Способ получения производных 6-трихлорацетамидопенициллановой кислоты Советский патент 1977 года по МПК C07D499/04 C07D499/48 C07D501/10 

зуемымм в органической химии для введения группы, защищаюш,ей карбоксильную функцию, не затрагивая остальную часть молекулы. Новые продукты -согласно нзобретению могут быть использовапы в качестве промежуточных продуктов для получения 7-амино-ЗдезацетокСицефалоспорановой кислоты (7АДЦК), которая является исходным материалом для получения цефалексина и полусинтетических производных цефалОСпорина, обладающих значительной антибиотической активностью. Предпочтительно сульфоксид формулы I нагревают в таком инертном органическом растворителе, как диметилацетамиддиоксан, бензол, или их .смеси, в присутствии минеральной или органической кислоты илн солей этих кислот, например метансульфокислоты, бензолсульфокислоты, фосфорной -КИСЛОТЫ или монофосфата, пиридина, при температуре кипения реакционной среды, постоянно удаляя воду, образующуюся во время реакции. Следующие примеры, не имеющие ограничительного характера, показывают, как изобретение может быть осуществлено практически. В этих примерах основные полосы поглощения в инфракрасной области продуктов охарактеризованы волновыми числами, вырал енными в см Пример 1. Охлаждают до -2°С раствор 4,9 г трихлорэтилового эфира 6 - трихлорацетамидопенициллановой кнслоты в 50 мл хлороформа, прибавляют к нему по каплям при перемешивании раствор 2,02 г п-нитропербензойной кислоты (98%) в 180 мл хлороформа. Перемещивают еще 2 час при 0°С, затем отфильтровывают выпавщую в осадок /г-нитробензойную кислоту. Фильтрат два раза промывают 100 мл 5%-ного раствора бикарбоната натрия, два раза 100 мл воды, потом сущат над сульфатом натрия. По-сле фильтрования и концентрирования досуха при пониженном давлении (12 мм рт. ст.) при 30°С остаток обрабатывают 100 мл днэтилового эфира. После фильтрования и сущки получают 2,5 г трихлорэтилового эфира 1р-окси-6(3-трихлорацетамидопенициллановой ки-слоты, имеющей следующие характеристики: R/ 0,59 (силикагель, хлороформ-этилацетат 80-20 по -объему). Вращение a,Y° 143° (,908, хлороформ). Вычислено, %: С 28,32; Н 2,38; N 5,50; S 6,30; С1 41,79. Найдено, %: С 28,8; Н 2,45; N 5,30; S 5,8; С141,1. Спектр ПМР (CDCls): 1,36 (S, ЗН)-СНз; 1,85 (S,3H)-СНз; 4,7 и 5,05 (AB,J- 192Н)-СООСН2СС1з; 4,85 (S, 1Н)-Н в положении 3; 5,15 (D,,5; IE)-Н в положении 5; 5,95 (DD,J 4,5 и 10, 1Н)-Н в положении 6; 8,45 (D,, IE)-NH-. И К-спектр (в растворе бромоформа): 3360, 1715, 1505 - амид, 1800 - карбонил (З-лактама, 1762, 1275, 815 - сложный эфир, .1035 - сульфоксид, 1390, 1270 - гемдиметил. Трихлорэтиловый эфир 6 - трихлорацетамидопенициллановой кислоты может быть получен одним из следующих методов. А. К раствору, охлажденному до - 10°С, 4,65 г сложного трихлорэтилового эфира пенициллина G в 26 мл пиридина прибавляют по каплям в течение 4 мин при интенсивном перемешивании 2,48 мл хлорангидрида трихлоруксусной кислоты. Переме1пивают еще 1 час при температуре от -4 до -2°С, затем промывают реакционную смесь 50 мл воды (ледяпой). Обрабатывают пастообразный продукт, который выделяется, 50 мл этилацетата. Органическую фазу промывают 3 раза 25 мл воды, сущат над сульфатом натрия. После фильтрования и концентрирования досуха при пониженном давлении (12 мм рт. ст.) при 30°С полученный остаток растворяют в 20 мл бензола и хроматографируют на колонке с 75 г силнкагеля (0,05-0,20 мм, рН нейтральный, диаметр колонки 2,4 см, высота 14 см). Элюируют 6 л бензола, собирая фракции по 50 мл. Объединяют фракции с 25-й по 75-ю и концентрируют досуха при пониженном давлении (12 мм рт. ст.) при .30°С. Получают 0,85 г трихлорэтилового эфира 6 - трихлорацетамидопенициллановой кислоты. Б. К раствору 54,6 г -сложного трихлорэтилового эфира пенициллина G в 1300 мл толуола, выдерживаемому при -10°С, прибавляют 27 мл безводного пиридина, потом в течение 40 мин по каплям при температуре между -5 и -2°С прибавляют раствор 18,2 г пятихлорнстэго фосфора в 330 мл безводного толуола. Реакционную смесь перемещивают в течение 1 час при температуре около -2°С.. потом выливают в 500 мл ледяной воды при перемешивании. После декантации органическую фазу последовательно и быстро промывают 250 мл ледяного насыщенного раствора хлористого натрия, потом 250 мл ледяного 5%-ного раствора бикарбоната натрия и 250 мл ледяного насыщенного раствора хлори-стого натрия. После cynjKH при 0°С над сульфатом магния и фильтрования к фильтрату прибавляют раствор 20 г трихлорацетата калия в 1 л ацетонитрида и 16 час перемещивают при температуре около 20°С. Полученную коричневую смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (12 ммрт.ст.) при 30°С и обрабатывают остаток 200 мл хлороформа. Фильтруют и хроматографируют на колонке с 500 мл силикагеля (0,05-0,20 мм, рН нейтральный, диаметр колонки 5,5 см, выота 50 см). Элюируют 10 л хлороформа и обирают фракции по 250 мл с 7-й по 14-ю и ыпаривают при пониженном давлении (12 мм рт. ст.) при 30°С. Получают 6 г трилорэтилового эфира 6 - трихлорацетамидопеициллановой кислоты в виде твердого свето-желтого вещества. R/ 0,35 (силикагель, хлороформ-этилацеат), 80-20 по объему.

