.Изобретение относится к способу получения новых соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности или в ветеринарии.
Предлагается способ получения производных циклогексана общей формулы
X N4 X
где X - алкиленовый остаток или разделенный атомом кислорода алкиленовый остаток такой, как низший алкилен или оксаалкилен, например, пропилен, этиламилен, гептилен, оксаамилен;
Ph-фенильный остаток как незамещенный, так и замещенный атомом галогена, низшим алкилом, незамещенной или замещенной низщим алкилом оксигруппой, трифторметильной группой;
R-циано- или карбоалкоксигруппа.
Способ заключается в том, что соединение общей формулы
Ph
где R и Ph имеют вышеуказанные значения, Z-реакционноснособная этерифицированная оксигругтпа, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
X NH
где X имеет вышеуказанные значения. Процесс ведут, преимущественно, в присутствии оснований. Продукты выделяют известным способом. При необходимости полученные соединения известными приемами переводят в соли и наоборот соли переводят в основания. Кроме того, новые соединения получаются как в виде смеси цис- и 7-/ анс-изомеров, так и в виде одной из изомерных форм, получаемой при разделении смеси изомеров известными приемами, например хроматографией или фракционной кристаллизацией.
Пример 1. 7,1 г (0,02 моль) 1-циано-1-фенил-4-(л-толуолсульфонилокси) - циклогексана растворяют в Ь мл пиперидина, и прозрачный раствор в течение 4 час кипятят с дефлегматором. После охлаждения до 40°С
раствор под вакуумом выпаривают при температуре бани 50°С. Полученное таким образом масло растворяют в 250 мл толуола и трижды экстрагируют 250 мл 2 н. соляной кислоты. Солянокислые растворы промывают
натронным щелоком и трижды экстрагируют 500 мл хлороформа. Соединенные растворы хлороформа нромывают водой, высушивают над сульфатом натрия и вынаривают. После дистилляции нод вЫСоким вакуумом в остатке получают 1-фенил-1-циано-4-пипер идиноциклогексан.
Полученный обычным способом гидрохлорид 1 -фенил-1 -циано-4-пиперидиноциклогексана после перекристаллизации из ацетона имеет т. пл. 216-218°С.
Применяемый в качестве исходного материала 1 -цнано-1 -фенил-4- (я-толуолсульфонилокси)-циклогексан можно получить следующим образом.
9,99 г (0,05 моль) 4-циано-4-фенилциклогексанона растворяют в 100 мл эфира уксусной кислоты и носле добавления 0,5 г окиси платины гидрируют при нормальном давлении. Продукт отфильтровывают от катализатора, фильтрат выпаривают. Оставщийся в виде масла 4-циано-4-фенил-циклогексанол отгоняют под высоким вакуумом и перегоняют при 132-136°С (0,07 торр). Дистиллят перекристаллизовьшают из эфира и получают 4-циано-4-фенилциклогексанол в кристаллах с т. пл. 112-114°С.
5,0 2 (0,025 моль) 4-циано-4-фенил-циклогексанола растворяют в 30 л-и абсолютного пиридина, и светло-желтый раствор охлал дают до 0°С. После этого порциями добавляют 7,2 г мелкоизмельченного хлорида п-толуолсульфоновой кислоты и отстаивают раствор при комнатной температуре в течение 20 час. Для переработки раствор пиридина.выливают на 500 г льда, и выпавшие кристаллы дважды экстрагируют с 400 мл эфира уксусной кислоты. Органические фазы трижды промывают 400 мл 1 н. соляной кислоты и трижды 400 мл воды. Соединенные растворы эфира уксусной кислоты высушивают над сульфатом натрия и выпаривают при максимальной темиературе бани 40°С. После перекристаллизации из эфира остаток дает 1-циано-1-фенил-4-(«-толуолсульфонилокси) - циклогексан с т. пл. 115-117°С.
Пример 2. Аналогично примеру 1 получают из 1 - циано-1-фенил-4-(я-толуолсульфонилокси) - циклогексана и пиперидина 1-циано-1-фенил-4-пиперидиноциклогексан - гидрохлорид, идентичный соединению, описанному в примере 1.
Использованный в качестве исходного материала Ьциано- -фенил-4-(я-толуолсульфонилокси) - циклогексан был получен следующим образом.
