Способ получения производных феноксипропиламина или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07C275/34 A61K31/138 A61K31/17 C07D295/145 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНОКСИПРОПИЛАМИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

или -СН-СНз-Hal, где

группа

I

ОН

Hal - хлор, бром или иод, и R2 имеет указанные значения, или смеси соедииений формулы II, в которых X имеет оба указанных выше значения, подвергают взаимодействию с амином обш,ей формулы III

HsN-Дз, в которой Кз имеет указанные выше значения ири температуре от комнатной до 150°С, затем в случае, когда R4 означает водород, полученное соединение подвергают взаимодействию с производными карбамииовой кислоты формулы IV

наьСо-к;

i

в которой Hal означает атом галогена и R и RI имеют указанные выше значения, в присутствии акцептора кислоты, после чего полученные соединения формулы I выделяют в форме оснований или солей.

Реакцию проводят в полярном растворителе, например в диметилформамиде, диоксане или тетрагидрофуране, однако преимуш,ественно в низших алифатических спиртах. Можно также применять амин формулы III в таком большом избытке, чтобы он мог одновременно служить растворителем. Если растворитель или амин формулы III при температуре реакции летучий, то реакцию следует осуществлять в закрытой системе.

Если в соединениях формулы II X означает

-CH-CH/

группу / , реакцию предпочтительно

V

проводят ири комнатной температуре с добавлением воды в реакционную смесь в количестве от нескольких процентов до такого количества, при котором можно достигнуть еш,е однородности реакционной смеси во время реакции.

Если X в соединениях формулы II имеет значение -СН-СНг-Hal, то можно рабоI ОН

тать, как с растворителем так и без него. При выборе условий реакции следует учитывать меньшую реакционную способность галогенгидринов по сравнению с зиоксисоединениями формулы П. Поэтому, как правило, следует выбирать более высокую температуру и более продолжительное время реакции. Благоприятными оказались температуры 40-120°С. И в этом случае добавка воды, как описано выше, повышает скорость реакции. При этом принципе работы реакцию проводят предпочтительно с добавлением воды при комнатной температуре, только в этом случае по сравнению с эпоксидами требуется более продолжительное время реакции.

Выделение соединений формулы I из реакционной смеси производят обычным образом. Очень хорошую тенденцию к кристаллизации имеют, например соли соединений формулы I с дикарбоновыми кислотами, например фумараты, соли щавелевой кислоты или сукцинаты, соли которых хорошо выделяются. Можно иолучать также все обычные, фармацевтически совместимые соли, например гидрогалогениды,

гидрохлориды и гидробромиды, сульфаты, фосфаты, ацетаты, циклогексилсульфаматы, тартраты и цитраты и т. д.

Соединения формулы I имеют асимметрический атом углерода. Поэтому оии существуют

как рацематы и как оптически активные формы. Разделение рацемата на оптически активные формы производится обычиым образом, например образованием диастереомерных солей с оптически активными кислотами, например с винной камфарсульфокнслотой и т. д.

Необходимые исходиые соединения формулы II во многих случаях являются новыми. Их можно получать превращением соответствующих фенолов с эпигалогенгидринами.

Эпоксиды формулы II получают, главным образом, при взаимодействии фенолятов с эиигалогенгидрином, например в растворе диметилформамида, триамида гексаметилфосфорной кислоты, воды или водно-спиртовом растворе. Галогенгидрины иолучают, если после проведенного нревращения отгоняют избыточный эпигалогенгидрин, остаток иоглощают в соответствующем растворителе, наиример в хлороформе, и обрабатывают водным раствором галоидводородной кислоты. Галогенгидрины кристаллизуются в больщинстве случаев легче, чем эпокснды, так что получение считается уместным в тех случаях, где ввиду трудностей кристаллизации эпоксиды могут получаться недостаточно чистыми. Полученные этим способом эпоксиды формулы II могут содержать определенные количества галогенгидрина формулы II, что не мешает дальнейшему превращению в соединение формулы I.

Необходимые для иолучения соединений формулы II фенолы с уреидной группой в боковой цепи могут быть получены известными методами. Исходные вещества для получения соединеНИИ формулы II, в которых R и Ri нредставляют собой водород, можно получить, например превращением соответствующих анилиновых солей с цианатом кальция. Если необходимо получить соединения формулы II, в которых R и/или RI не являются водородом, то получают соответствующий уреидозамещенный фенол превращением соответствующего изоцианата, фенольная гидроксильная группа которого защищена ацилом или бензолом, с

амином формулы

HNRRi,

причем R и RI имеют указанные значения.

Группа, защищающая фенольную гидроксильиую группу, в этом случае легко отщепляется.

Пример 1. 172,3 г Ы- 3-ацетил-4-(2,3эпокси) пропокси фенил-Ы-диэтилмочевины смешивают с 620 мл воды и добавляют 620 мл грет.бутиламина. Реакционную смесь нагревают приблизительно до , при этом исходный продукт быстро переходит в раствор. После выдержки в течение 5 ч при комнатной температуре отгоняют в вакууме при 40°С растворитель.

