Способ получения сульфамоилпиримидина или его соли Советский патент 1974 года по МПК C07D51/44 

1

Изобретение относится к области получения новых производных сульфамоилпиримидинов, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения сульфамоилпиримидина путем взаимодействия хлорангидрида 4- N- (5-изопропокси-2-пиримидинил)сульфамоил фенилуксусной кислоты с аминосоединением. Используя в известном способе другие исходные амииосоединения, авторы получили ряд новых сульфамоилпиримидинов, обладающих ценной биологической активностью. Предлагаемый способ получения сульфамоилпиримидина общей формулы где W, Re и R имеют указаиные значения, подвергают взаимодействию с оптически активным амином общей формулы где С, X,Y, Ri, Ra, Rs, R.i, Ro имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в виде рацемата или оптических антиподов, или переведением в соль известным способом. Переведение целевого продукта в соль осун1,ествляют при помощи физиологически совместимых неорганических или органических оснований. Пример I. S(-)-1-фепилэтиламид (5-изопропокси - 2 - пиримидинилсульфамоил фенилуксусной кислоты. 7,38 г (20 ммолей) хлорангидрида (5изопропокси-2-пиримидинил) - сульфамоил фенилуксусной кислоты суспендируют в 70 мл хлороформа. При 5-1.0°С прикапывают 4,88 г (40 ммолей) S(-)-1-фепилэтиламина в 20 мл хлороформа. После 1 часа кипячения производят концентрирование и перекристаллизацию из 20 мл спирта и 20 мл воды. Выход 5,8 г (56% от теории), т. пл. 148°С. та о -29° (с 1, хлороформ). Пример 2. R(+)-1-фенилэтиламид (5-изопропокси-2-ниримидинил)- сульфамоил фенилуксусной кислоты. Соединение получают аналогично примеру 1 с R()-l-фeнилэтилaминo.м. Выход 57% от теории. Т. пл. 148°С - +30° (с 1, хлороформ). Пример 3. 1-фенилэтиламид (5-изопропокси-2 - пиримидинил)-сульфонил фенилуксусной кислоты. Соединение изготовляют аналогично примеру 1 с 1-фенилэтиламином. Выход 64% от теории. Т. пл. 172-174°С (из метилгликоль - вода). Патриевую соль этого соединения получают в этаноле с эквивалентным количеством алкоголята натрия. Т. пл. 285С. Пример 4. S-(-)-1-фенилпропиламид - (5-изопропокси-2-пирамидинил) - сульфамоил фенилуксусной кислоты. Соединение получают аналогично примеру 1 с S-(-)-1-фенилпропиламином. Перекристаллизация из этанола, затем из смеси метилгликоля и воды 3: 1. Выход 27% от теории. Т. пл. 177°С. ajo - -37° (с 1, хлороформ). Пример 5. R(+)-l-фeнилпpoпилaмид (5-изопропокси-2-пиримидинил) - сульфамоил фенилуксусиой кислоты. Соединение получают аналогично примеру 1 с R-(+) - 1фенилпропиламином. Перекристаллизация из этанола. Выход 53%. Т. пл. 178°С. а +38° (с 1, хлороформ) Пример 6. 