Способ получения 15 ,16 -метиленстероидов Советский патент 1974 года по МПК C07C169/22 

По предлагаемому способу окисление соединений формулы II в соединения формулы I осуществляЕОт преимущественно под действием алкоголята алюминия в присутствии кетона или при дихлордициаиобспзохинона.

Этерификапию 17-оксигруппы осуществляют известным способом. Так, например 17-оксигруппу можно этерифицпровать хлорангидридами или ангидридами кислот в нрисутствии кислых или щелочных катализаторов, нанример в нрисутствип хлористого водорода, серной кислоты, п-толуолсульфокислоты, трифторуксусной кислоты, пиридина, коллидина или лутидина. Эта этерифпкация протекает уже при низкой температуре, предпочтительно при -20°С. Однако этерификапия может быть осуществлена также при повышенной температуре, предночтптельно при температурах до 100°С.

Исходные соеди1 епия общей формулы II, в которой RI представляет собой насыщенный или ненасыщенный низщий алкильный радикал, могут быть получены посредством алкилирования Зр-ацилокси-15сс,6а-метилен-5-антродстен-17-опа алкилмагниевым соединением по Гриньяру.

Не описанные до настоящего времени исходные 3|3-ацилокси-15а,16(х-метилен-5-андростен-17-оны и 15а,16а-метилен-4-андростен3,17-дион могут быть получены следующим образом:

8,0 г 17а-окси-Зр-ацетокси-5,15-прегнадиен20-она смещивают со 160 мл тетрагидрофурана и 16 г три-трет.бутоксиаланата лития и перемещивают в течение 1 ч при комнатной температуре. После этого реакционную смесь выливают в слабо подкнслепную минеральной кислотой ледяную воду, экстрагируют метиленхлоридом, экстракт промывают водой, сущат и концентрируют в вакууме. Остаток нерекристаллизовывают из диизопропилового эфира и получают 6,2 г Зр-ацетокси-5,15-прегнадиен-17а,20|-диола с т. пл. 168,5-170°С.

6,0 г Зр-ацетокси-5,15-прегнадиен-17а,20 диола нагревают в 120 мл абсолютного эфира и 120 мл абсолютного этиленгликольдиметилового эфира с 9,7 мл метиленйодида и 12 г цинка-меди в течение 4 ч с применением обратного холодильника. После этого отфильтровывают от неорганических веществ и экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу промывают раствором хлористого аммония, сущат и концентрируют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из диизопронилового эфира и получают 4,6 г 3|3-ацетокси-15а, 1ба-метилен-5-прегнен-17а,20 -диола с т. пл. 182-202°С.

3,0 г Зр-ацетокси-15а,16а-метилен-5-прегнен17а,20 -диола смещивают со 150 мл ацетона и 3,75 мл хромовой смеси, полученной из 26,7 г трехокиси хрома и 23 мл концентрированной серной кислоты и разбавленной водой до объема 100 мл и перемещивают 15 мин при 0°С. После этого реакционную смесь вносят в

ледяную воду, отсасывают выпавщии осадок, промывают его и сущат. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле, перекристаллизовывают из диизопропилового эфира и получают 1,2 г Зр-ацетокси-15а,16а-метилен-5-андростен-17-она с т. ил. 153 -154°С.

1,1 г Зр-ацетокси-15а,16а-метилен-5-андростеп-17-она смещивают с 22 мл метилового спирта, 2,2 мл воды и 1,1 г карбоната калия

и нагревают в течепие 1 ч с обратным холодильником. После этого смесь нейтрализуют уксусной кислотой, вносят ее в ледяную воду, отсасывают остаток, промывают его водой и сущат. Получают 980 мг Зр-окси-15а,16а-метилен-5-андростен-17-она в виде сырого продукта.

