Способ получения дифенилметилового эфира 7-бензилиденамино-3-(3-хлор-1-пропен-1-ил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты Советский патент 1988 года по МПК C07D501/18 

00

00

Изобретение касается производных цефемовой кислоты, в частности получения дифенилметилового эфира 7-бензилиденамино-З-(3-хлор-1-про- пен-I-ил)-З-цефем-4-карбоновой кислоты - полупродукта для синтеза новых антибиотиков. Цель - создание нового полупродукта для синтеза цефалог; . споринового антибиотика против устойчивых к известным антибиотикам штаммов микроорганизмов. Синтез ведут конденсацией бензальдегида с дифенил- метиловым эфиром 7-амино-З-хлорметил- З-цефем-4-карбоновой кислоты с последующей последовательной обработкой полученного продукта трифенилфосфином, неорганическим основанием и хлораце- тальдегидом. ПрсАлесс ведут в среде органического растворителя при комнатной температуре. Вьщеляют целевой эфир с выходом до 80%, т.пл.50 С. с о ХУ)

ы

Изобретение относится к способу получения нового химического соединения, а именно дифекилметилового эфира 7-бензилиденамино-3-(3-Х1тор- -пропей- 1-ил)-З-цефем-4-карбоновой кисло ты, являющегося полупродуктом в синтезе новых антибиотиков цефалоспори- нового ряда.

Целью изобретения является получение нового полупродукта для синте- за цефалоспориновых антибиотиков против ю-таммов микроорганизмов, устойчивых к известным антибиотикам пени- циллинового и цефалоспоринового рядов.

П р и м е р Ч. Получение дифенил- метил-7-бензилиденамино-З- f (трифе- ннлфосфоранилиден) метил 3-цефем- 4 карбоксилата.

А. хлорида дифенилме- тил 7-бенз1-тиденамино-3--трифенилфос- фониометил-3-цефем-А-карб.оксилата „

К суспензии дифенилметил 7-ами-. но-З-хлорметил-З-цефем-4-карбоксила- та гидрохлорида (II гидрохлорид) (200 г, 0,44 моль) в метиленхлориде (940 мл)добавляют 1н. гид;9Оокись натрия (440 мл) при комнатной темпера- тзфе. Смесь- встряхивают в течение 10 мин и органический слой отделяют. К органическому слою добавляют сульфат магния (75 г) и бензальдегид (51 г, 0,48 моль) и смеси дают возмо ность стоять в течение 3 ч, Реакцион HjTO смесь фильтруют и нерастворимые вещества промьшают метиленхлоридом (200 мл) . К объединенному фильтрату промьшным водам добавляют трифенил- фосфин (126 г, 0,48 моль). Смесь кон центрируют до примерно 400 мл и оставляют, стоять в течение 4 дней. Получающееся вязкое масло разбавляют этилацетатом (1 л) и растирают для отделения целевого соединения в виде бледно-желтого кристаллического порошса, которьй собирают с помощью фильтрования и .сушат в вакууме. Выход 322 г (96%) . Температура плавления 185-190 0 (разл.)

ИК-спектр: (, (КВг), 1780; .1720; 1630.

УФ-спектр: д д (метиленхлорид), им (6): 260 (24100).

Б. Получение дифенилметил 7-бен- -зш1иденамино-3- Хтрифенилфосфорани- лиден) метил -З-цефем-4-карбоксйлата.

Смесь подукта со стадии А (322 г, 0,42 моль) и 5 и. карбоната натрия

0

5

0

5 Q

0

5

5

0

(252 мл) в яетиленхлориде (1,6 л) перемешивают энергично в течение 15 мин при комнатной температуре. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния и концентрируют примерно до 500 мл объема. Концентрат добавляют к ацетону (1 л) при перемешивании, получая светло-желтый кристаллический порошок, который собирают с помощью фильтрования с выходом 237 г (78%) целевого соединения, плавящегося при 195-198 С (разл.)

ИК-спектр: д с(КВг), :1770, 1620.

УФ-спектр: А„акс (метиленхлорид), ;нм (П: 254 (23000); 389 (22000).

ЯМР-спектр 5 (CDClj) млн.д:2,56 и 3,1б (2H,ABg), 5,00; (IH,дублет, J 4 Гц)5 5,23 (1Н, дублет, J 4 Гц); 5,47 (1Н,дублет I 22 Гц); 6,95 (1Ы, синглет); 7,2-7,8 (ЗОН, мультиплет), 8,55 (1Ы, синглет).

В. Получение дифенилметил 7-бен- зилиденамино-3(трифенилфосфоранили- ден)метил3-3-цефем-4 карбоксилата.

К раствору йодистого дифенилметил 7-бенз1-шиданамин6-3-(три- фенилфосфонио)метш13-3-цефем-4-кар- , боксилата (60 г, 70 ммоль) в метиленхлориде (350 мл) добавляют гидроокись натрия (140 мл) и Амберлит lRA-410 (ОН форма, 35 г) при 5°С. Смесь перемешивают в течение 1 ч при и фильтруют. Органический слой от- отделяют, сушат над сульфатом магния, концентрируют приблизительно до . 100 мл объема и осаждают этилацетатом (500 мл). Получающееся желтое твердое вещество собирают с помощью фильтрования и сушат в вакууме, получая 48 г (94%) целевого соединения, плавящегося при 195-8 С (разложение).

