Способ получения арилалкиламинов или их солей Советский патент 1979 года по МПК C07D239/91 A61K31/502 C07D237/32 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АРИЛАЛКИЛАМИПОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

III

где A, R2, Rs, Rs, Re, R и n имеют вышеуказанные значения;

один из X или Y - этерифицированная в сложный эфир гидроксильная группа, а другой - группа

.Е4

-У:

н

где R4 - имеет вышеуказанные значения;

при температуре от -50 до -Ь250°С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Процесс проводят предпочтительно в среде органического растворителя, например в ацетоне, простом эфире, метиленхлориде, тетрагидрофуране, метилформамиде, диметилформамиде, диметилсульфоксиде, бензоле .или хлорбензоле. В случае, если X означает этерифицированную в сложный эфир оксигруппу, например хлор, бром, иод, ал «илсульфонилокси- .или арилсульфонилоксигруппу, тогда взаимодействие целесообразно проводят в зависимости от реакционноспособносш радикала X при температуре от 50 до 250° С, предпочтительно при температуре кипения применяемого растворителя. Если Y означает этерифицированную в сложный эфир гидроксильную группу, взаимодействие в зависимости от реакционноспособности радикала Y проводят при температуре от О до 150° С, предпочтительно при температуре кипения используемого растворителя. Предпочтительно процесс проводят в присутствии связывающего кислоту средства основания такого, как алкоголят или гидроокиси щелочного металла, карбонат щелочного металла, например, карбонат калия или третичное органическое основание, например триэтиламин или пиридин. Можно проводить в присутствии ускорителя реакции, такого как иодид калия.

Если получают соединения общей формулы I, где R4 -означает бензилгруппу, то ее можно дебензил-ировать, или соединение общей формулы I, где R4 означает атом водорода, то его путем алкилирования можно переводить в соответствующее соединение общей формулы I.

Дебензилирование проводят предпочтительно путем каталитического гидрирования, например, водородом в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в растворителе, в таком как этанол или уксусный эфир, предпочтительно при температуре от 25-75° С и при давлении водорода 1-7 атм.

Алкилирование проводят алкилгалогенидом или диалкилсульфатом, например метилиодидом, этилйодидом, изопропилбромидом или диметилсульфатом, в растворителе,

таком как ацетон, диметилформамид или диоксан, в случае необходимости, в присутствии неорганического или третичного орган1ического основания при температуре О- 50° С. Метилирование можно проводить

также путем взаимодействия с формальдегидом - муравьиной кислотой предпочтительно при температуре кипения смеси.

Полученные соединения общей формулы I при взаимодействии с неорганическими

или органическими кислотами переводят в их соли. В качестве кислот используют, например, соляную, фосфорную, бромистоводородную, серную, молочную, винную или малеиновую кислоты.

Исходные соединения формулы И и П1 получают известными методами.

Пример 1. Гидрохлорид 1- 4-метилС,7-диметокси-1 (2Н)- фталазинон-2-ил -2- Ммeтил-N-(2-(3,4 - диметоксифенил)-этил)амино -этана.

А. 1-(4-Метил-6,7-диметокси-1 (2Н)-фталазинон-2-|Ил)-2-бромэтан.

К раствору из 5,0 г (22,7 ммоль) 4-метил-6,7 - диметокси-1 (2Н)-фталазинона в

50 мл диметилформамида добавляют 1,2 г гидрида натрия (50 %-ная дисперсия в масле) и затем в течение 20 мин нагревают до 80° С. Получают натриевую соль 4-метил6,7-диметокаи-1 (2Н)-фталаз«нона, которую

путем добавления 30 мл 1,2-дибромэтана алкилируют при 80° С. По истечении двух часов реакция окончена. Отфильтровывают от выделенного бромида натрия и в вакууме сгущают досуха. Затем остаток растворяют

в хлороформе и хлороформную фазу экстрагируют водой путем встряхивания, сушаг сульфатом натрия и сгущают. Выход 5,2 г (70% от теории). Значение R/ (хлороформ - метанол 9:1) 0,8.