1-фенилпрониламид (5изопронокси-2 - ниримидинил) - сульфамоил фенилуксусной кислоты. Соединение получают аналогично примеру 1 с 1-фенилпропиламипом. Выход 57% от теории. Т. нл. 173-175°С. Пример 7. S-(-)-1-фенилэтиламид (5-изобутил-2 - пиримидинил) сульфамоил фепилуксусной кислоты. Соединение получают аналогично примеру 1 пз хлорангидрида (5-изобутил-2-пиримидинил)-сульфамоил фенилуксусной кислоты и 5-(-)-1-фенилэтиламина. Выход 72% от теории. Т. пл. 148°С. -29° (, хлороформ). Патриевую соль этого соединения получают Б этаноле с эквивалентным количеством алкоголята натрия. Т. пл. 274°С. а о -29° (с 2,6, вода). Пример 8. R-(+) 1-фенилэтиламид - (5-изобутил-2 - пиримидинил) - сульфамоил фенилуксусной кислоты. Соединение получают аналогично примеру 1 из хлорангидрида - (5-изобутил-2-пиримидинил)-сульфамоил фенилуксусной кислоты и R-(+)-l- eнилэтиламина. Выход 78% от теории. Т. пл. 150°С. +29° (, хлороформ). Натриевая соль, т. пл. 273°С +29° (, вода). Пример 9. 1-фенилэтиламид (5-изобутил-2-пиримидинил) -сульфамоил фенилуксусной кислоты. Соединение получают аналогично примеру 1 из хлорангидрида (5-изобутил-2--пиримидинил)-сульфамоил фенилуксусной кислоты и 1-фенилэтиламина. Выход 81% от теории. Т. пл. 114-116°С. Натриевую соль получают с эквивалентным количеством алкоголята натрия в этаноле. Т. пл. 254°С. Пример 10. S-(-)-1-фенилпропиламид4 N - (5-изобутил-2-пиримидинил) -сульфамоил фенилуксусной кислоты. 3,70 г (10 ммолей) хлорангидрида 4- N- (5-изобутил-2-пиримидинил)-сульфамоил фенилуксусной кислоты суспендируют в 35 мл хлороформа. При О-5°С прикапывают раствор 3,03 г (30 ммолей) триэтиламина и 1,6 г (11,8 ммолей) S-(-)-1-фенилпропиламина в 15 мл хлороформа. После одного часа кипячения раствор концентрируют и полученное вещество дважды перекристаллизовывают из этанола. Выход 0,47 г (10% от теории). Т. пл. 195°С. -35° (, хлороформ). Пример 11. R-(+)-l-фeнилпpoпилaмид (5-изобутил-2-пиримидинил) - сульфамоил фенилуксусной кислоты. Соединение получают аналогично примеру 1 из хлорангидрида (5-изобутил-2-пиримидинил)-сульфамоил фенилуксусной кислоты и Н-( + )-1-фенилпропиламина и дважды перекристаллизовывают из этанола. Выход 51% от теории. Т. пл. 198°С. +35° (с I, хлороформ). Пример 12. 1-фенилпропиламид (5изобутил-2-пиримидинил)- сульфамоил фенилуксусной кислоты. Соединение получают аналогично примеру 1 из хлорангидрида (5-изобутил-2-пиримидинил)-сульфамоил фенилуксусной кислоты и 1-фенилпропиламина. Выход 58% от теории. Т. пл. 168-170°С. Пример 13. S-(-)-1-фенилэтиламид (5-этил-2-пиримидинил) - сульфамоил фенилуксусной кислоты. Соединение получают аналогично примеру 1 из хлорангидрида 4- |М-{5-этил-2-пиримидинил)-сульфамоил фенилуксусной кислоты и дважды перекристаллизовывают из этанола. Выход 64% от теории. Т. пл. 169°С. -33° (с 1, хлороформ). Пример 14. 1-фенилэтиламид (5этил-2 - пиримидинил) - сульфамоил фенилуксусной кислоты. Соединение получают аналогично примеру 1 из хлорапгидрида (5-этил-2-пиримидинил)-сульфамоил фепилуксусной кислоты и 1фенилэтиламина. Выход 47% от теории. Т. пл. 122-124°С. Пример 15. S-(-)-1-фенилэтиламид - (5-этокси-2-пиримидинил) - сульфамоил фенилуксусной кислоты. СоединеЕие получают аналогично примеру 1 из хлорапгидрида (5-этокси-2-пиримидинил)-сульфамоил фенилуксуспой кислоты. Перекристаллизапия из этанола. Выход 90% от теории. Т. пл. 174°С. -33° (с 1, хлороформ). Пример 16. 