ИК-спектр (КБг), 1770, 1620.

П р и м е р 2. Получение дифенилметил 7-бензилиденамино-3-(3-хлор-1- пропен-1-ил)-З-цефем-4-карбоксилата.

К перемешиваемому раствору целевого соединения примера 1Б или 1В (2,9 г, 4 ммоль) в смеси метиленхлори- да (40 мл) и ВОДЬ (10 мл) добавляют безводный хлорацетальдегид (800 мг) при комнатной температуре. К смеси , добавляют дополнительно 800 мг хлор- ацетальдегида тремя порциями на протяжении периода в 1 ч, при этом рН смеси поддерживают между 6 и 9 путем добавления 1 н. гидроокиси натрия.

Спустя 15 мин водный слой удаляют, а органический слой сушат над сульфатом магния. Упаривание растворителя дает красное масло, которое растворя- ют в смеси этилацетата и изопропило- вого эфира (1/2, 80 мл). Раствор про- мьшают последовательно насьщенным водным бикарбонатом натрия (10 мл) и водой (10 мл). После сушки над сульфа- том магния удаление растворителя дает 3,3 г желтого масла. Раствор масла в матиленхлориде (50 мл) фильтруют с помощью сидикагеля (12 г, Ва- когель С-200),содержащего 1/1,5 М фосфатный буфер (1,2 мл, рН 6,4) и силикагель промывают метиленхлоридом (so мл) фильтрат и промывную воду объединяют и упаривают досуха. Остаток растирают с к гексаном, получая 1,7 г (80%) целевого соединения в |Виде желтого порошка. Спектр-ЯМР показал, что хлорпропенильная часть молекулы имеет конфигурацию. Температура плавления выше 50 С (разлож.) ИК-спектр,о,кс(КВг),см- : 3400} 1775; 1720; 1630.

УФ-спекгр /.(этагюп ) ,км (5): 253(11000); 258(11000); 265(10000); 273(8300); 281(7000),290(6300).

ЯМР-спектр (DMCO-dfe), млн.д: 3,63 (2Г,шир.синглет.2-Н);4,0 (2Н, мультиплет, СН,г.-С1); 5,42 (2Н, мультиплет 6Н и ); 5,72 (1Н,дублет J 4,5, 7-Н); 6,27 (Ш, дублет, J 11,3-СН); 6,85 (Ш, синглет, CHPh)i 7,33 (ЮН, мультиплет, Ph2-H).

Приготовление безводного хлор- ацетальдегида.

Бозводный хлористый кальций добавляют к охлажденному раствору 50%-ного водного хлорацетальдегида (50 мл) при перемешивании для разделения его на два слоя.Хлорацеталь- денид-гидратный слой (верхний слой) отделяют и разбавляют хлороформом (100 мл) смешивают с сульфатом магния (20 г), нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 5 мин и фильтруют. Растворитель и воду удаляют азеотропно (температура кипения 56-64°С) и остаток перегоняют, получая безводный хлор- ацетальденид, температура кипения 70 82 с/760 мм рт.ст.

ИК-спектр : иакс (пленка) 1720см

-

Формула изобретени

Способ получения дифенилметило- вого эфира 7-бензш1иденамино-3- ((3-хлор-1-пропен-1-ил)-3-цефем 4- карбоновой кислоты формулы

cH Tsi-r-/

N CH CHCH2C

соосн(СеН5)2

отличающийся тем, что бензальдегид формулы

сно

подвергают взаимодействию с дифенил- метиловым эфиром 7-амино-З-хлорме- тш1-3-цефем-4-карбоновой кислоты формулы

H2N-T

О

T i - CHgCi

COOCHlCeHs)

в среде инертного органического растворителя при комнатной температуре, образующийся дифенилметиловый эфир 7-бензш1иденамино-3-хлорметил- З-цефем-4-карбоновой кислоты формулы

35

Vc Hr N-nГ

40 ° СООСН(СбН5),,,

подвергают взаимодействию С трифенил« фосфином формулы

45

(СбН5)5Р

в среде инертного органического раст- ворителя при комнатной температуре, .образующийся дифенилметиловый эфир 50 7-бензилиденамнно-3-(трнфенилфосфи- , но)метил-3-цефем-4-карбоновой кисло ты хлорид формулы

сг

J- CVL/IG S

° COOCHCCeHs),,

514368826

подвергают взаимодействию с неоргани- / Sx

ческим. основанием в среде инертногоу./ СН-гч Jl ( органического растворителя при ком- у |

натной температуре, образующийся ди- g COOCJH CeJis)

фенилметиловый эфир 7-бензилиденамино-подвергают взаимодействию с хлораце 3-(трифенилфосфоранилиден)метил-3-тальдегидом в инертном органическом

цефем - 4 - карбоновой кислоты форму-растворителе при комнатной темпералы .туре и выделяют целевой продукт.