Способ получения пенициллинов или их солей,или их или изомеров,или их диастереомеров Советский патент 1976 года по МПК C07D499/12 A61K31/43 A61K31/431 A61P31/04 C07D499/14 C07D499/70 

подвергают взаимодействию с

соединением общей формулы

X.CO-N-COHaeили

111

О

IV R--N TSf-COHol

в которых имеют вышеуказанные

значения,

На -галоид,

в среде безводного или водосодержащего растворителя в присутствии основания. Продукты выделяют в свободном виде или в виде соли, в виде R или S изомеров или диастереомеров,

К нетоксичным фармацевтически переносимым солям принадлежат соли кислой карбоксильной группы, как соли натрия,

калия, магния, кальция, алюминия и нетоксичные соли аммония, замешенные аминами, такими как ди- и тринизшие алкиламины, прокаин, дибензиламин, N,K -дибензилэтилендиамин,М-бензил - |Vфeнилзтилaмин, N -метил - и М-этилморфолин, 1 - эфенамин, дегидроабиетиламин, N,M-бисдегидроабиетилэтлендиамин, N -низший алкилпиперидин, и другими аминами, применяемыми для получения солей пенициллинов,

Под назвавшем низший алкил следует понимать неразветвленную, а также разветвленную алкильнуюгруппу с числом атомов углерода до 4. В других группах, нагфимер динизшего алкиламино, выраженве низший алкил касаетс только алкильной части соответствующей групп

Соединения формулы (J находятся предпочтительно в формеL RСоещп1ония формулы П в виде всевозможных кристаллов или солей годятся для применения в качестве исходного вещества для проведения предлагаемого способа.

Конфигурация асимметрических центров .ядра 6 - аминопенициллановой кислогы в соединениях формулы Tt должна быть идентична с конфигурацией соответствующих асимметрических центров 6-аминопенициллановой кислоты, получаемой, например, из пенициллина-Gс использованием ферментов.

Реакцию можно проводить, например, в смесях с водой смешивающихся с ней органических растворителей, таких как ацетон, тетрагидро |)урап, диоксан, ацетонитрил, диметилформамид, диметилсульфоксид или из« пропанол. При этом значение рН реакционной смеси добавлением щелочей или применением буферных растворов поддерживают, например между 6,5-8,0. Предлагаемую реакцию можно осуществлять в области рН 4,5-9,0 или 2,0-3,0.Далее реакциюможно

проводить в несмешивающихся с водой растворителях, например хлороформе или метиленхлориде, с добавлением триэтиламина, диэтиламина или N -этилпиперидина. Кроме того, реакцию можно проводить в смеси из воды и несмешивающегося с водой растворителя, например простой эфир, хлороформ, метиленхлорид, сероуглерод, изобутилметилкетон, этиловый эфир уксусной кислоты, бензол. Целесообразно интенсивно размешивать и поддерживать водородный показатель добавлением оснований или применением буферных растворов 4,5-9,0 или 2,0-3,0.

Количество применяемых оснований зависит от величины значения рН, В случаях, если измерение и регулирование значения рН не проводят или это невозможно из-за отсутствия достаточных количеств воды в растворителе, то при применении соединения формулы добавляют предпочтительно 2 Л эквивалента основания,

Температура реакции может колебаться в широких пределах. В общем работ 1рзт при температуре приблизительно от -20 до +5О С, предпочтительно от О до +20 С. В большинстве случаев при проведении реакций можно применять более высокие или низкие, чем указано в примерах температуры. Однако при значительном прсуышепии в возрастающей степени происходят побочные реакци уменьшающие выход или ухудшающие чистоту продуктов. Чрезмерно пониженные температуры реакции уменьшают скорость реакции что снижает выход продуктов.

Реакцию можно проводить при нормальном давлении, а также при уменьшенном или повышенном.