980 мг Зр-окси-15а,16а-метилен-5-апдростен17-она в виде сырого продукта смешивают с 45 мл абсолютного толуола, 1,8 мл циклогексанона и раствором 180 мг изопропилата алюминия в 2 мл абсолютного толуола и реакционную смесь нагревают в течение 45 мин, так что она медленно отгоняется. После этого реакционную смесь разбавляют бензолом, промывают органическую фазу разбавленной серной кислотой и удаляют растворитель путем перегопки с водяным паром. Выпавший осадок отсасывают, сущат и перекристаллизовывают из диизопропилового эфира. Получают 720 мг

15а,16а-метилен-4-адростен-3,17-диона с т. пл. 191 -194°С.

Пример 1. 700 мг 15а,16а-метилен-4-андростен-3,17-диона смещивают с 50 мл тетрагидрофурана и 2,75 мл три-грег.бутоксиаланата лития и перемещивают в течение 1 ч при комнатной температуре. После этого реакционную смесь выливают в слабо подкисленную минеральной кислотой ледяную воду, экстрагируют метиленхлоридом, промывают метиленхлоридную фазу водой, сущат ее, концентрируют в вакууме и получают 690 мг 15а,16аметилен-4-андростен-3,17р-диола в виде сырого продукта. 690 мг 15а,16а-метилен-4-андростен-3|,17рдиола смешивают с 35 мл абсолютного диоксана и 690 Мл дихлордицианобензохинона и выдерживают в течение 16 ч при компатной темнературе. После этого реакционную смесь выливают Б насыщенный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют хлороформом, промывают хлороформный экстракт водой, концентрируют его и получают 17р-окси-15а,16аметилен-4-андростен-З-она в виде сырого продукта. Т. пл.- 198,5-202°С из диизопропилового эфира.

500 мг 17р-окси-15а,16а-метилен-4-андростен-3-она смещивают с 2 мл абсолютного пиридина и 1 мл уксусного ангидрида и выдерживают в течение 18 ч при комнатной температуре. После этого реакционную смесь выливают в ледяную воду, осадок отсасывают, промывают его водой, сушат и перекристаллизовывают из диизопропилового эфира. Получают 360 мг 17р-ацетокси-15а, 16с(;-метилен-4-андростен-3-она с т. пл. 180,5-182°С.

Пример 2. 350 мг 17р-окси-15а,16а-метилен-4-андростен-З-она смешивают с 1,4 мл абсолютного пиридина и 0,7 мл пропионового ангидрида и оставляют стоять в течение двух дней при комнатной температуре. После этого реакционную смесь выливают в ледяную воду, осадок отсасывают, промывают водой, сушат и получают 370 мг 17р-пропионилокси15а,16а-метилен-4-андростен-3-она. Т. пл.- 121 -122°С (из гексана).

Пример 3. 470 мг 17р-окси-15сс,16а-метилен-4-аидростен-З-она смешивают с 2 мл абсолютного пиридина и 1 мл ангидрида энантовой кислоты и нагревают в течение 90 мин до 125°С. После этого реакционную смесь выливают в воду и удаляют растворитель посредством перегонки с водяным паром. После этого водную фазу экстрагируют метиленхлоридом, сушат полученный экстракт, концентрируют его в вакууме и получают 510 мг 17р-гептаноилокси-15а,16а-метилен-4 - андростен-3-она в виде масла.

Пример 4. 400 мг 17р-окси-15а,16а-метилен-4-андростен-З-она растворяют в 2 мл абсолютного пиридина, 1 мл хлорангидрида каприновой кислоты и 2 мл абсолютного бензола и выдерживают в течение 20 ч при 5°С. После разделения реакционной смеси, как описано в примере 3, получают 450 мг 17р-деканоилокси-15а,16а - метилен - 4-андростен-Зона в виде масла.

Пример 5. 300 мг 17р-окси-15сс,16а-метилен-4-андростен-З-она смешивают с 1,5 мл абсолютного пиридина и 0,75 мл ангидрида циклопентилпропионовой кислоты и нагревают в течение 3 ч до 125°С. После разделения реакционной смеси, как описано в примере 3, получают 320 мг 17р-(3-циклопентиллропионилокси)-15а,16а-метилен-4-андростен-3-она.

