(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НО.ВЫХ ПРОИЗВОЛЛЫХ ТРИФЕНИЛФОСФИНА
Изобретение относится к способу получения некоторых новых производных трнфенклфосфина, используемых как промежуточные продукты при синтезе новых .14-замеЩэнных карбоксамидов простагландина. Предлагаемый способ основан на реакци получения реактива Виттига. Применив известную реакцию, авторы получили коБые производные трифенилфосфина, которые явлшотся промежуточными продуктами в синтезе новых К-замещенных карбо ксамидов простагландина, В соответствии с изобретением описыва ется способ получения соединений формулы ®li1 (С4Н5)5Р-СНг CHj- СНгСНг C-NHK где Т представляет собой алканоил, имеющий от 2-8 атомов углерода, или цшшоалканои (СеК5}5РСН с углеродными атомами, ароип, или замещенный ароил с 7-11 атомами углер-г, да, в котором заместителем 5шляется мэтля, галоген или метокси, aлкилcyJJ;ьфoнил с 1-7 углеродными атомами, арилсульфокил и.г-лг гетероарилсульфонил или замещенный арилсульфонил, в котором заместителем является метил, галоген или метокси, заключгзюишйся в том, что соединение формулы П Бг- СН,-СН J- СН г- СНг t-NJ P, где R имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с трифенилфосфином, чего выделлют кзвео-гаыми щж.емами. Получение новых Н-замешенных карбоксамидов простагландина с использованием соединения формулы I, ь4ожно осуществлять известными методами, например, как показано на реакционной схеме А ОН -. 2СНгСМНВ--{ Н т ТНРО
где полуацеталь 111 подвергают реакции с новым реактивом 1, с получением соединения IV . N -замещенного карбоксамидного
ОН 0(CeH5),PCH2CH2CH2CH2CNHR где полуацеталь V подвергают реакции с новым реагентом I для получения VI, М-вамещенного карбоксамидного аналога бис - ТНР эфира 13,14 - дигидроР&Т2.оС В примерах температура указана в градусах Цельсия. Пример. Перемешиваемый раствор 100 г (0,55 моль) 5-бромвалерамида, 62,4 г (О,61 моль) уксусного ангидрида и 5,4 г (0,55 моль) концетрированной сер ной кислоты нагревают на паровой бане в атмосфере азота в течение 1,5 час (внут ренняя температура 93 С). Смесь затем охлаждают до комнатной температуры и раз бавляют 250 мл воды. Полученный в резул тате рыжевато-коричневый гранулярный оса док собирают фильтрованием и растворяют в бООмл метиленхлорида. Раствор промывают насыщенным бикарбонатом натрия( ЮОмл и насыщенным рассолом (100 мл), сушат (безводным сульфатом магния), обрабатывают Дарко и фильтруют. Добавляют гексан для осуществления кристаллизации, которая дает 64, 5 г (53,0%) М-ацетил-5-бром-валерамида, плавящегося при 88-90 ИК-cneKTpCCHClJ продукта обнаруживает полосы поглощения при 5,72 мк (умерен но сильные); 5,8О мк (сильные), приписываемые карбонильным группам. ЯМР-спектр ( CDClg) показывает триплет, сцентрированный при 3,468 (j 6-СПС) для . Вг СНг, - (триплет), сцентрированный при 2,63 S- (j-6-СПС) для-СН СО синглет) при 2,36 6 для СН, С-О-(мультиплет) при 1,67-2,17 «З для -CHj - СНг. - и широкий синглет ТГ 9,00-9,58 д- для - N -Н Раствор 5О,5 г (0,227 моль) N -ацегил-5-бромвалерамида и 64,6г(0,274 моль грифеннлфосфина в 25О мл ксилола нагревают при кипячении с обратным холодильником в атмосфере азота в течс чие 4 часов, и охлгокд.зют до комнатной температуры. Ксклол декантируют с полученного масла, которое перекристаллизовывают из смеси метиленхлорида и этилацетата, получая бесцветные иглы бромистого 4 - - (ацетиЛаминокарбонил )-бутил -трифенилфосфония, весящего 50,2 г (.45-7%), плавящегося при 164-165 С.
