СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ СУЛЬФАНИЛАМИДА Советский патент 1945 года по МПК C07C143/80 

Промышленный синтез сульфамидных препаратов базируется в настоящее время на ацетилсульфанилхлориде и, частично, на формил-сульфанилхлориде как на обязательных промежуточных продуктах синтеза любого из указанных препаратов. В то же время ацетанилид и форманилид - исходные вещества для получения этих промежуточных продуктов - требуют для выработки их весьма дефицитных уксусной и муравьиной кислот, вследствие чего и сами являются остродефицитными продуктами, лимитирующими выпуск и увеличение производства сульфамидных препаратов.

Чтобы избежать защитного ацилирования аминогруппы в молекуле анилина с помощью дефицитных и дорогостоящих уксусной и муравьиной кислот, авторы настоящего изобретения предлагают способ получения производных сульфаниламида, путем взаимодействия 4,4′-карбанилид-дисульфохлорида с соответствующими аминами. Образующиеся производные 4,4′-карбанилид-сульфамида подвергают далее гидролизу в щелочной среде.

Изобретение может быть иллюстрировано следующими примерами:

Пример 1. Получение сульфаниламида и белого стрептоцида.

В 422 г 92-процентной хлорсульфоновой кислоты загружается в течение 1,5-2 часов при размешивании 85 г сухой дифенилмочевины.

Во время загрузки дифенилмочевины температура реакционной массы поддерживается в пределах 45-50°. По окончании загрузки дается двухчасовая выдержка при 60°, далее - охлаждение до 20-25°, а затем реакционная масса тонкой струей и при хорошем размешивании выливается в воду со льдом, который время от времени дополнительно прибавляют с таким расчетом, чтобы температура в массе не поднималось выше +3°. Выделившийся сульфохлорид отфильтровывается, хорошо отжимается от маточника и при размешивании постепенно вносится в 400 мл 20-процентной аммиачной воды. Температура при амидировании не должна подниматься выше 30°, в противном случае ее снижают добавлением льда. После загрузки всего сульфохлорида следует выдержка в течение 2 часов. Полученный карбанилид-дисульфамид отфильтровывается, хорошо (4-5 раз) промывается на фильтре водой и далее хорошо отжимается от раствора. Получается 400 г пасты, содержащей 115-120 г сухого вещества.

В полулитровый железный котел загружается 40-50-процентный раствор едкого натра, содержащий 26 г 1100-процентного NaOH (2 моля NaOH на 1 моль дисульфамида), а затем 400 г полученной йодной пасты дисульфамида. Реакционная масса нагревается при перемешивании до 130° и выдерживается при этой температуре в течение 4 часов.

Затем масса охлаждается до 95° и выгружается. При охлаждении раствора, выгруженного из аппарата, до 15° (дается затем 30-минутная выдержка при размешивании) выкристаллизовывается технический сульфаниламид, который далее отфильтровывается от маточного раствора, промывается водой (около 250 мл) до исчезновения окраски фильтрата и хорошо отжимается на фильтре.

Выход-79 г сухого технического сульфаниламида.

Полученная паста технического сульфаниламида загружается в 700 мл нагретой до кипения воды. После растворения продукта добавляется 8 г активированного угля и раствор нагревается еще в течение 15 минут, а затем фильтруется и охлаждается до 15°. Через час выкристаллизовавшийся из раствора белый стрептоцид отфильтровывается и промывается до исчезновения реакции на сульфат-и хлор-ионы.

Выход белого стрептоцида (т.пл. 167°) - 69 г (50% от теории).

Пример 2. Получение красного стрептоцида.

10 г 100-процентного технического сульфаниламида (в виде пасты), полученного по способу, описанному в примере 1, растворяются при размешивании в 10-12-процентном водном растворе соляной кислоты (6,3 г 100-проценггной НСl). Далее к раствору прибавляется 40-50 г льда, и солянокислый амид сульфаниловой кислоты диазотируется 4,4 г нитрита натрия (в виде 20-процентного раствора) при температуре 10-15°.

Полученный диазораствор в течение 10-15 минут приливается (при хорошем размешивании) к 8-10-процентному водному раствору хлоргидрата метафенилендиамина (6,5 г 100-процентного метафенилендиамина). Температура реакционной массы в процессе азосочетания поддерживается на уровне 5-6° путем добавления льда. Одновременно с прибавлением диазораствора в реакционную массу приливается 10-12-процентный раствор аммиака с таким расчетом, чтобы реакция среды в процессе азосочетания) (и после выдержки) оставалась слабокислой на Конго. По окончании загрузки диазораствора дается 20-минутная выдержка при перемешивании, после чего масса проверяется на кислотность и наличие избыточного (что обязательно) метафенилендиамина.

Далее к массе прибавляется 160 мл воды, смесь нагревается 10-15 минут при 95-100° до полного растворения технического красного стрептоцида, и горячий раствор отфильтровывается от нерастворенных примесей. Затем горячий раствор стрептоцида подкисляется химически чистой соляной кислотой до отчетливо кислой реакции на Конго, после чего при энергичном размешивании охлаждается до 15-20° (наружное охлаждение). Выпавшие кристаллы красного стрептоцида отфильтровываются от маточного раствора и тщательно промываются водой до нейтральной реакции на Конго и получения удовлетворительных результатов на отсутствие сульфат-и хлор-ионов.

Выход фармакопейного красного стрептоцида - 17,2 г (90% от теории). Температура плавления 246-247°.

Пример 3. Получение сульфидина.

180 мл насыщенного раствора поваренной соли, 18 г сухой поваренной соли и 45 г 100-процентного α-аминопиридина нагревают до 40°. Затем при размешивании загружается 16 г кальцинированной соды и после 10-минутной выдержки, при энергичном размешивании в течение 30 минут загружается 34,5 г 100-процентного 4,4′-карбанилид-дисульфохлорида в виде водной пасты, полученной по способу, описанному в примере 1. Паста предварительно промывается 10-12-процентным раствором кальцинированной соды (до щелочной реакции на фенофталеин), а затем - насыщенным раствором поваренной соли. После выдержки в течение 40 минут снова загружается 16 г кальцинированной соды и через 30 минут - 34,5 г. 100-процентного карбанилид-сульфохлорида. В указанном порядке загружаются еще две порции пасты сульфохлорида. По окончании загрузки всей пасты сульфохлорида дается выдержка при 40° в течение 1,5 час., затем добавляется 300 мл воды и после 30-минутного размешивания отфильтровывают выпавший в осадок карбанилид-4,4′-дисульфаминопиридин, который хорошо промывается водой на фильтре. Полученный 4,4′-карбанилид-дисульфаминопиридин подвергается гидролизу нагреванием при 130° с раствором едкого натра в течение четырех часов. Концентрация едкого натра в реакционной массе составляет 8-10% (с учетом воды в пасте 4,4′-карбанилид-сульфаминопиридина); количество едкого натра - 4 моля на моль карбанилид-дисульфаминопиридина. Из раствора натриевой соли (после гидролиза) сульфидин выделяется обычным способом.

Выход фармакопейного сульфидина - 51% от теории, считая на загруженный α-аминопиридин.

Способ получения производных сульфаниламида, отличающийся тем, что на 4,4′-карбанилид-дисульфохлорид действуют аминами и полученные производные 4,4′-карбанилидсульфамида подвергают гидролизу в щелочной среде при нагревании.