Способ получения дегидропенициллинов Советский патент 1980 года по МПК C07D499/06 A61K31/43 A61P31/04 

ния до 90-100-С в присутствии безводного растворителя.

В качестве основания обычно применяют органическое основание, таy-.- Hl-CO-R

(IV)

М,

XT-Y ,

.сн, о ,

Чн, к

ОсноВамие, нислота, термоо5ра5отна. где X и R имеют значения, указанные выше, R- алкил, арил или аралкил. Замест ители X и R в соединениях формулы IV и V не обязательно долж ны быть такой же природы, что и в соединениях Формулы I, поскольку можно известными методами модифицировать такие группы на стадии, вания соединения формулы Д или (И или после циклизации промежуточного соединения в соединение формулы I. Соединение формулы W или V можно йспользовать как в цис-, так и в транс- форме по отношению к замести телям у С- и С. лактамного кольца. Полученные по указанной схеме соединения формулы I обладают оптической хиральной активностью и могут быть разделены на энантиомеры. Соединения формулы и и И являются н овыми продуктами. Соединения формул У и у известны. Процесс осуществляют следующим образом,. Соединение формулы 1| или Ш , кот рое получают с высоким выходом по указанной схеме, обрабатывают в безводном инертном растворителе, таком как галоидалифатический или ароматический растворитель, количеством, которое может быть каталити ческим, когда соединение формулы . или m является нейтральной .молекулой брганичеекого основания, предпочтйтёлБНб тЕ$йэтйламИНа, при комнатной температуре. Циклизацию можно проводить также в инертном безводном растворителе, таком: как алифатический или ароматический растворитель, в присутствии кислоты, предпочтительно силикагеля или при нагревании до 90-100°С.

кое- Как триэтиламин, а в качестве кислоты - силикагель.

Процесс протекает по схеме:

. .Сиз

-Kxf СНз+СНзСок R

(-п:)

. . I

-f- СНзСОК

СН,

1.