1-фенилэтиламид (5этокси-2-пиримидинил) - сульфамоил фенилуксусной кислоты. Соединение получают аналогично примеру 1 из хлорангидрида (5-этокси-2-пиримидинил)-сульфамоил фенилуксусной кислоты и 1фенилэтиламина. После охлаждения избыток алюмогидрида лития и реагента Гри-ньяра разлагают осторожным добавлением около 250 мл 2 н. NaOH. После экстрагирования эфиров соединенные эфирные фазы промывают и конпентрируют под вакуумом. Выход 36,6 г (86%). Для очистки производят перегонку в вакууме. Т. кип. 90°С при мм рт. ст. Т. пл. пикрата 233°С (этанол). Пример 17. 1-фенилбутиламид (5изопропокси-2 - пиримидинил) - сульфамоил фенилуксусной кислоты. Соединение получают аналогично примеру 1 из 1-фенилбутиламина и перекристаллизовывают из этанола. Выход 72% от теории. Т. пл. 182-183°С. Пример 18. 1-феппл-2-метилпропиламид (5-изопропокси - 2 - пиримидиппл)-сульфамоил фепилуксусной кислоты. Соединение получают аналогично примеру 1 из хлорапгидрида (5-изопропокси-2-пиримидинил) -сульфамоил фенилуксуспой кислоты и 1-фенил-2-метилпропиламина и перекристаллизовывают из этанола. Выход 58% от теории. Т. пл. 191 -193°С. Пример 19. 2-фенил-2-бутиламид (5изопропокси-2-пиримидинил) - сульфамоил фенилуксусной кислоты. Соединепие получают аналогично примеру I с 2-фенил-2-бутиламином. Выход 48% от теории. Т. пл. 197-199°С. Пример 20. 1-(5-хлор-2-метоксифенил)этиламид - (5-изопропокси-2-пиримидипил)-сульфамоил фепилуксусной кислоты. Соединение получают аналогично примеру 1 с 1(5-хлор-2-метоксифенил) этил амином. Выход 50% от теории. Т. пл. 122°С (из этанола). 1-(5-хлор-метоксифенил)этпламин получают следующим образом 52.5 г 5-хлор-2метоксиапетофепопа и 90 г формиата аммония перемешивают при 160°С, причем воду отгоняют. Затем кипятят с 230 мл концентрированной соляной кислоты, промывают бепзолом, делают водную фазу щелочной, экстрагируют дистиллят простым эфиром и перегоняют экстракт. Выход 57% от теории, т. кип. 143°С при 18 мм рт. ст. Пример 21. 1-(5-.хлор-2-метоксифенил)этиламид (5-изобутил-2-пиримидипил)сульфамоил фенилуксуспой кислоты. Соединение получают аналогично примеру 1 из хлорангидрпда (5-изобутил-2-пиримидинил -сульфамоил фепилуксусной кислоты и 1-(5-хлор-2-метоксифенил) этил амина. Выход 70% от теории. Т. пл. 122°С (из этанола и воды). Пример 22. 1-(5-фтор-2-метоксифенил)этиламид -(5 - изопропокси-2-пиримидинил) -сульфамоил фенилуксуспой кислоты. Соединение получают аналогично примеру 1 с -(5-фтор-2-метоксифенил)этиламином. Выход 44% от теории. Т. пл. 118°С. 1-(5фтор-2-метокспфенил)этиламин получают аналогично 1 - (5-хлор-2-метоксифенил) этиламину (см. пример 20) из 5-фтор-2-метоксиацетофепона. Выход 48%. Т. кип. 11°С при 13 мм рт. ст. Пример 23. 1-(5-фтор-2-метоксифенил)этиламид (5-изобутил-2-пиримидинил)сульфамоил фенилуксуспой кислоты. Соединепие получают аналогично примеру 1 из хлорангидрида (5-изобутил-2-пиримидинил)-сульфамоил фенилуксусной кислоты и 1-(5-фтор-2-метоксифенил) этиламина. Выход 66% от теории. Т. пл. 134°С,