ИК-спектр (в растворе бромоформа): 3325, 1715, 1505 - амид, 178;2 - карбопил р-лактама, 1760, 1230, 810 - :сложный эфир, 1395, 1367 - гемдиметил.

Действуя тем же самым €пособом, исходя из соответствующего сырья можно получить следующие продукты.

1 р-окись п-метоксибензилового зфира-бртрихлорацетамидопенициллановой кислоты в виде светло-желтого твердого продукта, который имеет следующие характеристики:

R/ 0,50 (силикагель, хлороформ-этилацетат), 80-20 по объему.

Вычислено, %: С 43; Н 3,85; N 5,63; S 6,44; G1 21,37.

Найдено, %: С 43,6; Н 3,80; N 6,0; S 6,35; С1 21,5.

Вращение а 162° (,04, хлороформ).

Спектр ПМР (CDCla): 1,10 (S,3H)-СНз, 1970 (S, ЗН)-СНз, 3,80 (S, ЗН)-ОСНз, 4,63 (S, 1Н)-Н в положении 3, 5,12 (D,J 4,5, 1Н)-Н в положении 5, 5, 10 и 5,25 (AB,,2H)-СООСНг-, 5,88 (DD, J 10 и 4,5, 1Н)-Н в положении 6, 6,90 и 7,30 (AB,J 9,4H)-СбН4-, 8,50 (DJ 10, 1Н)-NH-.