D

R .(П Пример 1. Получение метил-б-феноксиацетамидодегидропеницилланата, . к 0,645 г (1,78 ммоль) 1-(1-метоксикарбонил-2-метил)-пропеннл -3-феноксиацетамидо-4-тиооксо-2-азетидинона, растворенного в 30 мл хлористого метилена, добавляют 0,08 мл триэтиламина, перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота до полного исчезновения в ИК-спектре полосы 1820 см , (около 4 ч), сушат в вакууме, хроматографируют на колонке (2 х 20 см) с силикагелем, элгоируя смесью бензол - этилацетат (4:1). Выделяют . 0,460 г (71%) аморфного белого твердого вещества, чистого по данным тех, т.пл. 138-139°С (эфир - петролейный эфир).. УФ-спектр (этанол), Л макс (оу Е), ммк: 220 (3,88), 245 (3,87), 328 (4,41). ИК-спектр, ) : 3300 (NH) , 3060 и 3020 (фенил), 1742 (СО сложного эфира), 1720 (СО р) -лактама), 1630 (СО феноксиацетамида), 1595 и 1585 (плечо, фенил), 1565 (NH), 1493 (фенил) ., ЯМР-спектр, сУ : 1,47 (3H,S) и 1,73 3H,S, (СНз)гС, 3,80 (3H,S, СООСН,), 4,52 (1.Н, S, 3-4; (2Н, S, OCHgCO), 6,80, 7,50 (5Н, ароматика),. 7,85 (1Н, S, широкая полоса, NH), Масс-спектр, т/е: 362, 269, 209, 199, 167, 139, 94, 66. Вычислено, %: С 56,34; Н 5,01; N 7,73, С„ H,N,. Ч 18 С 55,92; Н 4,88; Найдено, %: N 7,52. Пример 2. К раствору 0,100 г (0,28 ммоль) соединения формулы П (R-COOCK j, X-C HgOCH CONH в 10, мл хлороформадобавляют 5 силикагеля, перемешивают при комнатной температуре в течение нони, фильтруют и промлвают силикагель хлороформом. В ИК-спектре фильтрата, упаренно го досуха в вакууме, отсутствует по лоса 1820 см После тех на силикагеле в системе бензол-этилацетат (7:3). и экстрагирования хлороформом получают 0,038 г (38%) вещества формулы I (R-COOCH,X-CbH50CH CONH) идентичного веществу, полученному в примере 1. Пример 3. Раствор 0,100 г (0,28 ммоль) соединения формулы И (R-COOCHj, ) в 10 МЛ тетрахлорэтилена перемешивают 10 ч при 90-100°С. В ИК-спектре охлажденного раство ра отсутствует полоса 1820 . Сушат в вакууме, остаток очищают, тем же Методом, чтои в примере 2, и получают 0,036 г (36%) вещества, идентичного веществу, полученному в примере 1. Пример 4. Получение бензил -б-феноксиацетамидодегидропеницилла ната. Аналогично примеру 1 обрабатывают триэтиламином (1-(1-бензилоксикарбо нил-2-метил)-пропенил -3-феноксиаце амидо-4-тиооксо-2-азетидинон и получают с выходом 72,5% белое аморфное вещество, чистое по данным ТСХ, т.пл. 129-13l c (эфир - петролейный эфир). ЙК-спектр,0,.см : 3300 (NH) 3040 и 3020 /фенил/, 1745 (СО сложного эфира), 1720 (СО f -лактама) , 1630 (СО феноксиацетамида), 1600 и 1590 (плечо, фенил), 1565 (NH), 1495 (фенил). ЯМР-спектр,( : 1,35 (3H,S) и 1,6 (ЗН, S (СНз)г С ,4,50 (Н,5,3-4), 4 (2Н, S ,OCHgCO), 5,18 (2Н, S ,СООСН, 6,70-7,50 (ЮН, т, ароматика) , 7,85 (1Н, S , широкая полоса,NH). Масс-спектр, т/е: 439, 438, 345, 303, 209, 94, 91, 66. . Вычислено,%: С 63,00; Н 5,05; N 6,39. C2.j,H22N-,05S. С 62,58; Найдено,%: Н 5,06; N 6,17. 5 . Получение метил Пример -6-трифенилметиламинодегидропеницил ланата. Как в примере 1, 1-(1-метоксикар бонил-2-метил)-пропенил -3-трифенил метиламино-4-тиооксо-2-азетидинон обрабатывают триэтиламином около 24 ч, полученный продукт очищают на нейтральной окиси алюминия, злюируя бензолом. Продукт, полученный с выходом 23% в виде пены, чистый по данным тех, является мало стабильным . ИК-спектр, „ц,см- ; 3320 (NH), 3060 и 3020 (фенил), 1750 (СО сложного эфира), 1730 (СО -лактама), . 1595, 1580 (плечо) , 1490 (фенил) .. ЯМР-спектр,сГ : 1,35 (ЗН, S) и 1,72 3H,S, (СН,)гС, 3,20 (1Н, S , ирокая полоса, NH), 3,80 (ЗН, S, OOCHj), 4,58 (1Н,3 , 3-4), 7,10,68 (15Н, Iff, ароматика). Вычислено,%: С 71,47; Н 5,57; N 5,95; CaeHjeNjOjS. Найдено,%: С 71,01; Н 5,55; N 5,75. Пример 6. Цолучение метил-6-ацетамидодегидропеницилланата. Аналогично примеру 1 обрабатывают триэтиламином 1- 1-метоксикарбонил-2-метил)-пропенил -3-ацетамидо-4-тиооксо-2-ацетидинон. Продукт очищают, как в примере 1, но элюируя смесью эфир - этилацетат (2:1) , и выделяют с выходом 50,5%. Во втором случае очищают методом ТСХ на силй- кагеле, элюируя смесью эфир - этилацетат (3:1) и экстрагируя силикагель хлороформом. Выход 24%. Продукт получают в виде стеклянистого твердого вещества, в обоих случаях чистого по данным ТСХ, т.пл. .98-100 С (эфир - петролейный эфир). ИК-спектр, iMukc.f (NH), 1740 (СО сложного эфира), 1715 (СО р-лактама), 1630 (СО ацетамида), 1570 (NH). ЯМР-спектр, cf : 1,47 (3H,S) и 1,75 ЗН, S, (СНз)г с, 2,20 (ЗН, S, СНзСО) , 3,80 (ЗН, S, СООСН), 4,48 (1Н, S, 3-4), 7,60 (1Н, S, COOCHj), 7,60 (1Н, S, широкая полоса, Масс-спектр, т/е: 270, 238, 211, 199, 167, 139, 98, 39. Вычислено,%: С 48,88; Н 5,22; N 10,36, Сд, H NaO SНайдено, %: С 48 , 55; Н 5 , 48 ; N 9,88. Пример 7. Как в примере 1, используя 1-(1-метоксикарбонил-2-метил)-2-пропенил -3-ацетамидо-4-тиооксо-2-азетидинон, получают с выходом 32% аморфное твердое вещество. После тех, проведенной аналогично примеру 6, получают вещество, идентичное вещертву, полученному в примере 6. Пример 8. Получение 2-феноксиацетамидодегидропеницилланатакалия. Раствор 0,438 г (1 ммоль) соединения формулы П (X-C HgOCHgCONH, R - COOCHgCeHg) в 20 мл смеси этанолэтилацетат (4:1) гидрируют в присутствии 0,430 г 10%-ного палладия на активированном угле при