Пример 24. 1-(2,5-диметоксифенил)-этиламид 4- |М-изопропокси-2-пиримидинил)- сульфамоил фенилуксусной кислоты.

Соединение получают аналогично примеру I с 1-(2,5-диметоксифенил)этиламином.

Выход 90%. Т. пл. 176°С.

1 - (2,5-диметоКСифенил) этиламин получают аналогично 1 - (5-хлор-2-метоксифенил) этиламину (см. пример 20) из 2,5 диметок-сиацетофенона.

Выход 27%, т. пл. 150°С при 13 мм рт. ст.

Пример 25. 1-(2,5-диметоксифенил) этиламид 4-ГН-{5-изобутил-2 - пиримидинил)сульфамоил фенилуксусной кислоты.

Соединение получают аналогично примеру 1 нз хлорангидрида 4-,К-(б-изобутил-2-пиримидинил)сульфамоил фенилуксусной кислоты и 1-С2,5-диметоксифенил)этиламина.

Выход 84%. Т. пл. .

Пример 26. 1-(4-н-пронилфенил)этиламид 4-ГЫ-(5-изобутил-2-пиримидинил) - сульфамоил -фенилуксусной кислоты.

Соединение по.лучают аналогично примеру 1 из хлорангидрида (5-изобутил-2-нириМИдинил)сульфамоил1 фенилуксусной кислоты и 1 - (4-пропил(Ьенил) этиламина.

Выход 55%. Т. пл. 120°С.

Пример 27. 1-(2-этокси-5-метилфенил)этиламид 4- N- (5-изобутил-2-пиримидинил) сульфамоил1фенилуксусной кислоты.

Соединение получают аналогично примеру 1 из хлорангидрида 4-Г-(5-изобутил-2-пиримидинил)сульфамоил Ьенилуксусной кислоты и 1(2-этокси-5-метилфенил) этиламина.

Выход 45%. Т. пл. 165°С. 1-(2-этокси-5-метилфенил) этиламин получают следующим образом: 17,8 г (0,1 моля) 2-этокси-5-метилацетофенона нагревают с 22 5 г (0.5 моля) формамида 6 час при 180-200°С. После охлаждения разбавляют водой и трижды экстрагируют 100 мл простого эфира. Органический остаток из эфирного раствора (15,2 г) нагревают с 30 г NaOH в 300 мл воды 3 часа с флегмой. После охлаждения осажденное масло экстрагируют трижды 150 мл простого эфира, органическую фазу промывают и сушат над К2СОз. После сливания простого эфира оставшееся масло перегоняют в высоком вакууме.

Выход 10 г (55,8%). Т. кип. 99-102С при 0,01 мм рт. ст. Т. пл. пикрата 211 С (этанол).

Пример 28. 1-(5-хлор-2-метилфенил)этиламид 4-fN -(5-изoбyтил-2-пиpaмидинил)cyльфaмoил фeнилyкcycнoй кислоты.

Соединение получают аналогично примеру 1 из хлорангидрида (5-изобутил-2-ниримидинил)сульфамоил фенилуксусной кислоты и 1-(5-хлор-2-метилфенил) этил амина.

Выход 60%. Т. пл. 16б°С. 1- (5-хлор-2-метилфенил)этиламин получают следующим образом. К раствору 0,5 моля йодистого метилмагния в 300 мл абсолютного эфира добавляют по каплям при перемешивании оаствор 38 г 5-хлор-2-метилбензонитрила (0,25 моля) в 150 мл абсолютного эфира. В заключение раствор кипятят около 8 час с флегмой. После охлаждения добавляют частями 10 г алюмогидрида лития и смесь кипятят 3 часа с флегмой.

После охлаждения избыток алюмогидрида лития и реагент Гриньяра разлагают осторожным добавлением около 250 мл 2 н. NaOH. После экстрагирования эфиров соединенные эфирные фазы промывают и концентрируют под вакуумом.

Выход 36,6 г (86%). Для очистки производят перегонку в вакууме. Т. кип. 90°С при 1 мм рт. ст. Т. пл. пикрата 233°С (этанол).

Пример 29. |Ы-метил-1-фенилэтиламид - (5-изобутил-2-пиримидинил)сульфамоил фенилуксусной кислоты.