Пример 6. 1,0 г Зр-ацетокси-15а,16а-метилен-5-андростен-17-она растворяют в 60 мл абсолютного бензола и вносят в раствор Гриньяра, полученный из 1 г магниевой стружки, 2,97 мл метилйодида и 40 мл абсолютного эфира, и перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. После этого реакционную смесь смешивают с насыщенным раствором хлористого аммония, отделяют водную фазу и экстрагируют ее эфиром. Объединенные органические фазы промывают водой, сушат и концентрируют. Получают 950 мг 17аметил-15а,16а-метилен-5 - андростен - Зр,17рдиола.

900 мг 17а-метил-15а,16а-метилен-5-андростен-3р,17р-диола смешивают с 45 мл абсолютного толуола, 1,8 мл циклогексанона и раствором 180 мг изопропилата алюминия в 2 мл абсолютного толуола и в течение 45 мин нагревают; при этом происходит медленная отгонка растворителя. После этого реакционную смесь разбавляют бензолом, промывают органическую фазу водой и растворитель перегоняют с водяным паром. После этого выпавший осадок отсасывают, промывают его водой, сушат и получают 800 мг 17р-окси-17а-метил15а,16а-метилен-4-андростен-3-она. Т. пл.- 169-171°С (из диизопропилового эфира). Пример 7. В охлажденный до 0°С раствор Гриньяра, полученный из 1,0 г магниевой стружки, 3,25 мл этилбромида и 15 мл абсолютного тетрагидрофурана, вводят ацетилен. После этого раствор по каплям смешивают с раствором 2 г Зр-ацетокси-15а,16а-метилен-5андростен-17-она в 40 мл абсолютного тетрагидрофурана и после этого смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. После разделения реакционной смеси, как описано в примере 6, получают 1,9 г 17сх-этинил-15а,16а-метилен-5-андростен - Зр,17р - диола.

900 мг 17а-этинил-15а,16а-метилен-5-андростен-3р,17р-диола окисляют, как описано в примере 6, циклогексаноном и изопропилатом

алюминия. После разделения реакционной смеси, как описано в примере 6, и хроматографирования полученного сырого продукта на силикагеле получают 600 мг 17р-окси-17а-этинил-15а,16а-метилен-4-андростеп-3-она. Т. пл.-

214,5-216,5°С (из диизопропилового эфира).

Пример 8. 900 мг 17а-этинил-15а,16а-метилен-5-андростен-Зр,17р-диола гидрируют по

методу Линдлара 2 эквивалентами водорода

с использованием 150 мл бензола, не содержаш,его тиофена, и 900 мл палладиевого катализатора. После этого отфильтровывают от катализатора, раствор концентрируют досуха и получают 17сх-этил-15а,16сх-метилен-5-андростен-3р,17р-диол.

Полученный 17а-этил-15а,16а-метилен-5-андростен-3р,17р-диол окисляют, как описано в примере 6, циклогексаноном и изопропилатом алюминия. После разделения реакционной смеси, как описано в примере 6, и хроматографирования полученного сырого продукта на силикагеле получают 520 мг 17р-окси-17аэтил-15а,16а-метилен - 4 - андростен - 3 - она. Т. пл.- 186,5-188°С (из диизопропилового эфира).

Предмет изобретения

1. Способ получения 15а, 16а-метиленстероидов обш.ей формулы I

55

где RI -атом водорода или насыщенный или ненасыщенный низший алкпльный радикал и Rj - атом водорода или ацильная группа,

отличающийся тем, что 3-оксистероид

общей формулы П

в которой Ri и К.2 имеют такое же, как и в ю формуле I, значение и С -г:-::С:,г.лСк

представляет собой группировку

Ci -GS или €4 С;С,

подвергают окислению и полученные соединения или выделяют или этерифицируют свободную 17р-оксигруппу известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что 3-оксигруппу окисляют алкоголятами алюминия в присутствии кетона или дихлордицианобензохиноном.