аналога бис-ТНР эфира PQUti или, показано на реакционной схеме В и К-спектр (сне Ij ) продукта показыает полосы поглощения при 5,72 мк (умеренно сильные) и 5,80 мк (сильные), приисываемые карбониловым группам. ЯМР-спектр(СБС Ъоказьшает мультшшет при 3,42-3,98бдля , мхльтиплет при 2,44-2,96 для -CHj Н-, сии. лет при 2,23 для О j мультиплет при 1,48 - 2,13 для СН СН и мультиплет при 7,60-8,14dдля ароматических протонов. Пример 2. Смесь 10,0г (55,6ммсяь) 5-бромвалерамида, 10 мл пропионового ангидрида и 5 капель концентрированной серной кислоты нагревают при 110 (масляная баня) в течение 5 час. Смесь затем охлаждают и разбавляют водой (5О мл). Водный слой промывают метиленхлоридом (5х)и объединенные органические экспграК)- ты сушат (безводным сульфатом магния), получая полутвердое вещество. Неочищенное полутвердое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле при использовании бензола, а затем хлороформа в качестве элюентов. Требуемый N -прэпионил-5-бромвалерамид получают в виде белого твердого вещества, весящего 7,71 (59,0%). Продукт перекристаллизовывают из смеси метиленхлоридаггексана в виде белых микрокристаллов, плавящихся при 94-97 с, ИК-спектр (сне 6 j ) продукта показывает карбонильные полосы поглощения при 1695см (сильная) и 1730 см (умеренная) ЯМР-спектр (CBCt-.3 ) продукта обнаруживает триплет пр. i 3,44S (j 6-СПС)для CH.J Bf, мультиплет при 2,9 0-2,42 ifдляСHjpOHHCOC Н мультиплет при 2,10-1, СН и триплет при 1,19«5 (j 7-СПС) для СН Раствор 7,40 г (31,8 ммоль) N -пропиоНИЛ - 5 - бромвалерамида, полученного выше, и 12,5 г (47,8 ммoль трифенилфосфина в 74 мл ацетонитрила нагревают ПРИ кипячении с обратным холодильником в атмосфере азота всю ночь. Реакционную смесь охлаждают и упаривают при вращении. Полученную белую пену растирают с бензолом С 6) , затем очищают хроматографией на силикагеле с использованием хлороформа и 10% ме- ганола в хлороформе в качестве эяюентов, Требуемый (4 пропиониламинокарбонилбутил) трифенилфосфонийбромид собирают в виде белого гигроскопического твердого вещества, весящего 9,24 г (58,4%). ЯМР-спектр ( CD Ctj) показывает синглет при 10, 3 цпя мультиплет при 8,14-7,27 S- для ароматических протонов, мультиплет при 3,97-3,33 З для СН.Р,мультиплет при .2,92-2,30 cSдля СН CONHCOCH. , мульти плет при 2,21-1,40(5для СН - СН , и триплет при l,03d(з 8-СПС) для СН . П р и м е р 3. Раствор 7,96 хлорангидрида 5-бромвалериановойкислоты 3,40гцикло пропанкарбоксамида, 3,16 г пиридина и 2 О мл 1,2 - диметоксиэтана нагревают при KHHSJчении с обратным холодильником в токе азо та в течение 1,5 час, затем концетрируют упариванием при вращении. Полученное полутвердое вещество растирают с метиленхлори дом С2) . Объединенные метилекхлоридные слои промывают насыщенным раствором, сушат (безводным сульфатом магния), обрабатывают активированным углем и фильтрую Фильтрат концентрируют на паровой бане при добавлении гексана до тех пор, пока не начинается кристаллизация. Таким образом получают 3,98 г (выход40%) белогокристаллического М-циклопропанкарбонил-5-бром валерамида, плавящегося при 114-115 С. ЯМР-спектр( CDCEg)кристаллического продукта показывает синглет при 9,6О d для НН мультиплет при 3,73-3,26 -CHjBr мультиплет при 2,95-2,51 й-для - С мультиплет при 2,27-1,6Оd для СН СН и СНС ,и мультиплет при 1,2О-0,68d для остальных циклопропильных протонов. Смесь 4,9G г (20 ммоль) Н -циклопро- панкарбонил- 5-бромвалерамиаа, приготовленного выше, 7,86 (ЗО ммоль) трифенил- фосфрша и 50 мл ацетонитрила нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 112 час. Полученную концентрированную белую пену очишают хроматографией на силик агеле (ВакеР 60-200 меш) при использовании 5% метанола в метиленхлориде в качестве элемента. После удаления исходны веществ и менее полярных примесей получают требуемый бромистый 4-(циклопро- панкарбонияаминокарбонил)-бутил -трифенилфосфоний в виде белой гигроскопичной пены, весящей 2,42 г (23,8% выход). Вышеуказанный продукт можно подвергать взаимодействию с известным 5oi- - -окси-3 cL - (тетрагидропиран-2-илокси )-2 (3oi-тетрагидропиран-2-илокси)-транс-1-цис-5-октадие№-1-илЗ -циклопент - 1оС - илацетальдегидом. f- полуацеталем для получения N -ацегил-9 oL -ок.