Способ получения сульфаниламида или его -производных Советский патент 1976 года по МПК C07C311/43 A61K31/63 

Для этого фенилуретан и хлорсульфонову кислоту применяют при молярном соотноше НИИ 1 : 4,65 - 4,90 и взаимодействие осуществляют в две ступени, причем фенилу ретилан добавляют при 15 - 40 С при молярном соотношении фенилуретилана и хлорсульфоновой кислоты 1 : 2,5 - 3,0, вьщер- живают реакционную массу при 30 - 50 С в течение 40 - 6О мин в первой ступени, добавляют остальное количество хлорсульфоновой кислоты с последующим перевешиванием реакционной массы при 30-60 С в течение 60 - 9О мин во второй ступени. В отличие от известного способа, заррузка фенилуретилана ведется на уменьшенное в 1,7-2,1 раза количество хлорсуль- фоновой кислоты. При получении ароматических сульфохлоридов на первой стадии процесса образуются ароматические сульфокислоты, которые- при дальнейшем нагревании переходят в соответствующие сульфохлориды. Предлагаемое сокращение загрузки хлорсульфоновой кислоты на стадии получения сульфокислот позволяет уменьшить вероятность протекания побочных процессов и получать с большим выходом в -уретиланбензолсульфокислоту. В итоге на следую щей стадии перевода последней в п -урети- ланбензолсульфохлорид требуется на 10 % меньше хлорсульфоновой кислоты. Выход готовой продукции при этом остается на прежнем уровне. Пример 1. Способ получения сульфаниламида (белого стрептоцида). В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой и термометром, помешают 122 г (1,025 моль) технической хлорсульфоновой кислоты. При перемешивании и внешнем охлаждении водой в колбу вносят порциями 59,5 г (0,39 моль) технического фенилуретилана с такой скоростью, чтобы темпера тура реакционной смеси не превышала 40 С После внесения всего фенилуретилана реакционную юмесь перемешивают при 45-50°С в течение 4 О -60 мин. Далее прибавляют 97 г (0,805 моль) оставшейся технической хлорсульфоновой кислоты с такой скоростью, чтобы температура не превышала 45 - 48 С, и перемешивают в течение 60 - 90 мин. По окончании выдержки реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и выливают при размешивании тонкой струей., в смесь из 450 г льда и 730 мл воды с такой скоростью, чтобы температура не превышала 20 - 22 С. Вьшавший Л -уретиланбензолсульфохлорид отфильтровьшают, промьшают водой до нейтральной реакции на конго. Полученная паста (125 - 130 г) имеет влажность около 40 % и содержит в пересчете на 100%-ныЙ продукт 77-79 г, что соответствует вь ходуп -уретиланбензолсульфохлорида 81- 83 % от теории, считая на фенилуретан. В трехгорлую колбу, снабженную мешал- кой, термометром и обратным холодильником, помещают 70 мл 25%-ного водного аммиака, 35-40 ълп воды и вносят 128 f полученной пасты п -уретиланбензолсульфо- хлорида, следя, чтобы температура не превышала 30 - 35 С. После загрузки всего сульфохлорида реакционную смесь медленно 1 - 1,5 час нагревают до 58 - в учение и перемешивают при этой те дпературе в течение 2,5 - 3 час, затем охлаждаг10Т до комнатной температуры, фильтруют, осадок промывают 100 мл воды. После ВЫ сушивания осадка получают 69,28 г f -ур тиланбензолсульфамида (79 % от теории, считая На фенилуретилан). 69,28 г полученного п -уретиланбензолсульфамида кипятят 3,5-4 часа с 52 мл 44%-ного едкого натра и 15О мл воды. Затем реакционную смесь охлаждают до 80 С, подкисляют 32%-ной соляной кислотой до рН 9,5, нагревают до кипения и оставляют медлеш1о кристаллизоваться при комнатной температуре. Вьшавший осадок отфильтровывают,промьтают небольшим количеством воды и сушат. Выход технического стрептоцида 46,66 г, содержание 97 %, или 45,26 г в пересчете на 10О%ный (69 % от теории, считая на фенвлуре- тилан). После перекристаллизации из воды выделяют43,03 г (65,6 % от теории на фенилуретилан) стрептоцида фармакопейной чистоты с т.