ИК-спектр (в растворе бромофюрма): 3350, 1720, 1515 - амид, 2838, 1245, 1030, 820 - п-метоксифенил, 1800 - карбопил р-лактама, 1745, 1200 - сложный эфир, 1300, 1368 - гемдиметил, 1030 - сульфоксил, 820 - трихлорметил.

.lp-окись фенацилового эфира 6(3-трихлорацетамидопенициллановой кислоты получают в виде желтого твердого продукта, который имеет следующие характеристики:

R,,45 (силикагель, хлороформ-этилацетат), 80-20 по объему. Вращение - 4- 30±2°С (,25, хлороформ).

Спектр ПМР (СОС1з): 1,58 (S,3H)-СНз, 1,90 (S,3H)-СНз, 4,85 {S, 1Н)-Н в положении 3, 5,20 (D,,5, 1Н)-Н в положении 5, 5,1 и 5,75 (AB,J 18, 2Н)-СОООСНаСО-, 5,:92 (DD, ,5 и 10)-Н в положении 6, 7,4-7,80 (массив, 5Н)-CeHj, 8,50 (D, 10,1Н)-Н.

ИК-спектр (в растворе бромоформа): 3340, 1712, 1505 - амид, 1796 - «а-рбонил р-лактама, 1752, 1195 - слолсный эфир, 1697 - кетон, 1387, 1367 - гемдиметил, 960 - сульфоксил, 812 - трихлорметил.

Пример 2. 7-АДЦК может быть получена из 1 Р-ОКИСИ тр.еххлорэтилового эфира 6р-трихлорацетамидопенициллановой кислоты по следующей методике.

А. Нагревают до кипения с обратным холодильником и кипятят 18 час раствор 5,09 г 1-окись трихлорэтилового эфира 6-трихлорацетамидопенициллановой кислоты и 1,21 г метансульфокислоты в смеси 330 мл бензола. и 60 мл диметилацетамида; воду, образующуюся во время реакции, отводят по мере ее образования, пропуская конденсат над хлористым кальцием перед его возвратом в реакционную среду.

Разбавляют реакционную смесь коричневого д-вета 400 мл бензола и выливают в 1 л дистиллированной воды, содержащей 2 г бикарбоната натрия. После декантации промывают органическую фазу 3 раза 400 мл воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении (i2 мм рт. ст.) при 40°С до объема 10 .мл. Полученный таким образом раствор хломатографируют на колонке с 75 г силикагеля (0,05- 0,2 м.м, рН -нейтральный, диаметр колонки 2 см, высота 39 см). Элюируют бензолом, собирают фракции ио 50 мл. (Объединяют фракции с 37-й по 150-ю, выпаривают досуха при пониженном давлении (12 МаМ рт. ст.) при 30°С, получают 2,33 г трихлорэтилового эфира 7-трихлорацетамидоцефалоспораиовой кислоты в виде твердого светло-каштанового вещества, имеющего следующие характеристики: ,63 (силикагель, хлороформ-этилацетат) 80-20 цо объему. Вращеиие а +7Г (с 0,5, хлороформ).

Вычислеио, %: С 29,35; Н 2.05; N 5,71; S 6,53; CI 43,32.

Найдено, %: С 29,4; Н 2,2; N 5,65; S 6,45; С1 43,3.

Спектр П. (СОСЬ): 2,25 (S,3H)-СНз, 3,25 и 3,55 (АВ, J О 18,2Н)-SCHs, 4,80 и 4,95 (AB,,2H)-СООСНгССЬ, 5,12 (D,J 5,1Н)-Н в положении 6, 5,70 (DD,J 5 и

8, 1Н)-Н в положении 7, 7,85 (D,J 8,1Н)-NH-.

ИК-спектр (в растворе бромоформа): 3400, 1720, 1510 - амид, 1782 - карбонил р-лактама, 1725, 1212, 820 - сложный эфир, 1635 -

двойная этиленовая связь.