- си-11 оС , 15oL -бис-(тетрагидропропа -2- -илокси)-цис-5-транс-13-цис-17 -простатриенамида, который может превращаться с помощью известных реакций в N -циклопропанкарбонилпростагландин Fgot -карбоксамид или W -диклопропанкарбонилпросгагла дин Eg-карбоксамид. Пример 4, Смесь3,6г (10ммоль) 5-бромвалерамида и 12,0 г (0,10 моль) гриметилацегилхлорида ( A drich ) нагревают при температуре кипячения с обрарным холодильником в атмосфере азота в течение 4,5 час. Избыток хлорангидрида кислоты удаляют при пониженном давлении, полученное масло перекристаллизовьтают из гексана в виде бе.лых игл, весящих 1,83 г (выход 28,8%) и плавящихся при 53-57°С. ЯМР-спектр (СПСЕз) показывает синглет при 1,16 d для С(СНд) , мультиплет при 1,56-2,08 S- для , мультиплет при 2,47 - 3,03 для ,и мультиплет при 3,15 - 3,66 6 для . Раствор 1,82 г (6,80 ммоль) N -триметилацетил-5-бромвалерамида, приготовленного выще, и 2,67 г (10,2 ммоль) трифенилфосфина в 18 мл ацетонитрила на гревают до кипячения с обратным холодилЬ НИКОМ в течение 96 час. Раствор концентрируется и полученное твердое вещество -растирают с бензолом (4 ), Растертое твердое вещество очищают хроматографией на силикагеле при использовании снач-ала этиленацетата для удаления примесей с высоким RI , затем смеси 9:1 метиленхлорида и метанола. Соль 4-триметилацетиламинокарбонилбугил -трифенилфосфонийбромид, получают в виде красталлов из смеси ме- тиленхлорида и этилацетата, вес 0,750 г; т.пл. 133,5-138°С, ИК-спектр (CHC6j) продукта показьюает сильное поглощение при 1734 см , приписываемое карбонильным группам, ЯМР-спекгр (CDCEj) показьшает синглет при 1,25 (f для С(СНа)з, мультиплет при 1,57-2,10 tf для -CHj-CHg -, мультиплет при 2,63-ЗДО ( для , щирокий мультиплет при 3,37-3,97 cf для , мультиплет при f,50-7,98 для ОдР, и синглет при 9,52 для N -Н, Пример 5, Смесь 23,5 г (0,25 молЬ метансульфонамида и 49,8 г (0,25 моль) хлорангидрида 5-бромвалериановойкислоты нагревают при 80-85 С (масляная баня) в течение 45 мин. Коричневую реакционную смесь охлаяодают и растворяют в этилацетате. Органический раствор промывают водой и насыщенным рассолом, сушат (безводным сульфатом магния), обрабатьтают Дарко, концентрируют и охлаждают, получая белый кристаллический N -метансуяьфонил-5-бромвалерамид, 48,2 г (74,8%) с . 97-98°С„ ЯМР-спекгр (CDCE-j) показьшает широкий синглег при 4,26-3,95 для N -Н, мультиплег при ,23 (f для -СН,Вг, синглет при 3,31 S для SO -«СНз, мультиплет при 2,63-2,20 ( для -СН2,СО, и мультиплет при 2,12-1,52 с для ,, ИК-спектр (CHC8J показывает сильное поглощение при 1720 см , приписываемое карбонильной группеа Раствор 48,2 г (0,187 моль) N -метансульфонил-5-бромвалерамида, приготовле ного, как описано выше, 53,8 г (0,206 мол трифенилфосфина, и 120 мл ксилола нагрева ют до температуры кипения с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 час, Раствор охлаждают до комнатной температуры и полученное в результате твердое вешество собирают фильтрованием. Перекристаллизация неочищенного твердого веществ из мегиленхлорида; эгилацегата дает крисгаллический бромистый (4-метансульфонил аминокарбонил)-бутил J -трифенилфосфоний, весящий 42,5 г (43,8%),плавящийся при 188 190°С. ИК-спектр (КВр) продукта обнаруживает сильное поглощение при 