Для проведения предлагаемого способа реагенты можно применять в эквимолярных количествах. Может, однако, оказаться целесообразным применять один из реагентов в избытке с целью более легкой очистки или получения в чистом виде желаемого пепициялшш и повышения выхода. Соединение формулы N можно применять, например, в избыт ке 0,1-0,ЗМ эквивалентов, достигая при этом уменьшенного разложения реагентов формул или /у в содержащей воду смеси растворителей. Р1збыток реагента формулы /7 вследо гвие хорАней растворимости в водных минеральных кислотах, во время переработки реакционной смеси легко можно удалять. С другой стороны, также целесообразно применять реагенты формул III или JV в избытке, например 0,,0 М эквивалентов. Таким образом обеспечивается лучшее использование реагента формуль // и компенсации происходящего в водусодержащих растворителях разложения реагентов формул Ш или (I . Так как добавляемые в избытке Соединения формул W или // в воде быстро преврашаются в нейтральные амиды, мочевину или тиомочевину, которые легко можно удалять, чистота пенициллинов из-за это го почти не ухудшается. Переработку исходной смеси для получения предлагаемых пенидиллинов и их солей проводят известным для пенициллинов , Новые пенициллины отличаются сильными антибактериальными свойствами. Они годятся для применения в медицине и ветеринарии для печения и прсх{)илактшси всех заболеваний,вызываемых бактериями,которые задержи ваются соответствующими позами пенициллино Новые вещества известным образом мож но переводить в обычные препараты и применять обычным образом. Они в чистом виде или в комбинации с фармацевтически нейтральным веществом - наполнителем обычным образом мохтт быть добавлены в препараты. Пример. 2,0 вес. части D- оС-ами но- п -оксибензилпенициллинтригидрата pac-jv воряют в 25 об. ч. 80%-« ого водного тетр хтвдрофурана и посредством добавления триэтиламина устанавливают значение рН 8,5. Размешивая, порциями добавляют 0,7 вес.ч 1 - хлоркарбонил-2- оксоимидазолина и добавлением триэтиламина поддерживают зна-. чение рН 7-8. Дополнительно, размешивая до установления постоянного значения рН, добавляют 20 об. ч, воды, с помощью рота ционного испарителя удаляют тетрагидрофуран, экстрагируют водный раствор один раз уксусным эфиром, подают свежий уксусный эфир, и, охлаждая льдом, с помощью разбавленной соляной кислоты подкисляют до значения рН 1,5, причем пенициллин получают большей частью в форме кристаллической свободной кислоты, трудно растворяк щейся в воде и в уксусном эфире. Ее отсасывают и промывают в одой. Оставшийся в маточном растворе раствор уксусного эфира отделяют огг водной фазы, промывают небольшим количеством воды, сушат над MgSO , добавляют 2,0 об. ч. 1 А1 раствора натрий.2-9тилгексаноата в содержащем метанол простом эфире, упаривают в вакууме досуха, растворяют в небольшом количестве метанола и вливают в 10- икратное количество ледяного эфира, содержащего 1О% метанола. Отсасывают, промывают с содержащим метанол простым эфиром и за тем чистым простым эфиром и сушат над стружками парафина в вакуум-эксикаторе. Выход О,3 вес. ч. 12,5%. Отсосанную пеншшллиновую кислоту paci воршот в 10 об. ч. оиметилацетамида, добавляют 4 объемн. частей раствора натрийачгипгвксаноата и вливают в ледяной простой эфир (70 об. ч.). Выделившийся осадок отсасьтают и промьтают содержащим метанол простым эфиром и затем чистым простым эфиром и сушат в эксикаторе над Р, Оу-и стружками парафина. Выход 1,9 вес. ч. (80%) D-ci-f( 2-oкcoимидaзэлидин-l-ил)-«apбoнилaминo -Tt-оксибензилпенициллиннатрия , Полученные таким образом фракции содк пенидиллиннатрия в рез льтате испытания инфракрасным спектр ом оказались идентичными. Содержание |V- лактама 88-90% (содержание определяют по инфракрасному спектру и спектру ядерно-магнитного резонанса). Полосы ИК-спектра: при 3280, 1765, 1722, 1660, 1605,1538,1330 и 1284см 1эвазелиновом масле). С1д-налы Ш Р-спектра приГ 2,7 (2К), 3,2 (2Н), 4.5 (2Н),4,55 (1Н) 5,8, (1Н); 5,9-6,35(2Н),6,4-6,8 (2Н), 8.4(ЗН) и 8,5 ч. на млн. (ЗН), 1-Хлоркарбонил-2-оксоимидазолидин. К интенсивно размешиваемому раствору 3.5вес. ч. имидазолидона -(2) полученного способом Фишера и Коха, Ann - 232, стр. 224 (1886), в 5Ообъемн.ч. абсолютного тетрагидрофурана каплями добавляют 4 вес ч, фосгена в 10 об, ч, абсолютного тетрагидрофурана в течение 15 мин. Затем при температуре 10 С в течение 3 час размеиги вают, через реакционную смесь пропускают ток сухого воздуха с целью удаления образовавшейся соляной кислоты и остатков фосге на. С помощью ротационного испарителя упаривают в вакууме досуха и твердый остаток сушат над концентрированной серной кислотой приблизительно при 12 торр. Выход 93%; т. пл. 150 С, после перекристаллизации из ацетона-пентана, Вычислен(%: С 32,3; Н 3,4; N18,8; се 23,9. Найдено,%: С 32,3; Н 4,5; Nl8,7;Ct23,9. Сигналы ЯЛШ спектра при Т 5,7 и 6,1 (2Н) и 6,3 и 6,7 (2Н), (ацетон-d KaK рас-г воритель) симметричная А В -система. Полосы ИК - спектра при 3230, 1790,1700, 1270 и 1150 . Пример 2. 