Соединение получают аналогично примеру 1 из хлорангидрида (5-изобутил-2-пиримидинил)сульфамоил фенилуксусной кислоты и Н-метил-1-фенилэтиламина.

Выход 40% от теории. Т. пл. 169-171 °С.

Пример 30. S-(-)-1-(5-фтор-2-метоксифенил)этиламид (5-изобутил-2-пиримидинил фенилуксусной кислоты.

К 3,67 г (10 ммолям) хлорангидрида 4- N5-изобутил-2-пиримидинил) сульфамоил фенилуксусной кислоты в 35 мл хлороформа прикапывают смесь из 1,86 г (11 ммолей) S-(-)-1(5-фтор-2-метокси)фенилэтиламина и 1,11 г (И ммолей) триэтиламина в 20 мл хлороформа при О-5°С. После 2,5 час перемешивания при 20°С производят 1 час нагревание до кипения, выпаривают растворитель и остаток суспендируют в 75 мл воды. После подкисления соляной кислотой производят отсасывание на путче и дважды перекристаллизовывают из этанола.

Выход 3,2 г, 64% от теории.

Пример 31. К-(+)-1-(5-фтор-2-метоксифенил) этиламид 4- N- (5-изобутил-2-пиримидинил)сульфамоил фенилуксусной кислоты.

Соединение получают аналогично примеру 30 из К-(+)-1-(5-фтор-2-метоксифенил) этиламина и хлорангидрида (5-изобутил2 - пиримидинил)сульфамоил фенилуксусно 1 кислоты.

Выход 68% от теории. Т. пл. 157°С, -f24°C (, хлороформ).

Пример 32. 1-метоксикарбонилбензиламид-4-ГМ-(5-изобутил-2-пирамидинил) - сульфамоил фенилуксусной кислоты.

Соединение получают аналогично примеру 1 из хлорангидрида (5-изобутил-2-ииримидинил)сульфамоил фенилуксусной кислоты и 2-фенилглицинметилового сложного эфира.

Выход 65%. Т. пл. 124°С.

Пример 33. К-(+)-1-фенилэтиламид-4- Ы(5-этил -2 - пиримидинил)сульфамоил фенилуксусной кислоты.

Соединение получают аналогично примеру 10 из 5.35 г (15 ммолей) хлорангидрида - (5-ЭТИЛ-2 - пиримидинил)сульфамоил фенилуксусной кислоты, 1.8 г (18 ммолей) триэтиламина и2,18 Г-(18 ммолей) К-(+)--1-фе-нилэтиламина, извлекают вбдйым раствором

9

соляной кислоты, растворяют в пиридине и осаждают водой, а затем дважды перекристаллизовывают из изопропанола и воды.

Выход 3 г, 39% от теории. Т. пл. 167°С +35° (, хлороформ).

Пример 34. К-(+)-1-фенилэтиламид-4 N - (5-этокси-2-пиримидинил) сульфамоил фенилуксусной кислоты.

Соединение получают аналогично примеру 10 из 5,5 г (15 ммолей) хлорангидрида (5-этокси - 2-пиримидинил) сульфамоил фенилуксусной кислоты, 1,8 г (18 ммолей) триэтиламина и 2,18 г (18 ммолей) К-(-|-)-1-фенилэтиламина и перекристаллизовывают из этанола.

Выход 5,5 г, 83% от теории. Т. пл. 173°С. +32° (, хлороформ).

Пример 35. 1-карбокси-бензиламил 4-rN(5-изобутил - 2-пирамидинил) сульфамоил фенилуксусной кислоты.

Соединение получают омылением метилового сложного эфира (пример 32) 2 н. раствором едкого кали в воде в течение более 2 час при 30°С и последующим подкислением.

Выход 81% от теории. Т. пл. 192°С.

Пример 36. 1-метил-2-фенилэтиламид - (5-изобутил-2-пиримидинил) сульфамоил фенилуксусной кислоты.