10 г (0,05 моль) 4-циано-4-фенилциклогексанона растворяют в 100 мл диоксана, в чистый раствор порциями добавляют 5 г боргидрида натрия, после чего раствор кипятят в течение Г час с дефлегматором, затем охлаждают до 20°С, выливают на 100 лл льда и под вакуумом удаляют диоксан. Маслянистый остаток растворяют в 250 мл хлороформа, и последовательно проливают органическую фазу 250 мл воды, 250 мл 2 н. соляной кислоты, 250 мл воды, 250 мл насыщенного раствора карбоната натрия и еще дважды 250 мл воды. Водные растворы экстрагируют 250 мл хлороформа, соединяют органические фазы, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Для дальнейшей очистки маслянистый остаток растворяют в 100 мл эфира уксусной кислоты и хроматографируют над 100 г - окиси
алюминия (активность П, нейтральный). Первые фракции, элюированные 1,0 л эфира уксусной кислоты, дают смесь цис- и трансизомеров 4-циано-4-фенилциклогексанола в виде некристаллизующегося масла.
10 3 этой смеси растворяют в 50 мл абсолютного ниридина, охлаждают раствор до 0°С, порциями добавляют 15,0 г мелкоизмельченного хлорида я-толуолсульфоновой кислоты и отстаивают раствор в течение 20 час при
комнатной температуре. После этого раствор пиридина выливают на 500 г льда и дважды экстрагируют выпавшие кристаллы 600 мл эфира уксусной кислоты. Органические фазы трижды нромывают 500 мл 1 н. соляной кислоты и трижды 500 мл воды. Соединенные растворы эфира уксусной кислоты высушивают над сульфатом натрия и выпаривают под вакуумом при температуре бани не более 40°С. Получают маслянистый остаток, кристаллизацией которого из эфира нолучают кристаллы, плавящиеся при 114-116°С и стозилатом, описанным в примере 1, не дающие депрессии. Оба соединения имеют идентичные инфракрасные спектры (3%-ный раствор метиленхлорида) и идентичны по тонкослойной хроматограмме (система хлороформ - толуол 1:1, носитель - силикагель, индикатор- йод). Если подвергнуть содержащийся в маточном щелоке я-толуолсульфонат обменной реакции с пиперидином, то получают 1-циано-1фенил-4 - пиперидиноциклогексан - гидрохлорид, который не идентичен вышеописанному продукту.
Пример 3. 12,3 г 1-циано-1-фенил-4-пиперидиноциклогексана, полученного по примеру 1, растворяют в 21,2 этанола, добавляют 13,8 г 96%-ной серной кислоты и 2,8 г хлористого аммония и нагревают в течение 7 час в автокла1ве до 160°С. Реакционную смесь выливают на 200 г льда и 200 мл воды, при 0°С с помощью концентрированного натронного щелока устанавливают величину рН 11-12,
затем немедленно трижды экстрагируют хлороформом по 500 мл. Органические фазы двалады промывают водой по 300 мл, высущивают над сульфатом натрия, фильтруют на нутче и выпаривают. Оставшийся в виде
масла сложный этиловый эфир 1-фенил-4-пиперидиноциклогексанкарбоновой кислоты на тонкослойной хроматограмме однороден (система - хлороформ, насыщенный аммиаком, толуол 1 :3, носитель - силикагель; индикаПолученный обычным образом гидрохлорид :ложного этилового эфира 1-фенил-4-пинери иноциклогеисанкарбоновой кислоты перефисталлизовьгвается из ацетона и нлавится фи 204-206°С. Смесь этого соединения и изомерного соеди ения (сравни нример 4) плавится при 190- 93°С. Пример 4. 