Способ получения оптически активных производных 1,4-бензодиазепин2-она Советский патент 1976 года по МПК C07D243/28 C07D243/14 

Боды С неорганическим растворителем или в иеполярком органическом растворителе.

Выделение целевого продукта проводят известными приемами.

Пример 1. К 100 мл высушенного заранее тетрахлорметаиа добавляют 4,45 г (50 миллимолей) L-аланина и 20,7 (100 миллимолей) иятихлористого фосфора до получения взвеси, затем в течение 40 час размешивают при комнатной температуре при отсутствии влажности. По око1 чании реакции образуется белая густая взвесь; ее фильтруют, осадок промывают три раза тетрахлорметаиом (по 30 мл), затем без высушивания быстро добавляют в раствор 12,1 г 2-амнно-5-хлорбекзофенона в 200 мл хлористого метилена. Реакцию проводят 20 час при комнатной температуре с размешиванием. Затем добавляют 100 мл воды до получения коричнево-красного цвета и в капельной воронке доводят с помогцью 15%-иого раствора едкого натра рП до 9-9,5. Органическую фазу отделяют, водпый слой взбалтывают дважды с хлористым метиленом (по 50 мл). Органические экстракты соединяют, высушивают хлористым кальцием, концентрируют приблизительно до 100 мл. Этот раствор кипятят е обратным холодильником 2 час, охлаждают и промывают дважды хлористым водородом (по 100 мл) и дважды водой (по 100 мл). Полученный ,4-бензодиазепин-2-он полностью переходит в водную фазу, в то время как 2-амино5-хлорбензофенон остается в носледней. Эту органическую фазу упаривают, а путем перекристаллизации из 80%-ного этанола регенерируют 4,43 г исходного материала, рН кислой водной фазы доводят при охлаждении до 8-8,5, выпавший продукт отсасывают и высушивают, получают 5,07 г (73% от теории относительно использованного исходного материала). Сырой продукт растворяют в 30 мл теплого ацетона, нерастворившиеся вещества отфильтровывают, после чего медленпо добавляют 20 мл теплой воды. При охлаждении 3-(з)-метил-7-хлор-5фенил - 1,2-дигидро - 2Н-1,4 - бензодиазепин2-он кристаллизуют в виде длинных призм с т. пл. 170-180°С, а 578+207° (,42, СНС1з).

Пример 2. Аналогично примеру 1 подвергают взаимодействию 1,65 г (10 миллимолей) L-фенилаланина с 5,2 г (25 миллимолями) пятихлористого фосфора в 80 мл тетрахлорметана с образованием гидрохлорида хлорангидрида кислоты. Сырой гидрохлорид хлор ангидрида отсасывают, промывают трижды хлористым метиленом (по 20 мл) н добавляют в раствор 1,85 г (2,0 миллимоля) 2-амино-5-хлорбензофенона в 120 мл хлористого метилена. Реакционный раствор в течение 24 час размешивают в отсутствии влажности при комнатной температуре. Затем добавляют 80 мл воды, рН двухфазной системы, интенсивно размешивая, доводят до 9. Органический слой отделяют и взбалтывают дважды с

хл()р1;стым метиленом (по 50 мл), оргапические экстракты соединяют, высушивают хлористым кальцием, концентрируют до 50 мл, после чего 2 час нагревают с обратным холодильником. После охлаждения промывают трижды хлористым водородом (по 50 мл) и трижды водой (по 50 мл), соединяют все водные экстракты, рН доводят с номощью шелочи до 8, затем взбалтывают трижды с простым эфиром (по 100 мл). Эфирная фаза содержит 3-(з)-бензил-7 - хлор-5 - фенил-1,2-днгндро-2П-1,4-бензодназепин-2-он, получаемый после высушивания, упаривапия и перекристаллизации из циклогексанона в количестве

1,04 г, т. пл. 107-110°С, а 579+50,4° (с 0,65, СНС1з). Выход 75%.

