 2 - Лпетамино-3-бром-,5-диметил-М-(г/7анс-4-оксициклогексил) - бензиламин.

2,2 г 2 - aMHHO-3-6pOM-N,5 - диметил-N(г/)онб--4-оксициклогексил) - бензиламина растворяют в 100 мл метанола и нагревают до кипения. В течение 2 ч добавляют 75 мл ацетангидрида и отгоняют образовавшийся метиловый эфир уксусной кислоты. В вакууме сгущают досуха и после добавления метанола снова упаривают. Полученный остаток растворяют в этаноле и соляной кислотой в этаноле переводят в гидрохлорид 2 - ацетамино-3бром - N,5 - диметил - N - Ст/7анс-4-оксиц11клогексил) - бензиламина с т. пл. 246-248°С.

Пример 6. 3 - Бром-2-бутириламино-5карбэтокс11- ,М-диэтилбеиз;;ламин.

3 г 2 - амино-3-бром-5-карбэтокси-М,М-диэтилбензиламина растворяют в 30 мл бензола и 3 мл хлорида масляной кислоты в течение 30 мин нагревают до 50°С. В вакууме сгущают досуха и остаток хроматографически очищают бензолом/уксусным эфиром- 6 : 1, на силикагеле; получают 3 - бром-2-бутириламино - 5 - карбэтокси-М,Ы-диэтплбензиламин, который добавлением соляной кислоты в этаноле переводят в гидрохлорид с т. пл. 134°С.

Пример 7. 2 - Ацетамино - 3 - бром-5карбэтокси - N - циклогексил - N - метилбензиламин.

Гидрохлорид с т. пл. 220-223°С получают из 2 - амиио-3-бром-5-карбэтокси-М-циклогексил-Ы-метилбензиламина и ацетилхлорида аналогично примеру 6.

Аналогично примерам 1-7 получают следующие соединения: дигидрохлорид 4 - бром2.6 - бис-(пирролидинометил)-ацетанилида с т. пл. 319°С (с разложением);

дигидрохлорид 4 - бром - 2,6 - бис-(морфолинометил) - анилина с т. пл. 251-257°С (с оазложением);

дигидрохлорид 4 - бром-2.6 - бис-(пиперидипометил) - ацетаиплида с т. пл. 308-213 С (с разложеппем ;

Х - (2 - ам П10 5-мотокспбси.11л)-пиперидин, масло;

5 - аистпл-2-ацет11ламино - N.N- диэтилбензиламип с т. пл. 102-ЮЗС;

гидрохлорид 5 - ацетил-2-амино-3-бром- циклогексил-1 -метилбо11зпламина с т. пл. 229-231 °С;

2 - амино - 3 - бромЛ,Н-диметил-5-(1-оксиэтил)-бензиламии с т. пл. 69-72°С;

дигидро.хлорид 2 - амино-5-бром-З-диметиламинометил-1 ,.-диметилбензиламина с т. пл. 284-287 С (с разложен ем);

гидрохлорид 2 - ацетиламино-5-бром- ,Ыдиэтил-3-метилбензиламина с т. пл. 192,5- 194Х;

гидрохлорид 2 - амино-5-бром-К-циклогексил - N.3 - диметилбензиламина с т. пл. 206,5-207..5°С (с разложением);

.-(2-ацетиламино-5-бром - 3 - метилбензил)-морфолин с т. пл. 105-ПО°С;

2-амино-5-бром- ,3-диметил - N - (гранс-4оксициклогексил) - бензиламин с т. пл. 122- 123,

2 - ацетиламино-5-бром - N,3 - диметил-N(7ранс-4-оксицнклогексил) - бензиламин с т. пл. 136-

гидрохлорид 2 - ацетиламино - N,N,3 - триметилбензиламина с т. пл. 162-164°С;

дигидрохлорид N - (2-амино-5-бром-3-метилбензил) - пиперидина с т. пл. 176-179°С (с разложением);

дпгидрохлорид4-амино-5-бром-3-7/7ег.бyтил-N,N-диэтилбeнзилaминa с т, пл. 201 - 204°С с разложением);