Соединение получают аналогично примеру 1 из хлорангидрида 4-рЫ-(5-изобутил-2-пиримидинил)сульфамоил фенилуксусной кислоты и 1-метил-2-феЕилэтил амина.

Выход 50% от теории. Т. пл. 146°С.

Пример 37. 2-фенилпропиламид (5изобутил-2 - пиримидинил) сульфамоил фенилуксусной кислоты.

Соединение получают аналогично примеру 1 из хлорангидрида (5-изобутил-2-пиримидинил)сульфамоил фенилуксусной кислоты и 2-фенилпропиламнна.

Выход 94% от теории. Т. пл. 212°С.

Пример 38. R-(+)-2-фенилпропиламид (5 - изобутил-2-пиримидинил)сульфамоил фенилуксусной кислоты.

Получают аналогично примеру 42 с -(+)2-фенилпропиламином.

10

Пример 39. S-(-)-2-фенилпропиламид -(5-изобутил-2-пиримидинил)сульфамоил фенилуксусной кислоты.

Получают аналогично примеру 42 с S-(-)2-фенилпропиламином.

Пример 40. Н-(+)-1-фенилэтиламид 2-{4 Ы-(5-изопропокси - 2 - пиримидинил)сульфамоил -фенил} пропионовой кислоты.

Соединение получают аналогично примеру 1 из хлорангидрида 2-{4- М-(5-изопропокси-2пиримидинил) сульфамоил фенил} пропионовой кислоты и обработкой углем.

Высушенный сырой продукт перекрясталлизовывают из 150 мл этанола и воды (9: 1).

Выход 14,3 г. Т. пл. 161-163°С.

Отсюда при помощи хлористого тионила обычным образом получают хлорангидрид кислоты.

Пример 41. S-(-)-1-фенилэтиламид-2-{4 Н-(5-изопропокси-2 - пиримидинил)сульфамоил -фенил} пропионовой кислоты.

Соединение получают аналогично примеру 45cS-(-)-2-фенилэтиламином. Выход 71% от теории. Т. пл. 99°С. -15°С (с 1, хлороформ).

Пример 42. S-(-)-1-(5-фтор-2-метоксифенил) этиламид 4- N- (5-изобутил-2-пиримидинил) сульфамоил фенилуксусной кислоты.

10 г 1-(5-фтор-2-метоксифенил)этиламнда (5-изобутил - 2 - пиримидинил)сульфамоил фенилуксусной кислоты растворяют в 200 мл хлороформа. При температуре кипения добавляют раствор 6,4 г хинина в 60 мл хлороформа. Осаждающуюся при охлаждении соль отсасывают и четыре раза перекристаллизовывают из метанола - хлороформа. Затем соль растворяют в водном растворе спирта и подкисляют разбавленной соляной кислотой до рП 3, осадок отсасывают и перекристаллизовывают из спирта.

Выход 0,8 г. Т. пл. 156°С.

-24° (, хлороформ).

Предмет изобретения

Способ получения сульфамоилпиримидина или его соли общей формулы

S02-NH

W-RS

//

NС -асимметрический С-атом, X и Y - одинаковые или различные и каждый означает прямую связь или метиленовую группу, Ri, R2 - атомы водорода или галогена, алкильные группы с 1-4 С-атомами, Rs, R4 - различные и означают атомы водорода, с прямой или разветвленной цепью алкильные группы с 1-4 С-атомами, карбоксильные или алкоксикарбонильные группы с 1-4 С-атомами. Rs, R - одинаковые или различные и означают атомы водорода или низщие алкильные группы с 1-4 С-атомами, Re означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью с 1-6 С-атомами и W означает прямую С-С-связь, атом кислорода или серы, или его соли, отличающийся тем, что хлорангидрид кислоты обш;ей формулы Ч- гн ,-NH4)-w-Rb ,,где W, Re и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с оптически активным амином общей формулы10 где С X, Y, RI, , Ra, R4, Rs имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в виде рацемата, или оптических антиподов, или переведением в соль известным способом.