Б. Гидрохлорид 1-,4-метил-6,7-диметокси-1 (2Н)-фталазинон-2-ил -2- Ы-метил-;М-(2(3,4-диметоксифенил) -этил) -амино -этана.

Раствор из 2,5 г (7,6 ммоль) 1- 4-метил6,7 - диметокси-1 (2Н) - фталазинон-2-ил -2бромэтана в 50 мл хлорбензола после добавления 1,5 г (7,6 ммоль) 3,4-диметокоифeнiИлэтил-N-мeтилaминa и 3,0 г карбоната калия в течение 20 ч нагревают с обратным

холодильником. После охлаждения отфильтровывают твердый остаток и фильтрат сгущают. Остаток хроматографируют с силикагелем (хлороформ - метанол 100:1), основную фракцию сгущают и основание

осаждают в виде гидрохлорида. Выход 1,8 г (49% от теории); т. пл. 204-205°С.

Пример 2. Гидрохлорид - 4-метил6,7 - диметокси-1 (2Н)-фталазинон-2 - ил -3 N-мeтил-N-(2-(3,4 - диметоксифенил)-этиламино -пропана.

А. 1- 4-Метил-б,7-диметокси-1 (2Н)-фгялазинон-2-ил -3-хлорпропан. Получают аналогично примеру 1,А путем взаимодействия 4-мет1ил-6,7 - диметокси-1 (2Н)-фталазинона с 1-бром-З-хлорпропаном в диметилформамиде. Значение R/ (хлороформ - метанол 9: 1) 0,9.

Б. Гидрохлорид 1- 4-метил-6,7-диметокси-1 (2Н)-фталазинон-2-ил -3- Н - метил-N(2- {3,4-диметоксифенил) -этил) - амино -пропана. Получают аналогично примеру 1,Б путем взаимодействия 1- 4-метил-6,7-д1Иметокси-1-(2Н)-фталазинон-2-ил -3 - хлорпропана с 3,4-диметоксифенилэтил-Ы - метиламином в хлорбензоле; т. ил. ПО-115°С. Значение R/ (хлороформ - метанол 9: 1) 0,45.

Пример 3. Гидрохлорид 1- 4-изоиропил-6,7-диметокси-1 (2Н)-фталазинон - 2-ил 3- М-метил-Ы - (2- (3,4-диметоксифенил) -этиламино -пронана.

А. 1- 4-Изопропил-6,7 - диметокси-1 (2Н)фталазинон-2-ил -3 - хлорпропан. Получают аналогично примеру 1,А путем взаимодействия 4-изопрои1ИЛ-6,7 - диметокси-1 (2Н)фталазинона с 1-бром-З-хлорпроианом в диметилформамиде. Значение R/ (хлороформ - метанол 50 : 1) 0,5.

Б. Гидрохлорид - изопропил-6,7-диметокси-1 (2Н) -фталазинон-2-ил -3- М-метилN-{2-(3,4 - диметоксифенил)-этил } -амино пропана. Получают аналогично иримеру 1,Б путем взаимодействия 1- 4-изоироиил6,7 - диметокси-1 (2Н)-фталазинон-2-пл -3хлорпропана с 3,4-диметоксифенилэтил-Кметиламином в хлорбензоле; т. пл. 179- 180° С.

Пример 4. Гидрохлорид 1- 4-метил6,7-диметокси-1 (2Н)-фталазинон - 2-ил -3 М-метил- - {2-(4 - метоксифенил)-этил }амино -пропа на. Получают аналогично примеру 2,Б путем взаимодействия 1- 4-метил6,7 - диметокси-1 (2Н)-фталазинон-2-ил -3хлорпропана с 4-мeтoкcифeнилэтил-N - метиламином в хлорбензоле; т. пл. 210- 212° С.

Пример 5. Гидрохлорид ,7-Д|Иметокси-1 (2Н)- фтaлaзинoн-2-ил -3- N-мeтил-.N{2-(3,4 - диметоксифенил)-этил }-амино)проиана.