Остаток растворяют в 124 мл. 4 н. ПС1 и 500 мл воды, кислый раствор извелкают уксусным эфиром, взбалтывают с животным углем, фильтруют и смешивают с 124 мл 4 н. NaOH. Осажденное осиованне экстрагируют уксусным эфиром, раствор уксусного эфира сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из эфира. Осажденный кристаллизат отсасывают на путче и сушат.

Выход М- 3-ацетил-4 - (З-грет.бутиламиио2-окси) пропокси фепил - N - диэтилмочевины 167,4 г (78,47о от теоретического). Средняя темиература текучести основания 110-112°С.

Пример 2. 1,0 г 1 3-ацетил-4-(2окси-3хлор) проноски фенил-К -диэтилмочевины (т. пл. 144-146°С) смешивают со смесью 8 мл грег.бутиламина н 8 мл воды и выдерживают 17 ч при комнатной температуре. Прозрачный реакционный раствор вьшаривают в вакууме, маслянистый остаток растворяют в 1 н. НС1 и экстрагируют этилацетатом. Кислый водный раствор нодщелачивают, осажденное основание экстрагируют уксусным эфиром, органическнй слой сушат и вьшаривают. Маслянистый остаток кристаллизуется после растирания с эфиром.

Выход iN- З-ацетил-4- (3-трег.бутиламино-2окси)пронокси -фенил-Ы-диэтилмочевины 1,0 г (90,4% от теории), т. ил. 110-112°С.

По аналогии с примерами 1 и 2 получают следующие соединения:

К- 3-Ацетил-4-(3 - изопропиламино-2-окси) ироноски фенил-Ы-диэтилмочевина. Т. пл. осиования 107-108°С.

К- 3-Ацетил-4-(3-Т;С7ег.бутиламино - 2-окси) пропоски фенил-Ы-диметилмочевина, т. пл. основания 121-122°С. Фумарат, т. пл. 205- 208°С.

- Ацетил-4-(3-грет.бутиламино-2-окси) пропокси фенилмочевина. Т. пл. гидрохлорида 195-197 С.

К- 3-Ацетил - 4-(3-грег.бутиламино-2-окси) пропокси феиил-Ы-мочевина. Т. пл. основания 132-134°С.

Ы- 3-Ацетил-4-(3 - 7рег.бутиламино-2-окси) пропокси феиил-1 -этилмочевина. Т. пл. фумарата 196-198°С.

Ы- 3-Ацетил - 4-(3-тр(г.бутнламиио-2-окси) пропокси феиил-л -изопропнлмочевина. Т. пл. основания 87-90°С.

- Ацетил-4-(3-т/7ег.бутиламино-2-окси) пропокси фенил-Ы-бутилмочевина.

Ы- 3-Ацетил-4-(3-трег.бутиламнно-2 - окси) ироиокси феннл-1 1-втор.бутнлмочевииа. Т. пл. основания 80-82°С.

К- 3-Ацетил - 4-(3-грег.бутиламино-2-окси) пропокси фенил-К-грег.бутилмочевина. Т. пл. основания 123-125°С.

К- 3-Ацетил-4-(3 - изопропиламино-2-окси) пропоксн фенил-1 -диметилмочевина.

1 - 3-Ацетил - 4-(3-циклопроппламино-2-окси) пропокси фенил-Х-диметилмочевина. Т. пл. основания 80-83°С.

Ы- 3-Ацетил-4-(3 - грет .бутиламино-2-окси) пропокси фепил - N- метил-N - этилмочевииа. 1. ил. основания 90-93 С..

Ы- 3-Ацетил - 4-(3-тр гг.бутиламино-2-окси) иропокси фенил-К-метил-М - бутилмочевина. 1. пл. осиоваиия 84-86 С.

1 - 3-Ацетил-4-(3 - г/7ег.бз тиламино-2-окси) пропокси фенил-1 -ди-н-бутилмочевина.

Основание кристаллизуется в две модификации: т. ил. (из эфира) 81-83 0, т. ил. (из метанол/вода) ИЗ-115С.

- Ацетил-4-(3-7рег.бутиламнно-2-окси) пропокси фенил-К-ди-я- нропилмочевина. Т. пл. основания 83-86С.

1 1-{3-Ацетил - (2 -циaнoпpoпил- 2 aминo)-2- окси пропоксп}фенпл - N - диэтилмочевина. Т. пл. основания 89-92°С.

К - 3-Ацетил-4-(3 - грег.бутиламино-2-окси) пропокси фенил-Ь1-фенилмочевииа. Т. пл. основания 159-164 С.

Ы- 3-Ацетил - 4-(3-грйг.бутиламино-2-окси) пропокси фенил-Ы-тетраметилеи - (1,4)-мочевина. Т. пл. фумарата 218-220 0.

