Способ получения производных 7-монохлорацетамидо-3-дезацетоксицефалоспорановой кислоты Советский патент 1977 года по МПК C07D501/10 A61K31/545 C07D501/22 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 7-МОНОХЛОРАЦЕТАМИДО-З-ДЕЗАЦЕТОКСИЦЕФАЛОСПОРАНОВОЙ КИСЛОТЫ

1

Изобретение относится к способу получения новых производных цефалоспорановой кислоты, которые являются промежуточными продуктами при синтезе антибиотиков.

Известен способ получения 7-бепзил- или фепоксиацетамидо-3 - дезацетоксицефалоспорановых производных нагреванием соответствуюпдих сульофксидов пенициллинов при 70- 150°С в среде инертного органического растворителя.

Предлагаемый способ отличается от известного тем, что получают новые производные 7-монохлорацетамидо-З - дезацетоксицефалоспораноБОЙ кислоты формулы I

ClCIloCONll-i-г

COOR

где R - метил, грег-бутил, бензил или п-метоксибензил,

нагреванием сульфоксида пенициллина формулы И

ClCH CONll

где R - имеют приведенные выше значения, при 70-150°С в среде ипертного органического растворителя, например в диметилацетампде, диоксане, бензоле или смеси диметилацетамид-беизол, диметилацетамид-диоксан, в присутствии безводной органической кислоты, например метапсульфоновой или бензолсульфоновой, минеральной кислоты, например фосфорной кислоты, или ее соли, например монофосфата пиридина, в количестве 5-30 вес. %, от вводимого количества соединения формулы II.

Перегруппировка сульфоксида формулы II в производное 3-дезацетоксицефалоспорановой кислоты формулы I быть осуществлена нутем нагревания в кислой безводиой среде ири температуре кииения реакционной среды при постоянном удалении образующейся в процессе реакции воды. Продукты формулы II могут быть получены действием цинка в уксусной кислоте на продукт формулы III CljCCONll в которой R имеет указанные выше значения. Работают обычно прн температуре от -5 до +20°С, и возможно, в присутствпп инертного органического растворителя, например диметплформамида. Продукты формулы III могут быть получены по приведенным ниже способам. 1. Путем окисления соответствуюш,его производного пенициллина, в котором R имеет указанные выше значения. Это окисление может быть осуп,ествлено по обычным способам, которые используются для окислеиия в сульфоксиды производных 6-аминопенициллановой кислоты. Обычно используют перекись водорода, органические надкислоты, такие как п-питропербензойная кислота, или периодат натрия. 2. Путем замещения радикала 6-Ri СО- в производном пенициллина, в котором Ri означает бензильный или феноксиметильный радикал, трихлорацетильньш радикалом. Это замещение может быть осуществлено воздействием трихлоруксусной кислоты в форме одного из ее реакциопноспособных производных, такого, как галоидангидрид или ангидрид. Предпочтительно используют хлорангндрид трихлоруксусной кислоты, работая в органическом основном растворителе, таком, как пиридпн, при температуре от -20°С до +10°С. Изобретение относится к использованию продуктов формулы I для получения 7-амино3-дезацетоксицефалоспорановой кислоты или 7-АДЦК, которая является исходным (первичным) материалом, используемым для получения цефалокеина и полусинтетических производных цефалоспорина, которые обладают значительной антибиотической активностью. 7-АДЦК может быть получена из продуктов формулы I путем замены моиохлорацетильного радикала и R атомами водорода. Замена монохлорацетильного радикала п радрп ала R в продукте формулы I атомами водорода может быть осуществлена путем замены сначала радикала R, затем монохлорацетильного радикала. Обычно защитную группу R заменяют атомом водорода с помощью обычных методов, используемых для выделения (освобождения) кислоты из ее сложного эфира без затрагивания остальной части молекулы, таких, как гидролиз в кислой среде, предпочтительно в присутствии трифторуксусной кислоты, или гпдрогенолиз, для получения продукта, в котором монохлорацетпльный радикал заменен атомом водорода путем обработки тиомочевиной в водной среде. Изобретение позволяет получать 7-АДЦК из недорогостоящего и легко доступного пенициллина, такого, как бензилпенициллин. Фенилацетильный остаток пенициллина G может быть легко замещен монохлорацетильной группой, которая благоприятствует перегруппировке сульфоксида формулы II в производное цефалоспорина формулы I, причем замена монохлорацетильной группы и R атомами водорода осуществляется в мягких условиях и с хорошими выходами. В ириведенных ниже примерах основные полосы инфракрасной абсорбции продуктов характеризуются величинами длин волн, выраженными в . Пример 1. Раствор 428 мг га-метоксибепзил-1- р-оксид-6-|3- хлорацетамидопеиицилалата и 0,09 мл метансульфоновой кислоты в смеси 150 мл бензола и 30 мл диметилацетамида кипятят 12 ч; образующуюся в процессе реакции воду элюминпруют и измеряют путем пропускания конденсата над хлористым кальцием перед его возвращением в реакционную массу. Реакционную массу охлаждают и вы-, ливают в 100 мл ледяной воды, содержащей 100 мг бикарбоната натрия, декантируют, промывают органическую фазу 4 раза по 50 мл воды, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме (12 мм рт. ст.) прп . Полученный твердый остаток обрабатывают 50 мл диэтилового эфира. Выделяют после фильтрования и сушки 170 мг 7-хлорацетамидо-2-«-метоксибензилоксикарбонпл - 3метил-8-оксо-5-тиа-1 - азабицикло 4,2,0 октена-2, физико-химические характеристики которого следзющие R/ 0,45 (силикагель, хлороформэтилацетат (80-20 по объему) вращающая способность а +41,6°(,44, хлороформ). Спектр ПМР (CDClg); 2,15 (синглет. /AR пя ои Г«п lz.o.... .J (сипглет ЗП)-ОСПз; 4,10 (синглет, 2Н) СЮНз-; 4,95 (дублет, 1 4,51Н)-Н в положении 6; 5,20 (синглет 2Н)-СООСП2-; 5,72 (дублет дублетов, 1 9 и 4,51Н)-Н в положении 7; 6,85 и 7,30 (дублет дублетов, 1 9, 4Н)-СбИ4-; 7,40 (дублет 1 9, 1П)-NH- ИК-спектр (в растворе бромоформа): 3402, 1682, 1515; амид; 2840, 1242, 1032, 820: параметоксифенил; 1780: карбонил (З-лактама; 1720, 1120, эфир; 1640: двйоная этиленовая связь; 1362 метил. и-Метоксибензил-1-р-окснд - 6-хлорацетамидопеницилланат. К раствору, охлажденному до , 995 мг /г-метоксибензил-Ьр-оксид - 6-(3 - трихлорацетамидопенпцилланата в 25 мл диметилформамида и 1,5 мл уксусной кислоты, добавляют за один прием при перемешивании 1,16 г цинковой пыли. Перемещивают в течение 5 мин при и в течение 2 ч при +20°С. После отфильтровывания смесь выливают в 200 мл ледяной воды, доводят до рН 2 добавлением нормальной соляной кислоты и экстрагирзаот 3 раза по 100 мл этилацетатом. Органическую