2,Овес.ч.В -о6-амкно- ( 1,4 - цшшогексадиен-1 ил) - метилпенициллина (эпициллин) суспендируют в 45 об, ч. водного тетрагкдрофурана. Затем, размешивая, добавляют 1,4 чес.ч. мидазолин - 2 - он - 1 карбонилхлорида при этом добавлением триэтиламина поддерживают значение рН 7,5-8,0, Затем до полнителько размешивают до тех пор, пока для поддержания значения рН 7,5-8,0 дальнейшее добав.тэние триэтиламина не требуется. После разбавления с помощью приблизи тельно 80 объемн. частей воды тетрагидро фуран удалшот в ротандонном испарителе, к оставшемуся водному раствору приливают этиловый эфир уксусной кислоты и, размешивая, подкисляют с помощью 2 норм, соля ной кислотой до достижения значения рН 1,5. Большее количестео образовавшегося пенициллина выделяется при этом в виде кристаллов. Выход 1,2 вес. ч. 43% теории D-oL-(имидазолидин - 2 - он - 1 - илкарбошшамино )-al-(l,4 - циклогексаднен-1-ил) - метилпенициллиновой кислоты. Содержание li-лактама 80%. Вычисленсу%: С 49,5; Н 5,0; N14,4; S6,6, Найденове: С 49,9; Н 5,9; N14,2; 56,6. Полосы ИК-спектра в карбонильной облас ти при 1785, 1730, 1680 и 1635 см (нужол.) С целью переведения пенициллина в соль натрия его по возможности наиболее концен рированно растворяют в метаноле или диметилацетамиде и добавляют рассчита1шое количество эфирного, содержащего немногие проценты метанола, раствора натрий-2-этилгексаноата и затем выливают смесь приблизительно в б- икратное количество простого эфира. Выделившуюся соль натрия отсасывают, промывают содержащим метанол простым эфиром, затем простым эфиром и высушивают. Сигналы спектра ядерно-магнитного резо нанса приГ;4,1 (1Н), 4,2-4,5 (4Н), 5,0(1Н 5,7 (1Н), 5,9-6,7 (4Н), 7,3(41 8,2-8,6 ч. на млн. (6Н). Пример 3, Воздействием 1,65 вес.ч. D - оС -амино - И -эксибензилпенициллинтригидрата с 0,74 вес.ч, 1 -хлоркарбонил -2-«жсс1Шсрропидина получают описанным в примере 1 способом соль натрияВ- сС 2-оксопирролидино -1ннл9 -карбониламинс -п-оксибензилпенициллина. Выход 91%. Содержание|5 -лактама 91% (содержание определяют с помощью инфракрасного спектра и спектра ядерно-магнитного резонанса). Полосы ИК-спектра при ЗЗОО, 1772, 1716, 1669. 1610, 1532 и 127О см (в нужол е). Сигналы спектра ядерно-магнитного резонанса (в CD, OD ) приГ2,7 (2Н); 3,15 (2Н), (1Н), 4,53 (2Н), 5,8 (1Н); 6,2 (2Н); 7,4 (2Н); 7,95 (2Н); 8,4 (ЗН) и 8,47 ч. на млн. (ЗН), П р и м е р 4. Взаимодействием 1,25 вес. частиВ-оС-амино- Л.-{1,4 - циклогексаш1ен-1-ил) - метилпенициллина с 0,6 вес. ч 1-хлоркарбонил - 2 оксопирролидина получают описанным в примере 1 способом соль натрия D - оС - ( 2-оксопирролидин-1-ил)-карбониламино - oi; -(1,4 -циклогексадиен - 1 - ил) - метилпенидиллина. Выход 71 %. Содержание р-лактама 87% (содержание определяют с помощью ив акрасного спек-рра и спектра ядерно- магнитного резонанса). Полосы ИК-спектра при 3304, 1773, 1665, 1610, 1530,1327, 1268 и 1232 см (в нужоле). Сигналы спектра ядерно-магнитного резонанса (в CD ОН ) при t 4,1 (1Н), 4,3 (2Н), 4,5 (2Н), 5,0 (1Н), 5,8 (1Н); 6.2(2Н); 7,1-7,6 (6Н), 7,7-8,2 (2Н); 8,35 (ЗН) и 8,45 ч. на млн, (ЗН). П р и м е р 5. Взаимодействием 1,75 вес. ч. )-о(-амино-1 -оксибензш1пенициллинтрвн гидрата с 0,96 вес. части 8--хлоркарбонил-N-H-nponnn-N диметилмочевины получают описанным в примере 1 способом соль натрия D - об - СЗ(диметиламинокарбонил)-3-(н-пропил)-уреидо -п -оксибензилпенициллина. Выход 86%. Содержание ji -лактама 91% (содержание определяют с помощью инфракрасного спектра и спектра ядерно-магнитного резонанса). Полосы ИК - спектра при 3260, 1760, 1635, 1500, 1240 и 1126 см (в нужоле). Сигналы спектра ядерно-магнитного резонанса (в CDjOTl) при Г2,7 (2Н), 3,17 (2Н), 4,48 (2Н), 4,55 (1Н);, 5,8 (1Н), 6,5 (2Н), 7,03 (6Н), 8,2-8,7 (2Н), 8,4 (ЗН), 8,47 (ЗН) и 9,Об ч. на млн. (ЗН). Пример 6.Взаимодействием 1,25вес.ч. D - оС -амино - оС -(1,4чцшшогексадиен | 1 ил)-метилпенициллина с 0,77 вес. ч. N- хлоркарбонил - N- Н - пропил - N- диметил-мочевины получают описанным в примере 1 способом соль натрия ТЗоС.- 3- аминокарбонил) -3- (н-прошш) урейдоЗ-|э1-( 1,4 - цшшогексадиен - 1 -ил)-метилпенициллина. Выход 76%. Содержание р-лактама 90% (содержа ние определгоот с помшцью инфракрасного спекл ра и спектра ядерно-магнитного резонанса.) Полосы ИК-спектра при 1762, 1680157О, 1204, 1125 и 963 см1 нужопе). Сигналы спектра ядернои-магнитдаго резонанса (Б С В j ОБ) при €4,1 (1Н), 4,25 (2Н), 4,45 (2Н), 5,05 (1Н), 5,74 (1H)J 6,45 (2Н); 7,0 (6Н); 7,25 (4Н), 8,2-8,8 (2Н); 8,33 (ЗН); 8,4 (ЗН) и 9.03ч. на млн. (ЗН).