А. ,7-Диметокси-1 (2Н)фталазинон-2ил -3-хлорпропаи. Получают аналогично примеру 1,А путем взаимодействия 6,7-диметокси-1 (2Н)-фталазинона с 1-бром-Зхлорпропаном в диметилформамиде. Значеиие R/ (хлороформ - метанол 9:1) 0,9.

Б. Гидрохлорид ,7-диметокси-1 (2Н)фталазиноп-2-ил -3- :Ы-метил-М-{ 2-(3,4 - диметоксифенил)-этил }-амино -пропана. Получают аналогично примеру 1,Б путем взаимодействия с ,7-диметокси-1 {2Н)-фталазиаои-2-ил -3-хлориропана с 3,4-диметоксифeнилэтил-N-мeтилaминoм в хлорбензоле; т. пл. 200° С.

Пример 6. Гидрохлорид 1- 4-метил6,7-диметокси-1 (2Н) -фта лазинон-2-ил -3- М{2- (3,4-диметоксифенил) - этил } -амино -пропана.

А. 1- 4-Метил-6,7-диметокси-1 (2Н)-фталазинoн-2-ил -3- N-бeнзил-N - {2-(3,4 - диметоксифенил)-этил}-амино -пропан. Получают аналогично примеру 1,Б путем взаимодействия 1- 4-метил-6,7 - диметокси-1 (2Н)-фталазинон-2-ил -3-хлорпропана с 3,4-Д|Иметоксифенилэтил-М-бензиламином в хлорбепзоле. Значение R/ (хороформ - метанол 9: 1)0,9.

Б. Гидрохлорид 1- 4-метил-6,7-диметокси-1 (2Н)-фталазинон - 2-ил -3- М-{2-(3,4диметоксифенил) - этил} - амино пропана.

В раствор из 2,6 г (4,4 ммоль} 1- 4-метил6,7 - диметокси-1 (2Н)-фталазинон-2-ил - - бензил-М-f 2-(3,4 - диметоксифенпл)этил} -амино -проиаиа в 100 мл этанола после добавления 0,3 г палладия на угле

(10%-ного) при 50° С и давлении 5 атм в течение 4 ч вводят водород. По окончании поглощения водорода отфильтровывают от катализатора и раствор упаривают в вакууме. Получают свободное основание в виде

желтого масла. Выход 1,8 г (82% от теории). Значение R/ (хлороформ - метанол 9: 1) 0,4.

Пример 7. Гидрохлорид 1- 4-метил6,7 - этилендпокси-1 (2Н)-фталазинон-2-ил 3- N - метил-N- 2-(3,4 - диметоксифенил)этил ) -амино -пропана.

А. 1- 4-Метил-6,7 - этилендиокои-1 (2Н)фталазинон-2-ил -3-хлорпропан. Получают аналогично примеру 1,А путем взаимодействия 4-метил-6,7-этилендиокси-1 (2Н)-фталазинона с 1-бром-З-хлорпроианом в диметилформамиде. Значение R/ (хлороформ-метанол 19:1) 0,9.

Б. 1- 4-Метил-6,7 - этилендиокси-1 (2Н)фталазинон-2-ил -3- Ы-метил-М- (2-(3,4 - диметоксифенил)-этил } -амино -пропан. Получают аналогично примеру 1,Б путем взаимодействия 1- 4-метил-6,7-этилендиокси-1 (2Н)фталазинон-2-ил -3-хлорпропана с 3,4-диметоксифенилэтил-М-метиламином в хлорбензоле. Желтое масло. Значение R/ (хлороформ - метанол 9: 1)0,7.

Пример 8. 1- 4-Метил-6,7-диметокси1(2Н)-фталаяинон-2-ил -3- Ы - метил-N-{ 2(3,4-метилендиоксифенил)-этил} -амино -пропан. Получают аналогично примеру 2,Б путем взаимодействия 1- 4-мет|ИЛ-6,7-диметокси-1 (2Н)-фталазинон-2-ил -3-хлорпропана с 3,4-метилендиоксифенилэлил-Н-метиламипом в хлорбензоле. Желтое масло. Значение R/ (хлороформ - метанол 9: 1)0,45.