18,0 г 1-фенил-1-циано-4-нине|ндиноциклогексана, гидрохлорид которого лавится при 317-319°С (см. пример 2), ратворяют в 27,6 г этанола, добавляют 18,0 г 6%-ной серной кислоты, 0,48 мл воды и ;,24 г хлористого аммония и в течение 8 час агревают в автоклаве до 160°С. Реакционную месь растворяют в 1 л воды, водный раствор ;важды экстрагируют 200 мл толуола (каж,ый раз), при 0°С насыпценным раствором оды устанавливают рП И -12 и трижды эктрагируют хлороформом но 500 мл. Органиеокие фазы дважды промывают водой по 00 мл, высушивают иад сульфатом натрия, )ильтруют на нутче и вынаривают фильтрат. Тосле дистилляции в высоком вакууме остаок дает сложный этиловый эфир 1-феннл-4инеридиноциклогексаикарбоиовой кислоты, оторый киннт при 156-164°С (0,15 торр. 1олученный обычным образом гидрохлорид ложного этилового эфира 1-фенил-4-пннериииоциклогексанкарбоновой кислоты переристаллизовывается из изопропанола н нлаится при 218-220°С. Тонкослойная хроматограмма показывает, то свободное основание однородно (система лороформ, насыщенный аммиаком, толуол : 3; носитель-силикагель; иидикатор-йод). Пример 5. 24,2 г 1-феннл-1-циано-4-нипеидино-цнклогексана, гидрохлорид которого лавится ири 317-319°С (см. пример 2), растэряют в 65 мл метанола, добавляют 36,5 г 5%-ной серной кислоты, 5,0 мл воды и 5,5 г пористого аммония и в течение 8 час нагреают до 150°С. Реакционную смесь разбавляТ 500 мл воды и дважды экстрагируют тоуолом по 250 мл. После этого при 0°С, доавляя раствор соды, доводят величниу рН эдиого раствора до И -12 и трижды экстра1руют 900 мл хлороформа. Раствор хлороорма дважды промывают водой по 300 мл, зшушивают иад сульфатом натрия, фильтрут на нутче и выпаривают фильтрат в вакуvie. Остаток растворяют в небольшом колиiCTBe толуола и хроматографируют над Ю г окиси алюминия (активность И, ней)альный). Первые элюированные 3,5 л фрак1И дают чистый сложный метиловый эфир фенил-4 - нинеридиноциклогексанкарбоновой 1СЛОТЫ. Это соединение растворяют в 100 мл )ира уксусной кислоты и добавляют раствор юристоводородной кислоты в эфире уксус)й кислоты. Так получают гидрохлорид ме(лового эфира 1-фенил-4-ниперидиноцикло:ксанкарбоновой кислоты с т. пл. 236-237°С. эединение в тонкослойной хроматограмме инородно (система хлороформ, насыщенный аммиаком, толуол 1:1; носитель-силикагель; индикатор-йод). П р и м е р 6. Аналогичным образом (см. конец примера 2) можно получить из соответствующего (ыс-толуолсульфонилоксициклогексана следующие г/ анс-соединения: гидрохлорид 1-(г1-хлорфенил)-1-цнано-4-ниперидиноциклогексана с т. нл. 322-325°С; гидрохлорид 1- (.1г-метоксифеннл) -1-ниано4-ниперидипоциклогексана с т. пл. 270-274°С (из изоиронанола) или 290-292°С (из сложного уксусного эфира); гидрохлорид 1-циано-1-фенил-4-морфолииоциклогексана с т. пл. 303-305°С. Пример 7. 12,0 г 1-(п-хлорфенил)-1 - циано-4-пинернд11ноцнклогексана растворяют в 20,8 мл этанола, добавляют 16,2 г 96%-ной серной кислоты, 2,16 мл воды и 2,118 г хлорида аммония и нагревают в течение 8 час до 150°С. После этого маслянистую реакционную смесь растворяют в 400 мл воды. Водный раствор дважды экстрагируют толуолом по 150 мл и устанавливают величину рН 11-12 насыщенным раствором соды нри 0°С. Выделивщееся масло трижды экстрагируют хлороформом по 300 мл, органические экстракты дважды промывают водой по 200 мл, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют на нутче и вынаривают. Остаток растворяют в 60 мл эфира уксусной кислоты, фильтруют, и в прозрачный фильтрат добавляют раствор хлористоводородной кислоты в эфире уксусной кислоты. ПолучаЕОт гидрохлорид сложного этилового эфира 1-(«-хлорфенил)-4-нннеридиноциклогексанкарбоновой кислоты с т. нл. 221-223°С. Соединение на тонкослойной хроматограмме однородно (система хлороформ, насыщенный аммиаком, - толуол 1 : 3; носитель -силикагель; иидикатор-йод). Пример 8. 