Способ получения дегидропенициллинов Советский патент 1979 года по МПК C07D499/06 A61K31/43 A61P31/04 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДЕГИДРОПЕНИДИЛЛИНОВ

Процесс протекает по схеме

s-CKi--cc -а.

s-CK,-cc-r. --.

СН,h

Н

сн.

R

Га

основание,кислота, mepnooSpoBof na m

DCHOloHue,шШа

где X и R имеют значения, указанные выше, а R представляет собой алкил, арил или аралкил.

В синтезе, показанном на схеме, природа грунн X и R исходного соединения И или Па не обязательно должна быть похожей на конечное соединение I, поскольку синтез можно также осуществлять с номощью общепринятых методов модификации таких групн на стадии промежуточного продукта III или 1Па, или после циклизации такого промежуточного соединения в соединение I.

Исходные соединения II или Па можно использовать как в цис-, так и тра«с-форме по отношению к заместителям у Сз и €4 лактамного кольца.

Производные формулы 1, такие как показано на схеме, оптнчески неактивные хнральные продукты, которые могут быть разделены на их энантиомеры.

Предшественники дегидропенициллинов, соединения III и П1а схемы I являются новыми продуктами.

Исходные соединения формул П и Па синтеза являются классом известных продуктов.

Процесс осуществляют следующим образом.

Исходный продукт II или Па подвергается облучению ультрафиолетовой лампой.

-f |Нз

OCHjCOlNH-- -/-снз

СООСНз

IV

В аппарате для фотометрических реакций с иммерсионной лампой, имеюще.м охлаждающий кожух из кварца и водную рубащку, снабженном магнитной мешалкой, капиллярной трубкой для ввода азота в часть и выходом, помещенным сбоку.

4- СНзСОК

СКг

-ь CH,COR -

llta

предпочтительно со средним давлением ртути, снабженной фильтром, предпочтительно фильтром Пирекса или Корекса.

Реакция проходит в атмосфере инертного газа, например азота, в инертном растворителе, таком как ароматический растворитель, или в ацетонитриле, в безводной свободной от кислорода среде нри комнатной температуре. Получают производное П1 или 1Па обычно с высокими выходами. Промежуточное соединение П1 или Ilia зате.м обрабатывают в безводном инертном растворителе, таком как галоидалифатический растворитель или ароматический, количеством, которое может быть также каталитическим, когда III или Ilia является нейтральной молекулой органического основания, предпочтительно триэтиламина, при комнатной температуре. Получают обычно с высоким выходом дегидропенициллин I.

Можно ос)ществлять циклизацию П1 в I Б инертном безводном растворителе, таком как алифатический или ароматический, также с помощью кислоты, предпочтительно силикагеля, или в нейтральной окружающей среде путем простого нагревания до 50-150°С.

Пример 1. Получение 1-(1-метоксикарбонил-2-метил-1-цропенил)-3 - феноксиацетамидо-4-тиоксо-2-азетидинона

и связанной со слоем ртути, загружают з атмосфере азота 0,965 г (2 ммоль) продукта I, растворенного в 150 мл безводного и дегазированного ацетонитрила.

Загрузку осуществляют в течение 5 мин в токе азота, затем проводят облучение при

комнатной температуре при перемешивании в течение 45 мин с помощью лампы Гановия при среднем давлении ртути, 500 Вт энергии, и с фильтром из стекла Пирекс.

Раствор затем переносят в колбу и при комнатной температуре сначала упаривают растворитель под вакуумом (13 мм рт. ст.), а затем преобладающую фракцию образованного ацетофенона под вакуумом 0,1 мм рт. ст. в течение нескольких часов. Стеклянистый остаток 0,645 г (89%) состоит почти полностью из продукта V и содержит следы ацетофенона и незначительное количество (приблизительно 10%) исходного соединения IV. Полученный продукт не кристаллизуется и хроматографически нестабилен, достаточно чист для последуюпхей S-CHi-COPli COOCHiPTi Реакция аналогична получению соединения V, исходя из соединения IV, причем в качестве исходного соединения используют сложный бензиловый эфир VI. Полученный такиА образом продукт VII (выход 86%) в форме стеклянистого твердого вещества является достаточно чистым для последующей реакции и для того, чтобы быть идентифицированным спектрофотометрически. Процедура аналогична процедуре, описанной в примере 1 для приготовления продукта V из IV, но в качестве исходного соединения используют продукт VIII. Полученный.таким образом продукт iX (выход 81%) в форме гомогенной пены, является достаточно чистым для следующей реакции, но может быть очищен снова с по- 3.5 лучением более низких выходов с помощью хроматографии в тонком слое на силикагеле элюированием бензолом, который содержит 5% этилацетата, и экстрагированием из двуокиси кремния хлороформом чистого 40 продукта в форме белой пены.