Пример 7. Взаимодействием 1,75 вес, ч. D -сС -амино-т -оксибензилпенициллин тригидрата с 0,75 вес. ч. N-хлоркарбонил-Н,М-диметилмочевины получают описанным в примере 1 способом соль натрия

В « ЦЗ-метиламинокарбонил) - 3 - метилуреидо iJ-Ti - оксибензилпенициллина. Выход 82%.

Содержание р-лактама 90% (содержание определяют с помощью инфракрасного спектра и спектра ядерно-магнитного резонанса.

Полосы ИК-спектра при 3240, 1755, 1672, 1605, 1500 и 13Ш нужоле)

Сигналы спектра ядерно-магнитного резонанса ( в СБ,ОТ) ) приГ2,75 (2Н); 3,2 (2Н); 4,55 (2Н); 4,65 (1Н); 5,85 (1Н); 6,85 (ЗН); 7,25 (ЗН); 8,4 (ЗН) и 8,5 ч. на млн. (ЗН).

Примере. Взаимодействием 1,25 вес. ч D - oL -амино - oi. - (1,4 -циклогексадиен - 1 - ил)метилпенициллина с 0,56 вес. ч N -хлоркарбонил- N,N -диметилмочевины получают описанным в примере 1 способом соль натрия D - (метил- аминокарбонил) - 3 - (метил) - уреидо - oL -(1,4 - циклогексадиен - 1 - ил) метилпенициллина. Выход 85%.

Содержание Ь-лактама 87% (содержание определяют с помощью инфракрасногоспекгра и спектра ядерно-магнитного резонанса;.

Полосы ИК-спектра при 3260, 176О, 1675, 1604, 15ОО и 1310 (в нужоле).