20,0 г 1-(п-хлорфеннл)-1-цнано - 4 - нипериднноциклогексана (см. нример 6) растворяют в 45 мл метанола, добавляют 27,1 г 96%-ной серной кислоты, 3,6 мл воды и 4,13 г хлористого аммония и нагревают в течение 8 час при 150°С. Реакционную смесь растворяют в 1500 мл воды, водный раствор дважды экстрагируют толуолом по 150 мл, устанавливают величину рН 1.1 -12, добавляя нрн 0°С насыщенный раствор соды, и трижды экстрагируют хлороформом но 1 л. Органические фазы дважды нромывают 17%-ным раствором поваренной соли но 800 мл, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют иа нутче и вынаривают фильтрат. Осадок растворяют в 50 мл ацетона, фильтруют, и в прозрачный фильтрат добавляют раствор хлористоводородной кислоты в эфире уксусной кислоты. Получают таким образом гидрохлорид сложного метилового эфира -(« - хлорфенил)-4 - нинеридииоцнклогексанкарбоновой кислоты с т. нл. 239-241°С. Соединение на тонкослойной хроматограмме однородно (система хлороформ, насыщенный аммиаком, толуол 1 :3; носнтель - силиПример 9. К 13,4 г 1-(лг-метоксифенил)-1циано-4-пиперидиноциклогексана добавляют 30,7 г этанола, 13,5 г 96%-ной серной кислоты, 1,8 мл воды, 2,4 г хлористого аммония и нагревают в течение 7 час до 150°С. Реакционную смесь растворяют в 400 лгл воды, водный раствор дважды экстрагируют толуолом по 200 мл, устанавливают величину рН 11 - 12 с помощью насыщенного раствора соды при 0°С и трижды экстрагируют хлороформом но 300 мл. Органнческие фазы дважды промывают водой но 300 мл, высущивают над сульфатом натрия, фильтруют на нутче и выпаривают. Остаток растворяют в небольшом количестве смеси растворителя из хлороформа и толуола (1:4) и хроматографируют над 120 г окиси алюминия (активность II, нейтральный). Первые элюированные 3 л хлороформатолуола фракции дают сложный этиловый эфир 1 - (лг-метоксифеиил)-4-ниперидиноииклогексанкарбоновой кислоты.
Полученный обычным образом гндрохлорид сложного этилового эфира 1-(льметоксифенил) -4-ннперидиноциклогексанкарбоновой кислоты иерекристаллизовывают из эфира уксусной кислоты. Продукт илавится ири 203- 206°С. Соединение на тонкослойной хроматограмме однородно (система хлороформ, насыщенный аммиаком,-толуол 1:3; носитель- силикагель; индикатор-йод).
Пример 10. Аналогичным образом (см. конец примера 2) можно получить из соответствующего 1{«с-толуолсульфоннлоксициклогексана следующие транс-соединения:
гидрохлорид сложного метилового эфира 1-фенил-4- нинеридинониклогексанкарбоновой кислоты с т. нл. 236-237°С;
гидрохлорид сложного этилового эфира 1феиил-4 - пиперидиноциклогексаикарбоновой кислоты с т. ил. 218-220°С;
гидрохлорид слолсиого этилового эфира 1(л-хлорфенил - 4 - ннперидииоциклогексанкарбоновой кнслоты с т. нл. 221-223°С;
гидрохлорид сложного метилового эфира 1-(«-хлорфеиил)-4- - пиперидиноциклогексанкарбоновой кнслоты с т. нл. 239-241°С;
гидрохлорид сложиого этилового эфира 1-(.и-метоксифеннл)-4 - пиперидиноцнклогексаикарбоновой кислоты с т. пл. 203-206°С.
Предмет изобретения
1. Способ получения производных циклогексана общей формулы
Ph
10
X N
Т.
где X-алкиленовый остаток или разделенный атомом кислорода алкиленовый остаток такой, как ннзщий алкилен или оксаалкилен, например пропилен, этиламилен, гентилен, ОКсаамилен;
Ph-фенильный остаток, как незамещенный, так и замещенный атомом галогена, низщим алкилом, незамещенной или замещенной низщнм алкнлом оксигрунной, трифторметильной груииой;
R-циано- или карбоалкоксигруппа, отличающийся тем, что, соединение общей формулы
Ph
30
35 где R и Ph имеют вышеуказанные значения, Z-реакционноспособная этерифицированная оксигруипа, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
X NH
40
где X имеет выщеуказаииые значения, иолученные нри этом продукты отбирают или известиыми приемами переводят в соли. 2. Сиособ по и. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии оснований.