пл. 165 - 166 С. Пример 2. Получение М- 2 -тиазолилсуль фаниламида (норсульфазола . В трехгорлую кблбу, снабженную мешалкой и термометром, помещают НО,75 г (0,928 моля) технической хлорсульфоновой кислоты. При перемешивании и внешнем охлаждении в колбу вносят порциями 59,5 г (0,39 молей) технического фенилуретилана с такой скоростью, чтобы температура не превышала 40 - 42 С. Далее приливают оставшиеся 110,75 г (0,928 моля) технической хлорсульфоновой кислоты при темпе-1 ратуре не выше 46 - 48 С и вьщержнвают смесь при этой температуре в течение 1-1,5 час. По окончании вьщержки реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и вьшивают при размешивании тонкой струей в смесь 450 г льда и 730 мл воды с такой скоростью, чтобы темпера тура не превышала 20- 22 , Вьшавшнй л-уретиланбензолсульфохлорид отфильтровывеют, промывают водой до нейтральной реа ции на конго. Полученная паста (125 13О г) имеет влажность около 4О % и содержит в пересчете на 100%-ный продукт 79 - .81 г, что соответствует выходу -ур тиланбензолсульфохлорида 83,0 - 85 % от теории, считая на фенилуретан. В трехгорлую колбу, снабжешую мешалкой, термометром и обратным холодильником, помещают полученную суспензию урети ланбензолсульфохлорида к вносят 160 мл 11%-ного раствора хлоргидрата 2-амино- тиазола, после чего осторожно в течение 40 мин приливают 25%-ный раствор известкового молока в количестве 78 мл при температуре не выше 50 . Затем при этой температуре дают час выдержки, поддерживая при этом рН среды 7 по универсальному индикатору. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, осадок промывают водой и переносят в трехгорлую колбу для последующего омыления . В колбу прибавляют 350 мл.воды и загружают при перемещивании 28%-ный раствор известкового молока в количестве 150 мл. Реакционную смесь кипятят при перемешивании 3-3,5 часа. Горячую реакционную массу фильтруют, осадок промьтают водой, объединенные фильтрат и промьшные воды подогревают до 40 и ней трализуют 10%-Hbnvi раствором соляной кислоты до рН 7,0 и оставляют медленно кристаллизоваться до 18 - 2О . Вьшав- щий осадок отфильтровывают, промьшают водой и сущат. Выход технического норсульфазола в пересчете на ЮО-ный продукт составляет 29,2 г (60,2 % от теории, считая на фенилуретилан). Далее известным способом получают фармакопейный норсульфазол. Формула изобретения Способ получения сульфаниламида или его N -производных взаимодействием фенилуретилана с избыточным против стехиометрического количеством хлорсульфоновой кислоты при повышенной температуре с последующим амидированием и гидролизом полученного при этом п -уретиланбензолсульфохлорида, отличающийся тем, что, с целью сокращения расхода хлорсульфоновой кислоты и уменьшения количества сточных вод, фенилуретилан и хлорсульфо- новую кислоту применяют при молярном соотношении 1 : 4,65 - 4,90 и взаимодействие осуществляют в две ступени, причем фенилуретилан добавляют при 15 - 40 С при молярном соотношении фенилур)етилана и хлорсульфоновой кислоты 1 : 2,5 - 3,0, выдерживают реакционную массу при ЗО 5О°С в течение 40 - 6О мин в первой ступени, добавляют остальное количество хлорсульфоновой кислоты с последующим перемешиванием реакционной массы при 30 - 60°С в течение 60 - 90 мин во второй ступени. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1. Авт. св. СССР № 69О91, 1944. 2. Михалев В. А., Сколдинов А. П. Фенилуретаны как сырье для получения сульфаниламида и его производных. ЖПХ, 19, 1393, 1946. (прототип).