S-CHiCOPh

СНзСОИН СНз

Е-СН СОСНз СНз COOCHj

реакции и для хроматографической идентификации.

ИК-епектр (СНСЬ): Тмакг 3340 (КП); 3060 и 3040 (плечо, фенил); 1820 (СО беталактама); 1720 (СО сложного эфира); 1682 (СО-феноксиацетамида); 1635 (плечо, С С); 1595 и 1580 (плечо, фенил); 1528 (NH), 1490 см- (феннл).

ЯМР (CDCls); б 2,06 (ЗН, S); 2,28 (ЗП, 5|(СНз)2С С); 3,80 (ЗН, S, СООСН); 4,36 (2Н, S, ОСНоСО); 4,91 (1П, S, J 8Hz, 3-Н); 6,60-7,60 (5П, М, ароматика); 7,94 (1Н, d, J 8Пг, NH).

Пример 2. Получение 1- (1-бензилоксикарбонил - 2-метил-1-пропенил)-3-феноксиацетамид - 4-тиоксо-2-азетидииона CHj

Щ

--НН

Y СНз

COOCHj

-СНз РЛ-ОСНгСОШ-т СНз ... COOCH,Ph П1 ИК-спектр аналогичен ИК-спектру продукта V. ЯМР (CDCls): б 2,06 (ЗН, S); 2,28 (ЗН, 5(СНз)2С С); 4,36 (2Н, S, ОСН.СО); 4,91 (1Н, d, J 8Hz, ЗН); 5,17 (2Н, S, СООСНа); 6,60-7,60 (ЮН, М, ароматика); 7,94 (Ш, d, J 8Hz, NH). Пример 3. Получение 1-(1-метокеикарбонил-2-метил-1-пропенил) - 3-трифенилметиламино-4 - тиоксо-2-азетидинона ИК-снектр (СНС1з); Тмак. 3300 (NH); 3050 и 3020 (фенилы); 1810 (СО бета-лактама); 1720 (СО сложного эфира); 1620 (плечо С С); 1595, 1590 и 1490 см- (фенилы); 2,80 ,(1Н, d, J, 8Hz, Н);3,67 (ЗН, S, СООСНз); 4,75 (1Н, d, J, 8Hz, 3-Н); 7,10- 7,70 (15Н, М, ароматика). -1,4° (С 1,00 СН1з). Пример 4. Получение 1-(1-метоксикарбонил - 2-метил-1-пропенил)-3-ацетамидо-4тиоксо-2-азетидинона (XII). ЯМР (CDCls): б 1.81 (ЗН, S); 2,26 ЗН, S, (СНз)2С С);

А. Процесс аналогичен описанному в примере 1 для приготовления продукта V из IV, но в качестве исходного продукта используется соединение X.

Полученный таким образом продукт ХП (выход 84,5%) в виде стеклянистого твердого вещества является достаточно чистым для последующей реакции спектрофотометрического идентифицирования.

ИК-спектр (СПСЬ): умяь-- 3320 (МП); 1820 (СО бета-лактама); 1722 (СО сложного эфира); 1675 (СО ацетамида); 1635 (С С); 1530 см-1 (МП).

ЯМР (CDCls): б 2,00 (ЗП, S); 2,32 (ЗП, S, Т(СП,)); 2,08 (ЗН, S, СНзСО); 3,73 (ЗП, S, СООСПя); 4,93 (1П, d, J, ВПг, 3-П); 7,53 (1П, d, J, 8Пг, КШ).