К- 3-Ацетил-4-(3 - г/;ег.бутиламино-2-окси) пропокси фенил-N - пентаметилен-(1, 5)-мочевина. Т. пл. фумарата 211-213°С. N- 3-Пpoпиoиил - 4-(З-грег.бутиламино-2окси) иропокси фенилмочевина. Т. пл. фумарата 204-207°С.

N- 3-Пpoпиoиил - 4-(3-грег.бутиламино-2окси) пропокси фeнил-N-мeтилмoчeвинa. Т. пл. фумарата 134-136°С.

- Пропиоиил-4-(3-7рет.бутиламипо-2окси)пропокси феннл-N-диэтилмочевина. Т. пл. основания 107-109°С.

М- 3-Пропионил-4-(3 - грег.бутнламино - 2окси)пропокси феннл-N -тетраметилен-(1, 4)мочевина. Т. ил. фумарата 208-21 ГС.

- Пропионил-4-(3-трег.бутиламино - 2окси) пропокси фенил - N - диметилмочевина. Т. пл. фумарата 199-202°С.

Ы- 3-Пропионнл - 4-(З-грег.бутиламино - 2окси) пропокси фенил - N-З-оксапентаметилен(1, 5)-мочевина. Т. пл. фумарата 193-195°С.

- Бутирил-4-(3 - грег.бутиламино-2-окси)пропоксн фенил - N - пеитаметилен- (1,5)мочевина. Т. пл. фумарата 167-170°С.

Ы- 3-Феиилацетил - 4 - (З-грег.бутиламино2 - оксн)иропоксн фенил - N - пеитаметилен(1,5) -мочевина.

К- 3-Бензонл - 4-(3-грег.бутнламино-2-окси) пропокси фенил - N - пентаметилен-(1, 5)мочевина. Т. пл. основания 120-123°С.

Ы- 3-Ацетил - 4-(3-тр гг.бутиламино-2-окси) пропокси - метил-Ы-изопропилмочевина. Т. пл. основания 105-107°С.

N- 3-Aцeтил-4-(3 - Г;5ет.бутиламино-2-окси) пропокси фенил-Ы - этил-М-н-пропилмочевина.

Ы- 3-Бутирил - 4-(3-трет.бутиламино - 2-окси)пропокси фенил-Н-диэтилмочевина. Т. пл. основания 56-58°С.

М- 3-Ацетил - 4-(3-трет.бутиламино-2-окси) пропокси фенил-М - метил-Ь1-бензилмочевина.

М- 3-Ацетил-4-(3 - грет.бутиламино-2-окси) пропокси фенил - Н-метил-Ы-циклогексилмочевина. Т. пл. основания 134-136°С.

Формула изобретения

1. Способ получения производных феноксипропиламнна общей формулы I

OCHztHlOHjCHjIjlH.

х-рУ , где R и RI имеют

5 ванные значения и X означает группу

-СН2-Hal, в которой

-СНСн-СНг

илн

I ОН

Hal - хлор, бром илн йод, или смесь соединений формулы И, в которой X имеет оба вышеуказанных значения, подвергают взаимодействию с аминами общей формулы H2N-Rs (III), в которой Rs имеет указанные выще значения, при температуре от комнатной до 150°С, в полярном растворителе или избыточном количестве амина формулы III в качестве растворителя, затем в случае, когда R4 означает водород, полученные соединения подвергают взаимодействию с галогенидами карбаминовой кислоты формулы IV.

где R - водород или алкильный остаток с прямой или разветвленной цепью максимально с 10 атомами углерода, Ri - атом водорода, алкильный остаток с прямой или разветвленной цепью максимально с 10 атомами углерода, циклопентил, циклогексил, бензил, или фенил, или R и RI означают вместе двухвалентный остаток углеводорода с прямой или разветвленной цепью с 4-7 атомами углерода в основной цепи, иричем один или два из этих атомов углерода могут быть замещены кислородом, серой или азотом, Ra - алкил максимально с 6 атомами углерода, бензил илн фенил и Rs - разветвленный алкильный остаток с 3-6 атомами углерода, цианоалкнл максимально с 6 атомами углерода или циклоалкил с 3-7 атомами углерода, или их солей, отличающийся тем, что ироизводные /г-аминофенола общей формулы II

NHK

в которой R4 - водород или группа

Hal-CO-NC

S;

в которой Hal означает галогены и R и Ri имеют указанные значения, в присутствии акцептора кислоты и полученные соединения фор.мулы I выделяют в виде оснований или солей.

2. Способ но п. 1, отличающийся тем, что исходят из соединений формулы II, в ко-СН-СНг

торой X имеет значение

и реакцию

Ч

ироводят при комнатной температуре с добавлением к реакционной смеси воды.

3. Способами по п. 1, отличающийся тем, что исходят из соединений формулы II, в которой X имеет значение -СН-СН2-С1

I ОН

и реакцию проводят при комнатной температуре с добавлением к реакционной смеси воды.

Источник информации, принятый во внимание при экспертизе:

1. Натент Австрии N° 292671, кл. 12е2 11, 1971 г.