5,85 мк, приписываемое карбонильной группе, ЯМР спектр (CDCEj) показывает сложный мультиплет при 8,14-7,27 tf для ароматических протонор, мультиплет при 4,00- 3,30 для , синглет при 3,12 i для - , мультиплет при 3,00-2,38 для , и мультиплег при 2,23-1,38 jf для. Титрование твердого продукта показывает рКа 1/2, равное 5,25. Пример 6, Раствор3,14г (20,0ммояь бензосульфонамида и,4,38 г (22,0 ммоль) хлорангидрида 5-бромвалериановой кислоты в 10 мл адетонитрила нагревают с обрат ным холодильником в атмосфере азота в течение 1,5 час. Реакционную смесь затем концентрируют, неочищенное коричневое твердое вещество, которое перекрис- таллизовывают из метиленхлорида и гексана (после обработки Дарко), Требуемый N -бензолсульфони№-5 бромвалерамид собирают в виде бесцветных игл, весящих5,39г (84,4%), плавящихся при 95-97 С, ИК-спектр (CHCSj) показывает сильное поглощение при 1720 см , придисываекТое карбонильной группе, ЯМР-спектр (CDCt) показывает щирокий: синглет при 9,О5 для N Н, два мультиплета при 8,07-7,82 S- и 7,61-7,23 d ДJИ ароматических протонов, мультиплет при 3,4О-3,О8 (f для , мультиплет при 2,43-2,07 для , и мультиплет при 1,85.1,48 О для , Раствор 4j81 г (15,0 ммоль) N -бе зосульфониа -5-бромвалерамида, приготовленного выше, и 5,89 г ( ммоль) трифенилфосфина в 50 мл адетонитрила нагревают с обратным холодильником в течение 140час, затем концентрируют, получая белую пену, Белую пену растирают с эфиром (3), затем перекристаллизовьтают из смеси метиленхлорида и бензола. Требуемый ( 4-бензо№сульфониламинокарбонилбутил)-трифенилфосонийбромид собирают в виде бесцветных игл, весящих 5,33 г (61,2%), плавящихся ри 176-179°С, ИК-спектр показывает сильное поглощение при 172О см , приписываемое карбонильной группе, ЯМР-спектр (CDCEj) продукта показывает мультиплет при 8,15-7,27 (f для ароматических протонов, широкий мультиплет при 3,85-3,14 (f для CHj,P, мультиплет при 2,87-2,47 3 для и мультиплет при 2,04-1,38 д для , Пример 1, Смесь 2,57 г( 15 ммоль) п-толуолсульфамида и 2,99 г (15 ммоль) хлорангидрида 5-бромвалериановой кислоты нагревают на паровой бане в течение 2О мин. Полученный твердый N -п-толуолсульфонил-5-бромвалериамид оставляют охлаждаться и перекристаллизовьтают дважды из метилен хлорида-гексана в виде белых игл, весящих 4,63 г (82,0%). плавящихся при 116-117°С,. ЯМР-спектр (CDCfej) кристаллического продукта покаэьгоает синглет при 9,68 для М-Н, два дублета при 7,95 и 7,35 $ ( Т -8СПС) для ароматических протонов, мульгиплет при 3,5О-ЗД8 3 для , мультиплег при 2,53-2,18 d для CHjpCO, сииглет при 2j45 6 для -СН . и мульти- плат при 1,94-1,54 д для -СН -СНх-. ИК-спектр (снесJ) показывает сильное 52 гглош.ение при 1720 см приписываемое лрбонильной группе. Раствор 3,34 г (10 ммоль) бромсуль)намида, приготовленного выше, и 3,93 г L5 ммоль) трифенилфосфина в 50 мл аце- нитрила нагревают при кипении с обратз1м холодильником в течение ночи. Раствор 1тем концентрируют и пол5ченное твердс,: эщество растирают с бензолом (3), за-эм перекристаллизовывают из этанола-эфиа, получая белый кристаллический 4-(птолуолсульфониламинокарбонил)-бутил три- енилфосфонийбромид ( W ); весящий 3,87 64%) и плавящийся при 134-141°С, ЯМР-спектр (CDCtj) кристаллического родукта обнаруживает широкий синглет при 1,8 S для N Н, мультиплеты при 8,1О,13 с для ароматических протонов, мульяплет при 3,96-3,29 для CH2.Pi мультипет при 2,92-2,56 для СН2.СО, сингле ри 2,38 (t для -СНз, и мультиплет при ,16-1,40 (f для , ИК-спектр (CDC&J) показывает сильное эглош.