Б. Процесс аналогичен описанному в примере 1 для приготовления продукта V, но в качестве исходного цродукта применяют соединение XI, используют фильтр из стекла Корекс и облучение осуществляют в течение 4 ч. Кроме того, в конце реакции испарение при 0,1 мм рт. ст. не требуется, поS сн,-com сн, li

CHj СООСНз

Процесс аналогичен описанному в примере 1 для приготовления продукта V из VI, но в качестве исходного продукта используют соединение XIII. Продукт XIV, который получают (78,5%) в виде стеклянистого твердого вещества, является достаточно чистым для следующей реакции и для того, чтобы быть идентифицированным спектрофотометрически.

РЛОСНг,СОШ.

сн.

сооенз

А. К 0,645 г (1,78 ммоль) продукта V, приготовленного в соответствии с примером 1, растворенным в 30 мл хлористого метилена, добавляют 0,08 мл триэтиламина и раствор, перемещивают при комнатной температуре в безводной атмосфере (азот) до тех пор, пока не будет наблюдаться в ИКспектре раствора полное исчезновение полосы при 1820 см-, которая является типичной для исходного продукта V (около 4 ч). Смесь затем сущат в вакууме и сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагельной воронке (2X20 см) при элюировании бензолом и этилацетатом (4 : 1). После элюирования некоторых примесей из последовательных элюатов выдескольку в данном случае побочно образующиГкя кетон представляет собой ацетон, а не ацетофенон.

Пеочищенный смолообразный продукт не кристаллизуется, является хроматографически нестабильным и используется в последующей реакции.

По данным ИК-спектра и ЯМР видно, что неочищенный продукт содержит около 40% продукта ХП и выход чистого продукта составляет около 37%.

В результате опыта по частичной очистке сырого материала с помощью солюбилизации в этиловом эфире и осаждения петролейны.м эфиром получают с низким выходом смолообразный продукт, который является более чистым, ПК- и ЯМР-спектры в сравнении со спектрами продукта, полученного из соединения X, подтверждают структуру поодукта XII.

П р и .м е р 5. Получение 1-(1-метоксикарбонил - 2-метил-2-пропенил)-3-ацетампдо-4тиоксо-2-азетидинона

СНг

,

соосн,

ИК-спектр (пленка): умакс 3300 (МП); 1818 (СО бета-лактама); 1740 (СО сложного эфира); 1670 (СО ацетамида), 1530 см (МП). ЯМР (CDCls): б 1,88 (ЗП, S, СПз, -С

С); 2,07 (ЗП, S, СПзСО-); 3,80 (ЗП, S,

СООСПз); 4,90-5,25 (4П, ,М, СП2 С,

3-П и СПСОО); 7,50 (Ш, d, J, 8Пг, МП).

Пример 6. Приготовление метил 6-феноксиацетамидодегидропенициллаиата

PllOCH2CaNH.

Ы

XV

ляют 0,460 г продукта XV (ыход 71% из V и 63,5% из IV), затем приблизительно 0,05 г исходного продукта IV реакции примера 4.

Дегидропенициллин XV получают в виде аморфного белого твердого вещества, которое является чистым при хрол-атографии в тонком слое, его кристаллизуют из смеси этилового эфира и петролейного эфира; т. пл. 138-139°С.

УФ-спектр (etOn): Ямаке (loge)

220 (3,88); 245 (3,87) и 328 ммк (4,41).

ИК-спектр (СНС1з): 7макс 3300 (NH);

3060 и 3020 (фенил); 1742 (СО сложного

эфира); 1720 (СО бета-лактама); 1630 (СО

феноксиацетамида); 1,595 и 1585 (плечо, фенил); 1565 (NH); 1493 см- (фенил).

ЯМР (CDCls): б 1,47 (ЗН, S) и 1,73 {ЗН, S, (СНз) 3,80 (ЗН, S, СООСНз): 4,52 (1Н, S 3-4); 4,80 (2Н, S, ОСНзСО); 6,80- 7,50 (5Н, ароматика); 7,85 (1Н, S, широкая полоса, NH).

Масс-спектр: м/с 362, 269, 209, 199 167, 139, 94, 66.

Вычислено, %: С 56,34; Н 5,01; N 7,73.

C,7Hi8N205S.

Найдено, %: С 55,92; Н 4,88; N 7,52.

Б. К 0,100 г (0,28 ммоль) продукта V, приготовленного в соответствии с примером 1, растворенного в 10 мл хлороформа, добавляют 5 г силикагеля. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем фильтруют, осуществляют повторно промывку кремнезема хлороформом.