Пример 9. Гидрохлорид 1- 4-метил6,7-диметоксй-1 (2Н)- фталазинон-2-ил -3- Ыметйл-М-{ 2-(3,4 - диметоксифеиил)-этил }амино -пропана. 5,0 г (11,3 лшолъ} полученного по примеру 6,Б соединения в смеси из 1,38 г (30 ммоль) муравьиной кислоты и 1,5 г (20 ммоль) формалина в течение одного часа нагревают до 100° С. После охлаждения реакционный раствор подщелачивают путем добавления 2 н. раствора едкого натра, экстрагируют хлороформом и хлороформную фазу промывают водой, сушат и сгущают в вакууме. Остаток хроматографируют с силикагелем (хлороформ - метанол 100: 1), основные фракции сгущают и основание осаждают из эфирной со-, ляной кислоты в виде гидрохлорида; т. нл. 110-115° С. Пример 10. Гидрохлорид 1-(6,7-диметоксн-4(ЗН)-хинозолинон-3 - ил)-2- Ы-метил-Н-{2-(3,4 - диметоксифенил)-этил }-амино -этана. А. 1 - (6,7-Диметокси-4 (ЗН) -хиназолинон3-ил)-2-бромэтан. Получают аналогично примеру 1,А путем взаимодействия 6,7-диметокси-4-(ЗН)-фталазинона с 1,2-дибромэтаном в диметилформамиде. Вязкое масло. Значение Ry (хлорофор м - метанол 9:1)0,85. Б. Гидрохлорид 1-(6,7-диметокси-4(ЗН)хиназолинон-3-ил) -3- М-мет)ИЛ-М- ( 2- (3,4-диметоксифенил)-этил }-амино -этана. Получают аналогично примеру 1,Б путем взаи.модействия 1 - (6,7-диметокси-4 (ЗН) -хиназолинон-3-ил)-2-бромэтана с 3,4-диметоксифенилэтил-М-мет1илам1Ином в хлорбензоле; т. пл. 205-208° С. Пример 11. Гидрохлорид ,7-диметокси-4- (ЗН) -х)Иназолинон-3-ил- -3- N-метилN- {2-(3,4 - диметоксифенил)-этил} -амино пропана. А. I - (6,7-Диметоксн-4 (ЗН) -хиназолинон3-ил)-хлорпропан. Получают аналогично примеру 1,А путем взаимодействия 6,7-диметокси-4(ЗН)-хиназолинона с 1-бром-Зхлорпропаном в диметилформамиде. Значение R/ (хлороформ - метанол 19 : 1) 0,75. Б. Гидрохлорид 1-(6,7-диметокси-4 (ЗН)хиназолинон-3-ил) -3- М-метил- -{ 2- (3,4-диметокоифенил)-этил} -амино -пропана. Получают аналогично примеру 1,Б путем взаимодействия 1 - (6,7-диметокси-4 (ЗН) -хиназолинон-3-ил)-3-хлорпропана с 3,4 - диметоксифенил-М-метиламином в хлорбензоле. Значение R/ (хлороформ - метанол 9: 1)0,4. Пример 12. Гидрохлорид ,7-диметюксн-4- (ЗП) -хиназонинон-3-ил - (2- (3,4-диметоксифенил) -этил -аминю -пропана. А. 1-(6,7-Диметокси-4(ЗН)-хиназолинон3-ил) -3- N-бeнзил -(2- (3,4-диметоксифенил) этил)-амино -пропана. Получают аналогично примеру 1,Б путем взаимодействия 1 - (б,7-диметокси-4 (ЗН) - хиназолинон-3-ил) 3-хлорпронана с 3,4-диметоксифеннлэтил-Ыбензиламином в хлорбензоле. Значение R/ (хлороформ - метанол 9: 1)0,75. Б. Гидрохлорид 1-(6,7-диметокси-4(ЗН). хиназолинон-3-ил) f 2-(3,4-д1иметоксифенил) -этил} -амино - пропана. Получают аналогично примеру 6,Б путем дебензилирования 1 ,7-диметокси-4 (ЗН) -хиназолинон-3-ил -3- Ы-бепзил- f 2-(3,4-диметоксифенил)-этил }-ам|ино -пропана в присутствии алладия на угле (10%-ного) водородом; . пл. 192-194° С. Значение R/ (хлороорм - метанол 9 : 1)0,45. Пример 