Y - фенил, F, Cl, Br, путем взаимодействия металлопроизводного общей формулы I, в которой Rs, Ra, X и У имеют указанные выше значения;
RI - Н, в диметилсульфоксиде с NaH в минеральном масле с последующим выделением целевого продукта известным способом.
Известен также способ получения сложных эфиров (2- или 3-тиенил)-уксусной кислоты, замещенных в сс-ноложении, этерефикациеи сс-замещенного (2-или 3-тиенил)-ацетонитрила, получаемого взаимодействием (2 или 3-тиенил)-ацетонитрила с галоидалкиленом в жидком аммиаке при -50°С с добавками натрия 2.
Использование этого способа в промышленном масштабе связано с несколькими недостатками, наиболее существенные из которых возникают при введении алкиленовой группы в а-положение тиенилацетонитрила. К этим недостаткам относятся следующие: применение жидкого аммиака и в связи с этим необходимость проведения процесса при низкой температуре (обычно около -50°С), кроме того его использование требует наличия специальных холодильных установок и системы рециклизации аммиака, теряемого за счет испарения;
использование жидкого аммиака и натрия для получения а-натриевого производного 2или 3-тиенил)-ацетонитрила сводится к применению амида натрия, который может быть опасным Б обращении, особенно после отделения аммиака для получения порощкообразного амида натрия; работа с ним является опасной, так как в твердом состоянии он часто является источником сильных вспышек.
Описывают способ получения соединения общей формулы I, заключающийся в том, что соединения общей формулы
, Л
Ч«5 К, О
где Ra имеет указанные выше значения;
R4 - щелочной металл, предпочтительно натрий, алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, алкенил, или аралкил;
Rs - водород или щелочной металл, как например натрий, при условии, что когда Rs - водород, R4 - щелочный металл, подвергают взаимодействию с соответствующим количеством галоидного производного общей формулы
(III)
ReX
где X - фтор, хлор, бром или йод;
Re - алкил, циклоалкил, алкенил, аралкил или -СН2(СН2)п - X, в котором п - целое число большее или равное 1, X имеет указанные выще.начения, при температурах от -20 до 80°О--в -среде растворителя, как например диметилформамид, бензол, толуол, ксилол, диметилсульфоксид или гексаметилфосфоротриамид, с последующим выделением целевого продукта.
Ироцесс целесообразно нроводить при температурах от -20 до -|-30°С в зависимости от использованных реагентов.
Для введения двух одинаковых заместителей в а,а-положения формулы II, соединение общей формулы II обрабатывают таким образом, чтобы по крайней мере 2 мол. экв. галоидпроизводного общей формулы III, предпочтительно избыток, были введепы в реакцию с 1 мол. экв. соединения общей формулы II.
В случаях, когда вводят один заместитель в а-положение формулы II, соединение общей формулы II обрабатывают таким образом, чтобы 1 мол. экв. галоидпроизводного общей формулы II прореагировал с 1 мол. экв. соединения общей формулы II. Эти нропорции также применимы для фиксации циклонолиметиленового радикала в а,а-положениях соединения общей формулы II.
Соединения общей формулы II могут быть также получены при проведении реакции при комнатной температуре в среде такого растворителя, как диметилформамид, бензол, толуол, ксилол, диметилсульфоксид или гексаметилфосфоротриамид, путем взаимодействия сложного эфира общей формулы
1- в - ов , R, О
где RS - имеет те же значения, что и в формуле I, Ry - водород, алкил, циклоалкил, алкенил или аралкил с соответствующим количеством соединения, способного ввести атом щелочного металла М, которое может являться натрием, калием или литием, или амидом или гидридами этих щелочных металлов, для
получения производного, соответствующего общей фор1муле II, моно- или дизамещенного в а-положении щелочным металлом.
Для проведения процесса количество М рассчитывается таким образом, чтобы 1 или
2 мол. экв. М вступали в реакцию с 1 мол. экв. соединения об1цей фор.мулы IV.
Соединения общей формулы IV, в которой R является алкильным, циклоалкильным, иногда замещенным, алкенильным, или аралкильным радикалом, являются в действительности соединениями общей формулы I, в которой Rg - водород, а RI имеет значения, указанные выше для R.
Сложные эфиры общей формулы IV, в которой R - водород, могут быть получены по известным методикам, например этерификацией (3-тиенил)-уксусной кислоты, которая является известным продуктом, или одного из ее галоидангидридов, например хлорангидрида, спиртом общей формулы
RsOH
в которой Rs имеет те же значения, что и в формуле 1.
Способ, описанный ранее для получения сложных эфиров (3-тиенил)-уксусной кислоты, замещенных в ос-положении, может быть осуществлен в соответствии с несколькими различными методиками. Однако эти методики являются только простой модификацией процесса и ни в коей мере не ограничивают заявляемый способ, они могут быть выбраны и использованы по желанию работающего.