Б. К раствору, охлажденному до +3°С, 0,982 г трихлорэтилового эфира 7-трихлорацетамидоцефалоспорановой кислоты в 25 мл диметилформамида и 1,5 мл уксусной кислоты прибавляют за один раз 1,16 г тонко из.мельчеиного цинкового порошка. Перемешивают 5 мин при 3°С и оставляют стоять на 2 час при температуре около 20°С.

Реакционную смесь фильтруют, осадок промывают 3 раза в 25 мл диметилформамида и фильтрат выливают в 200 мл ледяной воды. Подкисляют добавлением 12 мм 1 н. соляной кислоты и 3 раза экстрагируют 250 мл этилацетата. Органическую фазу 3 раза промывают 100 мл воды, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженно.м давлении (12 мм рт. ст.) ири 30°С. Остаток 2 раза обрабатывают 50 мл петролейного эфира (т. кип. 40--60°С), он кристаллизуется в виде белых кристаллов. Фильтруют, промывают твердое вещество 2 раза 20 мл петролейного эфира и сушат. Получают 500 мг 7-хлорацетамидоцефалоспорановой кислоты. Кт 0,64 (силикагель, ацетон-уксусная кислота) 95-5 по объему.

Вычислено, %: С 41,25; Н 3,79; N 9,65; S 11,0; С1 12,40.

Найдено, %: С 41,45; Н 3,95; N 9,8; S 10,0; С1 12,6.

Вращение а + 127° (,,96, диметилформамид).

Спектр ПМР (AMCOde): 2,03 (S,3H)-CHg, 3,35 и 3,55 (АВ,2Н)-SCH2-, 4,13 (S,2H) - -С1СН2-, 5,05 (D,J 5, IH)-И в положении 6, 5,58 (DD,J 5 и 8,5, 1Н)-Н в ноложении 7, 9,05 (D,J 8,5, 1Н)-СО-N-Н-.

ИК-спектр (определено в растворе в бромоформе): 3315, 1675, 1540 - амид, 3200-2300, 1710 - карбоновая кислота, 1765 - карбонил р-лактама, 1620 - двойная этиленовая связь.

В. Устанавливают рН суспензии 290,5 мг 7-хлорацетамидоцефалоспорановой кислоты в 8 мл воды, равным 7, добавлением 1 мл 1 н. едкого натра. В полученный ра-створ вводят 114 мг тиомочевины и смесь перемешивают 48 час при 30°С.

Затем реакционную смесь оставляют на 24 час при 4°С для улучшения осаждения 7-АДЦК. После фильтрования и сушки выделяют 150 мг 7-АДЦК в виде твердого белого веш,ества. ,40 (силикагель, раствор 0,5 М хлористого натрия).

Спектр ПМР (DzO-NaHCOs): 2,02 (S,3H)-СНз, 3,33 и 3,70 (АВ, J 18,2H) - -SCH2, 5,16 (D,,5; IH)-Н в положении 6, 5,53 (D,J 4,5 1Н)-Н- в положении 7.

ИК-спектр (таблетка КВч); 2850, 1880, 1615 - амин (внутренняя соль), 1795 - карбонил |3-лактама, 1645 - двойная этиленовая связь, 1530 - карбокси (внутренняя соль).

Этот продукт обладает спектральными характеристиками, идентичными характеристикам заведомого образца 7-АДЦК.

Формула изобретения

Способ получения производных 6-трихлорацетамидопенициллановой кислоты формулы

CUCCOIIH

lOUH

где R - метильный, третичный бутильный, 2,2,2-трихлорэтильный, бензильный, «-метоксибензнльный, п-нитробензильный или фенацильный радикал,

отличающийся тем, что соединение формулы

ССОШ-.-

Щ О N -

JOS

где R имеет значения, указанные выше, окисляют органической надкислотой, например п-нитронадбензойной, в среде органического растворителя.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент Великобритании № 1174335 кл. С 2А, 17.12.69.

2. Патент Великобритании № 1204972, кл. С 2А, 08.05.68.