атмосферном давлении и комнатной температуре в течение 30 мин. Катализатор отфильтровывают, к фильТрату добавляют 0,430 г свежего катализатора и гидрируют ewe 40 мин. Катализатор отфильтровывают, фильтрат сразу же подщелачивают до рН 7,88,0 с помощью 5%-ного водного раствора бикарбоната калия при охлаждении на ледяной бане. Смесь упаривают досуха в вакуумб при комнатной температуре, твердый остаток обрабатывают этилацетатом, фильтруют, добавляют эфир и получают 0,330 г (85%) прюдукта.

-Л

ИК-спектр - (КВг) , О

см

макс

3400 (широкая полоса, HJL,O) , 3320 (плечо, NH), ЗОбО и 3040 (плечо,

фенил), 1703 (СОр-лактама), 1620 (СО феноксиацетамида), 1602 широкая полоса, СО карбоксилата),

1590 (плечо, фенил) , 1555 (NH) ,

1493 (фенил).

ЯМР-спектр () , сГ : 1,51 (ЗН, S) и 1,76 ЗН, S, (СНз)гС, 4,38 (1Н, S, 3-4), 4,86 (2H,S, OCHgCO), 6,85-7,40 (5Н, m, ароматика).

Полученное соединение проявляет слабую антибактериальную активност по отношениЪ к B.subtilis и Staph. oureus in vitro (диффузионный тесТ с агаровбй пластинкой).

Формула изобретения .1. Способ получения дегидропен 1 циллинов обшей формулы

.S./

ИЙГ

о к ,

где Х- аминогруппа, монозамещенная ацетилом, феноксиацетилом или тритилом;

R - метоксикарбонил, бензилоксикарбонил или калиевая соль карбоново кислоты, отличающи.йся тем, что 4-тиооксо-2-азетидинон общей формулы

S Y J

Х-т СНз 1f J,

Y«

яи -т,-О

R

подвергают циклизации путем обработк основанием или кислотой при комнатно температуре или путем нагревания до 90-100°С в присутствии безводного растворителя.

2. Способ по П.1, о тл и ч а ющ и и с я тем, что в качестве основния применяют органическое основание такое как триэтиламин, а в качестве кислоты- сйликагель.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент США № 3159617, кл.260239.1, опублик.1964.