Фильтрат, упаренный досуха в вакууме, показывает в ИК-спектре исчезновение полосы при 1820 . Сырой продукт очищаPnoCHjiCONK

снз

H-v.CH3 COOCHiPn

YJI

Процедура аналогична процедуре, описанной в примере 6, А для приготовления XV из IV с триэтиламином, но в качестве исходного вещества используют бензнловый сложный эфир VII, приготовленный в соответствии с примером 2. Продукт, который получают (72,5%) в виде белого аморфного вещества, согласно тонкослойной хроматографии чистый, его можно перекристаллизовывать из смеси этилового эфира и петролейного эфира; т. пл. 129-131°С.

ИК-спектр (CHCls): 3300 (NH); 3040,-3020 (фенилы); 1745 (СО сложного эфира); 1720 (СО бета-лактама); 1630 (СО

-Y JH3 -у.

cnocH,s

Процесс аналогичен описанной в примере 6,А для приготовления соединения XV из V с триэтиламином, но в качестве исходного вещества используют продукт IX, приготовленный в соответствии с примером 3.

В этом случае для достижения исчезновения полосы при 1810 см- требуется больще времени (около 24 ч). Полученный таким образом сырой материал очищают на нейтральной окиси алюминия с элюированием бензолом. Продукт, который получают (выход 23%) в форме пены, является чистым при хроматографии в тонком слое, но он является малостабильным.

ют с пo tolцью .хроматографии на препаративном тонком слое силикагеля с элюированием бензолом и этилацетатом (7: 3) и экстрагированием продукта из кремнезема хлороформом. Получают 0,038 г продукта XV, идентичного продукту, полученному на стадии А.

Выход 38% нз V и 34% из IV.

В. Раствор в 10 мл тетрахлорэтилена 0,100 г (0,28 ммоль) продукта V, приготовленного в соответствии с примером 1, перемешивают в течение 10 ч при 90-100°С. Охлажденный раствор показывает в ИКгпектре исчезновение полосы при 1820 см-. Его сушат в вакууме и огтаток очищают, как описано в пункте Б. Получают 0,036 г продукта XV, идентичного продукту, полученному пункта А.

Выход 36% из V и 32% из IV.

Пример 7. Получение бензил 6-феноксиадетамидодегидропеницнлланата

,/S

СНз

СНз j--и1

Чоосн,рл

XVI

феноксиацетамида); 1600 и 1590 (плечо, фенил): 1565 (NH); 1465см- (фенилы).

ЯМР-спектр (CDCls): б 1,35 (ЗН, S) и 1,63 {ЗН, S, (СНз) 4,50 (Н, S, 3-4); 4,80 (2Н, S, ОСН2СО); 5,18 (2Н, S, COOCHs); 6,70-7,50 (ЮН, М, ароматика); 7,85 (1Н, S, широкая полоса, NH).

Масс-спектр: м/е 439, 438, 345, 303, 209, 94, 91, 66.

Вычислено, %: С 63,00; Н 5,05; N 6,39.

С2зЕ2зКЬ055.

Найдено, %: С 62,58; Н 5,06; N 6,17. Пример 8. Получение метил 6-трифенилметиламинодегидропеницилланата

СНз CHj

COOCHj

XVll

ИК-спектр (СНС1з): 7мако 3320 (NH); 3060 и 3020 (фенилы); 1750 (СО сложного эфира); 1730 (СО бета-лактама); 1595, 1580 (плечо, фенил) и 1490 см- (фенилы). ЯМР (CDCb): б 1,35 (ЗН, S); 1,72 (ЗН, S, (СНо) 3,20 (1Н, S, широкая полоса, NH); 3,80 (ЗН, S, СООСНз); 4,58 (1Н, S, 3-4); 7, 10-7,68 (15Н, М, ароматика).

Вычислено, %: С 71,47; Н 5,57; N 5,95. CogHoeNoO S.

Найдено, %: С 71,01; Н 5,55; N 7,75.

Пример 9. Получение метил 6-ацетамндодегидропеницилланата

11

12

1т

снз

СНз

-к1

cooCHj

xvni

А. Процесс аналогичен описанному в примере 6,А.

Для приготовления соединения XV из соединения V в Присутствии триэтиламина, но в качестве исходного материала используют продукт VII, приготовленный согласно примеру 4.