Сигналы спектра ядерно-магнитного резо нанса () приГ4Д (1Н); 4,3 (2Н); 4,5 (2Н)г 5,1 (1Н); 5,8 (1Н); 6,8 (ЗН); 7,2 (ЗН); 7,3 (4Н); 8,35 (ЗН) и 8,43 ч. на млн. (ЗН).

П р и м е р 9. Взаимодействием 1,75 вес. ч. D - оС -амина«п-оксибензилпенициллинтригидрата с 0,85 вес.ч. К -хлоркарбонил N -метил - N диметилмочевины получают описанным в примере 1 способом соль натрия В-о,(диметиламинокарбонил)- 3Чметил) - уреидо - П.оксибензилпенициллина Выход 91%.

Содержание fi-лактама 87% (содержание определяют с помощью инфракрасного спектра и спектра ядерно-магнитного резонанса),

Полосы ИК-спектра при 326О, 1760, 1670-1590, 1315, 1270-1230 и 1125см (в нужоле).

Сигналы спектра ядерно-магнитного резонанса (в CDjGD ) приГ2,7 (2Н); 3,2 (2Н); 4,5 (1Н); 4,54 (2Н); 5,8 (1Ш; 6,92 (ЗН); 7,06 (6Н); 8,4 (ЗН) и 8,46 ч. на млн. (ЗН).

Пример 1О. Взаимодействием 1,25

вес. част. Б-ol.-амино- ot -(1,4-циклогексадиен - 1 - ил) - метилпенициллин с 0,61 вес. ч. N-клоркарбонил- N -метил - N,N -диметилмочевины получают описанным в примере 1 способом соль натрия В-oL- 3-( диметиламинокарбонил) - 3 -(метил)-уреидо7-о(.-(1,4 - циклогексадиен - 1 - ил) - метилпенициллина. Выход 85%.

Содержание i-лактама 90% (содержание определяют с помощью инфракрасного спектра и спектра ядерно-магнитного резонанса.)

Полосы инфракрасного спектра при ЗЗОО 1775, 169О-1610, 153О, 132О и 1140см ( в нужоле).

Сигналы спектра ядерно-магнитного резонанса при t(B СБ, ОТ) ) 4,1 (1Н); 4,2 (2Н); 4,45 (2Н); 5,05 (1Н); 5,8 (1Н); 6,9 (ЗН); 7,02 (6Н); 7,3 (4Н); 8,36 (ЗН) и 8,43 ч. на млн. (ЗН).

Пример 11. Взаимодействием 1,75 вес. част, D-oL-амино - п - оксибензилпенициллинтригидрата с 0,82 вес. ч, хлорида

N -ацетил - Н -метилкарбаминовой кислоты получают описанным в примере 1 способом соль натрия D-oL-(3 - ацетил - 3 -метилуреидо) - п -оксибенаилпенициллина. Выход 71%.

Содержание р|-лактама 84% (содержание определяют с помощью инфракрасного спектра и спектра ядерно-магнитного резонанса).

Полосы инфракрасного спектра при 3220, 1758, 1678, 1602, 1508, 1306, 1235 см (в нужоле).

Сигналы спектра ядерно-магнитного резонанса приТ(в ) 2,73, 3,2 (2H)j 4,55 (ЗН); 5,8 (1Н); 6,75 (ЗН); 7,7 (ЗН); 8,42 (ЗН) и 8,49 ч. на млн. (ЗН).

Полосы ИК-спектра при 3220, 1758, 1678, 1602, 15О8, 13О6, 1235 (в нужоле).

Сигналы спектра ядерно-магнитного резонанса () при Г2,73 (2Н); 3,2 (2Н): 4,55 (ЗН); 5,8 (1Н) 6,75 (ЗН); 7,7 (ЗН); 8,42 (ЗН);и8,49ч. на млн. (.ЗН).

Пример 12. Взаимодействием 1,25 вес. части Г-dL-амино -.сз1Ч1-,4 - циклогексадиен - 1 - ил) - метилпенициллина с 0,6 вес. ч. хлорида N -ацетил-Н-метилкарбаминовой кислоты получают описанным в примере 1 способом соль натрия I)(3- ацетил З-метилуреидо) - с1 (1,4 -циклогекса диен - 1 - ил) - метилпенициллина. Выход 84%.

Содержание р-лактама 90% (содержание определяют с помощью инфракрасного спектра и спектра ядерно - магнитного резонанса).