гидрохлорил 2-ацетиламино-5-бром-3-грег.бутил-К-циклогексил-К-метилбензиламина с т. пл. 231-234 0;

гидрохлорид 2-амино-3-бром-5-грет.-бутилЫ-циклогексил-К-метилбензиламина с т. пл. 214-215°С (с разложением);

гидрохлоридN-(2-aMHHo-5-6poM-4-rper.бутилбензил)-пирролидина с т. пл. от 190°С (с разложением);

N - (2 - ацетиламино - 5 - бром-4-грет.-бутилбензил) - пиперидин с т. пл. 132-134°С;

2 - ацетиламино-5-бром - N - циклогексил-Nметил - 3 - (N-метилциклогексиламинометил)бензиламин с т. пл. 194-199°С;

2 - ацетиламино - 5 - бром - 4 - грег.-бутилN,N - диэтилбензиламин с т. пл. 88-91°С;

гпдрохлорид 2-амино-5-бром-4-грег.-бутилN - циклогексил-Ы-метилбензиламина с т. пл. 202-202, (с разложением);

дигидрохлорид N-(2-aMHHO-5-6pOM-4-r/7er.бутилбензил) - морфолина с т. пл. 194-198°С (с разложением);

дигидрохлорид N - (2 - ацетиламино-5бро -4-трст. - бутплбензил) - N - метилииперазина с т. пл. от (с разложением);

2 - амино-5-бром-М-(т/ 7анс-4-оксициклогексил) - N - метил - 3 - 1 -метил-(г;оан(:-4-оксициклогексиламино) - метилбензиламин с т. пл. 179-180 С;

2-амино - 3 - бром- ,М-диметил-5-метоксибензиламин;

2-амино - N.N - диметил-5-метоксибензиламин;

гидрохлорид N - (5 - ацетил-2-ами1юбензил) - гексаметиленам1 на с т. пл. 205-207°С (с разложением);

5 - ацетил-2-амино-3-бром-Ы,Н-днметилбе1 зиламин с т. пл. 92-95°С;

7

гндро.хлорнд 5 - ацетил-2-аминоЛЛ-диметилбсмзнламика с т. пл. 209-215 С (с разложением);

N-этил - 2 - амино-З-бром-М-цнклогексил5-(1-оксиэтил) - бензиламин с т. пл. 117- 12ГС;

гидрохлорид N - этил - 2 - амино-3-бромЫ-циклогексил-5-фторбензиламина с т. пл. 176-178°С;

гндрохлорид N - этил-2-амино - 5 - бромN - циклогексил - 3 - фторбензиламина с т. пл. 193-195°С;

гидрохлорид 2 - амино - 5 - бром - N - циклогексил-З-фтор-Ы-метилбензиламина с т. пл. 226-228°С (с разложением);

гидрохлорид 2 - амино-5-бром - 3 - фторN-(транс - 4 - оксициклогексил)-бензиламина с т. пл. 231-233°С (с разложением);

гидрохлорид N - (2-амино-3-бром-5-фторбензил) - морфолина с т. пл. 230-232°С;

гидрохлорид 2 - амино-3-бром - N,N - диметил - 5 - фторбензиламина с т. пл. 241- 243°Сгидрохлорид 2 - амино-5-бром - N,N - диметил-3-фторбензиламина с т. пл. 263-265°С (с разложением);

гидрохлорид 2 - амино - 5 - бром - М,М-диэтил-3-метилбензиламина с т. пл. 177-179°С (с разложением);

дигидрохлорид N - этил - 2 - амино-5-бромN - циклогексил - 3 - метилбензиламина с т. пл. 183-187°С (с разложением);

2 - ацетиламино - 5 - бром-Ы-циклогексилN,3 - диметилбензиламина с т. пл. .