По одному варианту сначала вводят щелочной металл в сс-положение соединения общей формулы IV при взаимодействии с соответствующим количеством М, потом к образовавшемуся таким образом соединению общей формулы П прибавляют соответствующее количество галоидпроизводного общей формулы III.
По другому варианту непосредственно прибавляют в суспензию надлежащего галоидпроизводного общей формулы III н алкилового эфира тиенилуксусной кислоты общей формулы IV в виде молекулярной смеси к гидриду натрия в растворителе, требующемся для обеспечивания желаемой реакции.
Во втором случае имеет место образование в качестве промежуточного продукта соединения общей формулы П в присутствии галоидпроизводного общей формулы III.
Предлагаемый способ обладает некоторыми ценными преи.муществами в практическом плане. Так можно применять реагенты, которые являются коммерчески широко доступными или относительно легко получаемыми и часто относительно недорогими, например галоидпроизводные общей формулы III и реактив М, вводящий атом щелочного металла.
Кроме того, способ нет необходимости проводить при очень низких температурах, а также не требуется использования таких опасных растворителей, как простые эфиры.
Пример 1. Этиловый эфир ос-(3-тиенил)а-циклогексилуксусной кислоты.
Смесь 250 мм диметилформамида, 8 г (0,33 моль) гидрида натрия охлаждают до -15°С, затем в атмосфере азота нрибавляют 51 г (0,3 моль) этилового эфира (3-тиенил)уксусной кислоты и 53 г (0,33 моль) циклогексилбромида, после чего реакционную массу перемешивают в течение 3 ч при 20°С и через 2-4 ч гидролизуют холодной водой. Водный раствор экстрагируют 500 мл эфира и эфирную вытяжку промывают водой, сушат, концентрируют в вакууме и остаток перегоняют при пониженном давлении. Получают 64 г (80%) этилового эфира ос-(3-тиенил)-а-циклогексилуксусной кислоты с т. кип. 140°С (3 мм рт. ст.).
Аналогично из соответствующих исходных продуктов получают метиловый эфир а- (3-тиенил)-а-циклогексилуксусной кислоты с т. кин. 130°С (1 мм рт. ст.). Выход 83%.
Пример 2. Этиловый эфир а-(3-тиенил)а-этилуксусной кислоты.
Смесь 2,4 г (0,2 моль) гидрида натрия и
70 мл диметилформамида охлаждают до -20°С. Затем в течение 2 ч при температуре не выше -10°С прибавляют 17 г (0,1 моль) этилового эфира (3-тиенил)-уксусной кислоты и 10 г (0,99 моль) бромистого этила. Реакционную массу выдерживают в течение 2 ч при 100°С, после чего перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре, гндролизуют холодной водой и водный раствор
Э1сстрагируют эфиром. Эфирную вытяжку промывают водой, сушат, концентрируют и остаток перегоняют при пониженном давлении.
Получают 12 г (65%) этилового эфира
а - (3 - тиенил) - а - этил - уксусной кислоты с т. кип. 96°С (3 мм рт. ст.).
Пример 3. Этиловый эфир а-(З-тиеннл)а-беизил-уксусной кислоты. Аналогично приведенному выше нримеру к
2,4 г гидрида натрия и 70 мл диметнлформамида при минус 15°С в течение 30 мин прибавляют 8 г этилового эфира (3-тненнл)-уксусной кислоты и 6,3 г хлористого бензила, после чего выдерживают при -10°С в течение
1 ч и enj,e 12 ч при комнатной температуре. Затем но каплям прибавляют 70 мл воды, смесь экстрагируют эфиром. Эфирную вытяжку промывают водой, сущат и перегоняют. Получают 4 г (15%) этилового эфира а-(3тиенил)-а-бензилуксусной кислоты с т. кип. 140°С (2 мм рт. ст.).
Пример 4. Этиловый эфир а- (3-тиенил) а,а-дибензилуксусной кислоты. Аналогично примеру 2 из 9,6 г гидрида натрия в 130 мл диметилформамида, 16 г этилового эфира (3-тненил)-уксусной кислоты и 26 г хлористого бензила получают 13,5 г (40%) этилового эфира а-(3-тненил)-а,а-дибепзилуксусной кислоты, с т. кин. 195°С (2 мм
рт. ст.).
Аналогичным образом из соответствующих исходных продуктов получают:
этиловый эфир а-(3-тиенил)-а,а-диэтилуксусной кислоты, т. кип. 92°С (4 мм рт. ст.) и
метиловый эфир а-(3-тиенил)-а,а-дибензилуксусной кислоты (выход 70%) с т. пл. 74°С.