Получаемый продукт очищают в первом случае с помощью хроматографии на колонке, как описано в примере 6,А с элюированием, но смесью этилового эфира и этилацетата (2:1) (выход 50,5% из XII и 43% из X) и с помощью хроматографии в препаративном тонком слое силикагеля, но при элюировании смесью этилового эфира и этилацетата (3:1) и экстрагированием из кремнезема хлороформом (выход 24% из XII).

Продукт, получаемый в виде стеклянистого твердого вещества, является чистым п кристаллизоваться из смеси этилового и петролейного эфира; т. пл. 98-100 С.

ИК-спектр (СНС1з): -у-макс 3300 (NH); 1740 (СО сложного эфира); 1715 (СО-бетаРаствор в 20 мл смеси этанола и этилацетата (4:1) 0,438 г (1 ммоль) продукта XVI, приготовленного согласно примеру 7, гидрируют в присутствии 0,430 г 10%-пого палладия на активированном угле при атмосферном давлении и комнатной температуре в течение 30 мин. Катализатор отфильтровывают, к фильтрату добавляют 0,430 г свежего катализатора и гидрирование продолжают еще в течение 40 мин при тех же условиях. Катализатор снова отфильтровывают, и раствор сразу доводят до рН 7,8-8,0 с помощью 5%-ного водного раствора бикарбоната калия и охлаждении ледяной баней. Смесь упаривают досуха в вакууме при комнатной температуре, тверлый осадок забирают в этилацетат, фильтруют и продукт XIX осаждают этиловым эфиром из раствора. ГсОпмают 0,330 г продукта XIX (выход 85% ).

ИК-спектр (КВч): YMaKc 3400 (широкая

лактама); 1630 (СО ацетамида); 1570 см(NH).

ЯМР-спектр (CDCla): б 1,47 (ЗН, S) 1,75

ЗН, S, (СНз) 2,20 (ЗН, S, СНзСО);

3,80 (ЗН, S, СООСНз); 4,48 (1Н, S, 3-4);

7,60 (Ш, S, СООСНз); 4,48 (1Н, S, 3-4);

7,60 (1Н, S, широкая полоса, NH).

Масс-спектр: м/е 270, 238, 211, 199, 139, 38, 39. Вычислено, %: С 48,88; Н 5,22; N 10,36.

CnH,4N204S.

Найдено, %: С 48,55; Н 5,48; N 9,88.

Б. Процесс аналогичен примеру 6,А для приготовления соединения XV из V с триэтиламином, но в качестве исходного продукта используют соединение XIV, приготовленное в соответствии с примером 5. Продукт, иолучаемый (выход 32% из XIV и 25% из XIII) в виде аморфного твердого вещества после тонкослойной преперативР ой хроматографии, идентичен продукту, приготовленному согласно примеру 9,А.

Пример 10. Приготовление 6-феноксиацетамидодегидропеницилланатакалия

FhOCH CONH

COOK

полоса, HjO); 3320 (плечо, NH); 3060 и 3040 (плечо, фенил); 1703 (СО-бета-лактама); 1620 (СО феноксиацетамида); 1602 (щирокая полоса, СО карбоксилат); 1590 (плечо, фенил); 1555 (NH); 1493 см- (фенил).

ЯМР (CDsOD): б 1,51 (ЗН, S); 1,76 ЗН, S, (СНз) 4,38 (1Н, S, 3-4); 4,86 (2Н, S, ОСНгСО); 6,85-7,40 (5Н, М, ароматика).

Формула изобретения

1. Способ получения дегидропенициллинов общей формулы

Х-.S

где X - аминогруппа, замещенная ацетилом, феноксиацетилом или тритилом;

13

R - метоксикарбонил, бензилоксикарбоинл или калиевая соль карбоновой кислоты, отличающийся тем, что замещенный 4-ацилметилтио-2-азетидинон подвергают облучению при ком«атной температуре в присутствии безводного инертного растворителя, свободного от кислорода, в атмосфере инертного газа, с последующей циклизацией образующегося продукта путем обработки основанием или кислотой при комнатной температуре или путем нагревания до температуры между 50 и 150°С в при14

сутствии оезводного инертного раствори теля.

Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что в качестве основания применяют органическое основание, такое как триэтиламин, а в качестве кислоты применяют снликагель.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент США № 3159617, кл. 260- 239.1, опубл. 1964.