Ы-(2-ацетиламино - 5 - бром - 3 - метилбензил) - пирролидин с т. пл. 123-127°С;

дигидрохлорид N - (2 - амнно-5-бром-З-метил) - гексаметиленамина с т. пл. 159-164°С (с разложением);

N-(2 - ацетиламино - 5 - бром-3-метилбензил) - пиперидин с т. пл. 119-124°С;

гидрохлорид 2 - амино-З-бром-5-карбоксиМ,М-диэтилбензиламина с т. пл. 165-168°С;

гидрохлорид N - этил-2-амино-3-бром-5-карбокси- N - циклогексилбензиламина с т. пл. 227-229°С (с разложением);

2-амино - 5 - карбокси - N - циклогексилN-метилбензиламина с т. пл. 200-205°С;

дигидрохлорид N - (2 - амино-5-карбоксибензил) - гексаметиленамина с т. пл. от 121°С (с разложением);

гидрохлорид 2 - aMHHO-5-Kap6oKcn-N,N-AHэтилбензиламииа с т. пл. 194-198°С;

гидрохлорид N - (2 - амино-З-бром-5-карбэтоксибензнл) - пирролидина с т. пл. 204- 205°С;

гидрохлорид 2 - амино-3-бром - 5 - карбэтокси - N - (г/ анс-4-оксициклогексил) - бензиламина с т. пл. 137°С (с разложением);

гидрохлорид N - (2 - амино-З-бром-5-карбэтоксибензил) - гексаметиленамина с т. пл. 219-221 °С;

гидрохлорид N - этил - 2 - амино-Ы-циклогексил - 5 - метилбензиламина с т. пл. 189- 19ГС (с разложением);

амино - 3 - бром-5-циангидро.хлорид 2 N - циклогексил N - метилбензиламнна с т. пл. 236-240°С;

гидрохлорид 2 - амино-З-бром-5-карбэтоксиN - циклогексил - N - метилбензиламина с т. пл. 212-215°С;

гидрохлорид 2 - aминo-5-бpoм-N,N-диэтил3 - трифторметилбензиламина с т. пл. 198- 200°С;

гидрохлорид 2 - амино-3-бром-Ы,Ы-диэтил5 - фторбензиламина с т. пл. 182-184°С;

гидрохлорид N - этил-2-амино-З-карбоксиN - циклогексилбензилампна с т. пл. 193- 197°С;

гидрохлорид N - этил-2-амино-5-бром-3-карбокси - N - циклогексилбензиламина с т. пл. 130-140°С.

Формула изобретения

1. Способ получения производных бензиламина или их солей общей формулы I

CHrNC

я

где RI - водород, алифатический или незамещенный или замещенный ароматический ацильный радикал;

R2 - водород, хлор или бром; Ra - фтор, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, трифторметил, циано-, карбамоил-, карбокси-, карбоалкокси-, алкокси-, ацетил-, 1-оксиэтилгруппа, или аминометилгруппа формулы I

Re

/

CH,-N

R:

где Re и R - одинаковые или различные алкил, циклоалкил или оксициклоалкил или

вместе с атомом азота образуют пирролидиновое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо, R4, RS - одинаковые или различные водород, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или замещенный одной или

двумя оксигруппами алкил с I-5 атомами углерода, алкенпл с 2-4 атомами углерода, незаметен п или замещенный одной или двумя окс группами циклоалкил с 5-7 атомами угле,.ода, бензил- или морфолинокарбонилметилгруппа, или вместе с атомом азота образуют пирролидиновое, пиперидиповое, гексаметиленаминовое, морфолиновое, N-метилпиперазниовое или камфидиновое кольцо, или их солей, отличающийся тем, что

соединение общей формулы II

1

-R J

V «- с-1,

R, 9 где R2 и Ra имеют указанные выше значеипя, Rs - водород, алкил, арил, аралкил, или оксигруппа, подвергают взаимодействию с амином общей формулы III . о где R4 и RS имеют указанные выше значе- 10 ния, с последующим, в случае необходимости. гидролизом получаемого продукта, и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 5 10 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят в растворителе, таком как тетралин, или в избытке исходного амина общей формулы III. 3. Способ по пп. 1-2, отличающийся тем, что процесс проводят при 100-200°С. 4. Способ по пп. 1-3, обличающийся тем, что гидролиз проводят в лрисутствии кислоты или осиоваиия. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1J. Патент Великобритании № 1052509, С 07С 87/28, 1966 (прототип).