П р н М ер 5. Метиловый эфир а-(3-тиенпл)-а - метил-а - циклогексил-уксусной кислоты.
Смесь 30 мл диметилформамида, 0,4 г (0,25 моль) гидрида натрия в виде суспензии в масле и 5 г (0,021 моль) метилового эфира а-(3-тиенил)-а - циклогексилуксусной кислоты нагревают до 70°С и перемешивают в течение 2 ч при этой температуре. Затем смесь охлаждают до 30°С п при температуре не выше 40°С прибавляют по каплям 13,2 г (0,1 моль) йодистого метила, растворенного в 10 мл диметилформамида, после чего в течение 6 ч нагревают при 80°С, охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение 12 ч. Реакционную массу гидролизуют 50 мл холодпой воды, водный раствор экстрагируют эфиром и эфирную вытяжку
промывают водой, сушат, концентрируют в
вакууме и образовавшийся остаток перегоняют.
Получают 3,2 г (60%) метилового эфира а- (3 - тиенил) - а-метил-а - циклогексилуксусной кислоты с т. кип. 145°С (2 мм рт. ст.).
Пример 6. Этиловый эфир а-(З-тиенил)а-этил-сс-аллилуксусной кислоты.
Смесь 1,2 г (0,05 моль) гидрида натрия и 50 мл диметилформамида охлаждают до -20°С и при этой температуре в течение 1 ч прибавляют 8 г (0,05 моль) этилового эфира сх-(3-тиенил)-а-этилуксусной кислоты, 3,5 г (0,054 моль) хлористого аллила и 40 мл диметилформамида. Затем выдерживают при комнатной температуре до окончания выделения газообразного водорода, после чего перемешивают еще в течение 12 ч. Из реакционной смеси после обработки, как указано в примере 5, п-олучают 7 г (65%) этилового эфира а-(3тиеиил)-а - этил - а - аллилуксусной кислоты с т. кии. 122°С (3 мм. рт. ст.).
Пример 7. Метиловый эфир а-(3-тиенил)-а,а-циклотетраметиленуксусной кислоты.
Смесь 300 мл диметилформамида и 9,8 г (0,41 моль) гндрида натрия охлаждают до - 10°С, затем в атмосфере азота приливают в течение 2 ч раствор 31,2 г (0,2 моль) метилового эфира (3-тиенил)-уксусной кислоты и 64,8 г (0,3 моль) 1,4-дибромбутана в 60 мл диметилформамида при энергичном перемешивании, поддерживая температуру в течение первых 90 мни в интервале от -10 до -5°С. После чего реакционную смесь выливают в 500 мл воды со льдом и дважды экстрагируют 200 мл этилового эфира. Эфирные вытяжки объединяют, промывают водой, сушат и упаривают под вакуумом, а полученный неочищенный продукт перегоняют под вакуумом, собирая фракцию, перегоняющуюся при 100° (0,3 мм рт. ст.) в количестве 32 г. После перекристаллизации из пентана получают 30 г (70%) метилового эфира а-(3-тиенил)-а,ссциклотетра.метиленуксусной кислоты с т. ил. 49°С.
Аналогично примеру 7, исходя из соответствующих соединений, получают а-(3-тиенил)-а,а-циклопентаметилен с т. кип. 120°С (0,5 мм рт. ст.).
Формула изобретения
Способ получения производных тиофена общей формулы
Кг
r,.j
С- с- OF О
где RI - алкил, циклоалкил, алкенил, или аралкил;
R2 - водород, алкил, циклоалкил, алкенил или аралкил;
RI и R2 взятые вместе образуют с атомом углерода, к которому они присоединены, циклонолиметиленовый радикал;
Rs - алкил, отличающийся тем, что, с целью упрощения технологического процесса, соединение общей формулы
ff.
с- С-OR.
S-Г с- с
0
где Ra - имеет указанные выще значения;
R4 - щелочной металл, алкил, циклоалкил, алкенил, или аралкил;
RS - водород или щелочной металл, при условии, что когда Rs - водород, R4 - щелочной металл, подвергают взаимодействию с галоидпронзводным общей формулы
(П1)
RGX
где X - фтор, хлор, бром или йод;
Re - алкил, циклоалкил, алкенил, аралкил или -СН2(СН2)7г-X, в котором я целое число, больщее или равное 1, X имеет указанные выше значения, в среде органического растворителя, например диметилсульфоксида или гексаметилфосфортриамида, при (-20) - ().
2.Способ но п. 1, отличающийся тем, что ироцесс проводят при (-20) - (4-30°С).
3.Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве щелочиого металла иснользуют натрий.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:
1.Патент Швейцарии N° 518275, С 07d 63/12, 1972.
2.Патсит США Л 2685589, кл. 260-332.2 (прототип).