13. Гидрохлорид 1- 2-метил,7 - диметоксн-4(ЗН)-хиназолинон-3-ил -2Ы-метил-М -12- (3,4-диметоксифенил) -этил }амино -этана. А. 1- (2-Метил-6,7-диметокаи-4 (ЗН) -хинаолинон-3-ил) -2-метиламиноэтан. Получают з N-метилэтилендиамина и 2-метил-б,7-диметокси-4Н-3,1-бензоксазин-4-она в ледяной уксусной кислоте. Вязкое масло. Выход 53% от теории. Б. Гидрохлорид 1- 2-мет ИЛ-6,7-диметокси-4 - (ЗН) - хиназолинон-3-ил -2- Ы-метил-М{2-(3,4 - ди.метоксифенил)-этил -амино этана. 2,0 г (7,2 ммоль) 1- 2-метнл-6,7-диметокои-4(ЗН)-хиназолинон-3-ил -2 - метиламиноэтана, 1,4 г (7,0 ммоль) 3,4-диметокснфенилэтилхлорида и 3,0 г карбоната калня в хлорбензоле с небольщим количеством йодида калия в течение 48 ч нагревают с обратным холодильником. После охлаждения раствор фильтруют и фильтрат сгущают в вакууме досуха. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии с силикагелем (хлороформ - метанол 50: 1). Выпаренные фракции растворяют в ацетоне и путем добавления эфирной соляпой кислоты осаждают в виде гидрохлорида. Выход 1,1 г (30% от теории); т. пл. 237-1239° С. Аналогично получают следующие соединения:1- 4-Метил-б,7 - диметокси- 1 (2Н) -фталазинон-3-ил)-3- М-метил-Ы-{ 2-(3,4 - диметоксифенил)-этил) -ам1ино -пропан. Значение R/ 0,4 (хлороформ - метанол 9: 1). Гидрохлорид 1- 2-метил-6,7 - диметокси4(ЗН)-хиназолинон-3-ил -3 М - метил-N- {2(3,4-диметоксифенил)- этил / - мино -пропана; т. пл. 215-217° С. Гидрохлорид 1- 2-метил-6,7 - диметокси4(ЗН)-хиназолинон-3-ил -3- М- { 2-(3,4 - диметоксифенил)-этнл ) -амино -пропана; т. пл. 243-245° С. Формула изобретения 1. Способ получения арилалкиламинов общей формулы т ,-к-(СНг)п-я-сн-сн1-( 1 где А - группа формулы 1Г гдеRI - водород или алкил с 1-3 атомами углерода; R2 |И Rg - алкоксигруппа с 1-3 атомами углерода или вместе образуют метилендиоксиили этилендиокснгруппу; R4 и RS одинаковые или различные водород или алкил с 1-3 атомами углерода; R4 - может быть тоже беизилгруппа;Re - водород или алкоксигруппа с 1-3 атомами углерода; Rj - алкоксигруппа с 1-3 атомами углерода или Re и RT - вместе образуют мепилендиокси- или этилендиоксигруппу;п - целое число 2 или 3, или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы N-(CH2)n-:x: 11 подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где А, R2, Rs, Rs, Re, R и n имеют выщеуказанные значения, один из X или Y - этерифицироваиная в сложный эфир гидроксильная группа, а другой группа где R4 имеет выщеуказанные значения, при температуре от -50 до +250° С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводя;т в органическом раствор(ителе при температуре кипения реакционной смеси. 3.Способ по пп. 1 и 2, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что процесс проводят в присутетВИИ основания. Источник информации, принятый внимание при экспертизе: 1. К. Бюлер, Д. Пирсон. Органические синтезы. М., «Мир, 1973, ч. I, с. 504-507.