ение при 5,82 мк приписываемое кар онильной группе. Пример 8, Раствор 4,2 6 г (20,0 ммо ;-тиофенсульфонамида и 4,38 г (22,0 ммо лорангидрида 5-бромвалериановой кислоты .0 мл ацетонитрила нагревают с обратным олодильником в течение 7,5 час, реакцион ую смесь концентрируют и полученное тем;ое твердое вещество растворяют в метиле лориде, обрабатывают Дарко и фильтруют; . фильтрату добавляют гексат; (для иницииювания кристаллизации). По; : охлаждения :обирают требуемый N -(2-.; -.фенсульфо- ил-5-бром)-валерамид в виде белых игл, .есящих 5,92 г (90,8%) и плавящихся при 5-88°С. ИК-спектр (CDCEg) продукта покааьшает мльное поглощение при 1720 см , припи 1ваемое карбонильным группам. ЯМР-спектр (CDCtj) обнаруживает три ложных мультиплета при 7,96-7,75 , ,75-7,35 к 7,25-6,93 ( для тиофе:овых протонов, мульгиплет при 3,,20 .ля C-H.Br мультиплет при 2,59-2.20-f Для Н j СО, и мультиплет при 1,97-1,53 (f для ШгСН. Раствор 4,88 г (15,0 ммоль) N -(2Тиофенсульфонил)-5-бромвалерамида, при- готовленноговыше, и 5,89 г (22,5 т.о,:оль трифенилфосфнна в 60 мл ацетониг-рила нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 6 дней, затем ко1щентрируют, получая белую пену. Б пгну растирают с эфиром (3), :3;;irfiN герс-к,.--.:11зовьшают из ..1йга1;ола-эфьра, Требуемый 4- (2-тиофенсульфон1 л )-аминокарбонилбу тил : 1;фенилфосфонийбро ;ид собирают в виде бесцветных хубпкоБ. взсяших 4,97 г (выход 56,3%); которые плавятся при 215 - 218°С. ИК-спектр (КВг) показывает сильное поглощение при 5,85 мк, приписываемое карбонильной группе. ЯМР-спектр (CFgC02H} показывает муль типлет при 8,13-7,13 J ,. фенильных и тиофеновых протонов, широкий мультинлет при 3,58-2,99 (f для , мультиплет при 2,85-2,54 (f для ОН .СО, и широкий мультиплет при 2,25-1,75 tf для СН.СН. Пример 9. Смесь 3,98 г (ЯО ммоль) хлорангидрида 5-бромвалериановой кислоты и 2,42 г (20 ммоль) бензамида нагревают на паровой бане в атмосфере азота в течение 45 мин. Смесь охлаждают и полученное в результате твердое вещество перекристаллизовывают из этанола в виде бесцветных игл, весящих 2,46 г (44,8%), плавящихся при 122-123°С, ЯМР-спектр (СВСЦ) продукта показывает мультиплеты при 8,03-7,44 для ароматических протонов, триплет приЗз47п ( -бСПС) для Cn. 5 триплет при 3,О8 d ( i -7СПС) для , и му.; :Гиплет при 2,10-1,80 if для CH,,CHj, ИК-гпектр (CnCCj) продукта показывает силькс поглощение при 5,90 мк для карбонильных групп. Раствор 2,84 г (20 ки.юль; N -бензоил-5-бромвалерамида, приготовленного ше, и 3,93 г (15 ммоль) трифенилфосфина в 50 мл ацетонитрила нагревают при температуре кипячения с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 72 час, Аце тонитрил удаляют упариванием при вращении и полученное твердое вещество расгирают с бензолом (3), затем перекристаллизовывают из смеси метиленхлорида и этилацетата, получая требуегльш (4-бензиоламинокарбонилбутил )грифпкИчЧфосфонийбромид, весящий г (выхо,- 4,), плавящийся гфи 1-)3 194°С. ЯМР-спектр (CD СЕ,з) продукта показывает мультиплеты при 8,31-7,26сГ для apt матических протонов, мультиплет при 3,973,42 (У для СНлР, мультиплет при 3,25-2,91t для CHjCO и мультиплеты при 2,18-1,57гГ для . ИК-спектр () продукта показывает сильное поглощение при 1725 см для карбонильных групп. Формула изобретен к -; Способ получения новых производных трифенилфосфина общей формулы I (С.Н5),Р-СБг CKj- СНгСНг C-NHR где R - алканоил, имеющий от 2 до 8 атомов углерода, или циклоалканоил с 4атомами углерода, ароил или замещенньп ... ароил, в котором от 7 до 11 атомов углерода и заместителем является метил галоген или метоксил, алкилсульфонил с 1-7 атомами углерода, арилсульфонил ил гетероарилсульфонил или замещенный ари сульфонил, в котором заместителем явля ся метил, галоген или ме токе игру ппа, о i личающийся тем, что, соединех Бг- CHj-СН j- СН г СНг- t-NHR где R имеет выщеуказанные значения, подвергают реакции с трифенилфосфином, после чего целевой продукт выделяют из вестными приемами.