Пример 3. 17,5 г (0,15 миллимоля) L-валина обрабатывают в течение двух суток 62 г пятихлористого фосфора и получают соответствуюш,ий гидрохлорид хлорангидрида в 500 мл хлористого метилена. Отсосанный и нромытый хлористым метиленом нродукт сразу же используют для конденсации с 28,7 г (120 миллимолями) 2-амино-5-хлорбензофенона в 1 л хлористого метилена. Затем в .течение 24 час размешивают ири комнатной температуре, путем взбалтывания с разбавленной щелочью при рН-9 удаляют избыток а-аминокислоты. Органическую фазу высушивают,

2 час нагревают е обратным холодильником, вещество отделяют от 2-амино-5-хлорбензофенона нутем взбалтывания с 200 мл хлористого водорода (1:1) три раза, эфирную фазу доводят до рН-8, взбалтывают с 100 мл эфира три

раза, после чего эфирный экстракт высушивают сульфатом натрия, упаривают досуха, сырой 3-(з)-изопропил - 7-хлор-5-фенил - 1,2-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он перекриеталлизовывают из петролейного эфира (40-

60°С), получают 20,5, г, т. пл. 190-193°С, а 578+145° (,885, CHCU). Выход 80%.

Пример 4. К 18,1 г (100 миллимолям) L-тирозина добавляют 41,5 г (200 миллимолей) нятихлористого фосфора и получают

гидрохлорид хлорангидрнда кислоты в 500 мл хлористого метилена. Гидрохлорид хлорангидрида иодвергают взаимодействию с 19,1 г (90 миллимолями) 2-амицо-5-хлорбензофенона в 400 мл хлористого метилена в течение

30 час. Сырой продукт выделяют, как в примерах 2 и 3. Получают 14,2 г 3-(з)-/г-оксибензил-7-хлор-5-фенил - 1,2-дигидро-2Н - 1,4-бензодиазепин-2-она, т. пл. 142-144°С, 41° (,774, СНС1з). Выход 76%.

Пример 5. Путем взаимодействия 10,2 г (50 миллимолей) L-триптофана с 20,8 г (100 миллимолями) пятихлористого фосфора в 300 мл сухого свежеперегнанного хлороформа получают гидрохлорид хлорангидрида кислоты. Отсосанный иродукт добавляют в раствор 13,8 г (60 миллимолей) 2-амино-5-хлорбензофенона в 200 мл тетрагидрофурана. Реакцию проводят в течение двух суток с размешиванием при комнатной температуре. Выделение осуществляют

аналогично примерам 2 и 3. Получают 3-(s)(З-индолил)-метил - 7-хлор-5 - фенил - 1,2-днгидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 148- 150°С (из простого эфира), а 578+41,8° (с 1,00, СНС1з). Выход 70%.

Пример 6. Из 2,23 г (25 миллимолей) L-аланина и 10,35 г (50 миллимолей) пятихлористого фосфора в 60 мл тетрахлорметана получают гидрохлорид L-аланина аналогично примеру 1. Продукт добавляют в раствор 7,02 г (24 миллимолей) 2-амино-2,5-дихлорбензофепона в 120 мл хлористого метилена. Реакцию проводят в течение двух суток при компатной температуре с размешиванием в отсутствии влажности. Затем добавляют 80 мл воды, рН доводят в капельной воронке до 9 с помощью 15%-ного раствора едкого натра. Органическую фазу отделяют, водный слой взбалтывают с 50 мл хлористого метилена два раза. Органические экстракты соединяют, высушивают, концентрируют до 80- 100 мл, затем 3 час нагревают с обратпым холодильником. Охлажденный раствор промывают два раза хлористым водородом по 50 мл (1:1), затем дважды водой по 100 мл. рН кислого водного раствора доводят с охлаждением до 8, выпавший сырой продукт отсасывают и высушивают; получают 2,5 г, т. пл. 165-170°С (после перекристаллизации из ацетона - воды т. пл. равнялась 172- 173°С), 65,7° (с 1,730, МеОН). Выход 70%.

Формула изобретения

Способ получения оптически активных производных 1,4-бензодиазепин-2-она обшей формулы I

где RI - я- или «зо-низший алкильный радикал с 1-4 атомами углерода в цепи, бензильная, «-оксибензильная или З-метиленипдоловая группа,

путем взаимодействия аминокислот с 2-амино-5-хлорбензофеноном с последующим выделением целевого продукта, отличающийс я тем, что, с целью упрощения и удешевления процесса, 2-амино-5-хлорбензофенон подвергают взаимодействию с соединением общей формулы II

R.

НсЮС

V -.,..

, ННпШ

где RI имеет указанные значения, а Hal означает галоид.