Способ получения 2-аминоимидолов Советский патент 1977 года по МПК C07D233/58 A61K31/4192 C07D233/60 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-АМИНОИМИДАЗОЛОВ

арилтао, алкокси-или арилоксигруппой, с aNfflHOM формулы III

SH -CH-R В4

в которой R4 имеет указанные значения;

R является зтанилом (-С СН) или диалкоксиквтнлом, с образованием промежуточного соединения

R-CH--R4 Kj 1Я .

f

х

2 Х ,

которое цнклиэуется самопроизвольно, когда R является этиинлом, но в присутствии кислоты Льюиса, когда R является диалкоксиметилом, в 2 «мвномидаэол.

акцию проводят при кипячении с обратным холодильником, предпочтительно при 50 - 150 С. в щжсутствин растворителя, температура кипения которого 50 - 150° С, например ароматического ртлеводорода, такого как бензола, толуола, ксилола спирта, например метанола, этанола, пропанола, иэобутанола, диоксана. пиридина и т.п.

1 акцию проводят от 2 шс до 30 мин. Использование катализатора не является обязательным, ходя его присутствие в среде облегчает и ускоряет реакцию. В качестве катализатора преимущественно используют пара-толуолсульфокислоту, соль пропаргиламина или соль третичного амина.,

Очистку полученных продуктов осуществляют предпочтительно экстракцией с помощью органического растворителя, такого, метиленхлорид упа{шванием растворителя и перекристаллизацией из такого растворителя, как изопропанол.

Исходные соединения общей формулы II могут быть использованы в виде солей, таких как иодпщраты, хлоргидраты, бромпщраты или сульфаты.

Соли полученных соединений получают известными способами.

Пример 1.5- Метил - 1 - фенил - 2 «фениламиноимвдазол (производное 1; RI js RZ фенил, RS - R4 - Н, RS - метил).

. .. jt

Нагревают в течение 20 час при кипячении с обратным холодилышком смесь из 37 г (0,153 моля) N, N - дкфенил- -5 - метил - изотиомочевины, 25,2 г (0,46 моля) пропаргиламина, 0,3 г пара-толу олсульфокислоты и 150мл бутанола. После отгонки растворителя при пониженном давлении остаток обрабатывают метиленхлоридом и лромьшают водой полученный раствор. Органическую фазу отделяют и сушат над сульфатом натрия, затем фильтруют. После упаривания растворителя остаток кристаллизуют из изопропанола. Получают 33 г белых кристаллов. Выход 87 ч. на

100. Температура плавления, определенная на приборе Кофлера, равна 91 С.

П р и м е р 2. Анилико - 4.5 диметил -1 - фешлмидазол (производное 2; R, - фенил, NR2R3-анилина, R4 - R$ - метил).

Работают по методике примера, но заменив 25,2 г пропаргаламина (0,46 моля). 31,7 г (0,46 моля) 2 - аминобутина - 3, получают кристаллы с выходом 85 ч. на 100. Температура плавления, определенная на прнборе Кофлера, равна 105 С.

П р и м е р 3. 1 - Метил - 3 - (5 метил - 1 -фенил 2 - имидазолил) - мочевина (производное З; RI - RJ.- фенил, Rj - R4 -Н, R, - метил). В течение 6 час нагревают при кипячении с обратным холодильником смесь из 6,25 г (0,025 моля) 5 - метил - 1 - фенил - 2 - феннламинонкшдазола ( производное 1). 1,44 г метшшзоинаната (0,025 моля) и 20 мл бензола. После упаривания растворителя при пониженном давлении остаток.растворяют в зфире, фильтруют и перекристал лизовывают из смеси изопропано уизопропиловый эфир.

Получают 4,55 г (выход 59,5 ч. на 100) серо-бежевых кристаллов с т. пл. 147°С, определенной на пробе Кофлера.

П р и м е р 4. 2 - Анилино 1 - (|)енилимидазол (производное 4; R, - R, - фенил, R, - R, - Н).

Кипятят 30 час с обратным холодильником смесь; из 18 г (0,075 моля N, N - дифенил - 5 - метилизотиомочевины, 16,65 г (0,150 моля) диметилацеталя аминоадетальдегида, 0,3 г пара-толуолсульфокислотыи 100 мл бутанола.

После упаривания растворителя при пониженном давлении остаток обрабатьшают эфиром и фильтруют. Раствор промывают водой,, отделяют органическую фазу, сушат иад сульфатом натрия. Упаривают эфир, получают промежуточный гуанндин, который 2 часа нагревают при кипячении с обратным холодильником в 75 мл 2 н. соляной кислоты. После охлаждения раствор подщелачивают разбавленным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют метиленхлортдом.

Объединенные органические фазы затей промьгаают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Полученный остаток перекристаллнзовьтают из изопропанола. Получают с выходом 57 ч. на 100 белые К1 1сталлы с т. пл. 135-13бС,

определенной на приборе Кофлера.

П р и м е р 5. 2 - Анилино - 1,4 - дифенилимндазол (производное 5; RI - R4 - фенил Ra RS-H).

Работают по той же методике, но. заменив

диметиладеталь амииоацетальдегида (0,15 моля) на 31,35 г (0,15 моля) диэтилацеталя 1 - анизо - 1 ч()енилацетальдегида, получают белые кристаллы (выход 62 ч. на 100),температура 11павле 1ия которых, определенная на приЬоре Кофлера, ран;

126° С.

Пример 6. 5- Метил - 1 - фенил - 2 ирролидиноимидазол (производное 6; R, - фенил, NRj Из - пирролидино, R4 - Н, Rj - метил).

Нагревают в течение 2 час при кипячении с обратным холодильником смесь из 10 г (0,046 моля) N - фенил N - тетраметилен - S - метилизотиомочевины, 7,6 г (0,140 моля) пропаргаламина, 0,3 г пара-толуолсульфокислоты и 75 мл бутанола. После упаривания растворителя остаток обрабатывают метиленхлоридом и фильтруют. Раствор промывают водой, сушат сульфатом натрия и фильтрзтот. Остаток после вьшариваиия растворителя перекристаллиэовьтают из изопропилового эфира. Получают 5,65 г (выход 54 ч. на 100) белых кристаллов с температурой плавления 110° С, определенной на проборе Кофлера.

Этот продукт получен по следующей методике.

Смесь из 205 г иодгидрата N - фенил - N етраметилен - S - метияизотиомочевины (0,59 моя) и 119 г пропаргаламина (1,17 моля) в виде аствора в 1500 мл пиридина нагревают в течение аса при 105 С.

После вьтаривания растворителя остаток переристаллизовьшают из метиленхлорида и обрабатывают по примеру 5 (выход 87 ч. на 100).

П р и м е р 7. 1 - Фенил - 2 - пирролидинонмкдазол (производное 7; Rj - фенил, NRj R, ирролидино, R4 RS Н).

Нагрепают 7 час при 100° С смесь из 20 г (0,058 моля) N - фенил - N тетраметилен - S Метилизотиомочевины, 12,2 г (0,116 моля) диметилацеталя диаминоацетальдегида и 75 мл пиридина.

После вьтаривания растворителя остаток обрабатьгаают хлористым метиленом и фильтруют. Раствор п юмывают водой, сушат сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Оставшееся масло представляет собой промежуточный гуанидин, его растворяют в 75 мл 2 и. соляной кислоты и полученный раствор кипятят 1 час.

После охлаждения среду подщелачивают добавлением разбавленного раствора гидроокиси натрия, потом экстрапфуют хлористым метиленом.

Объединяют органические фазы, промьгоают водой, сушат сульфатом натрия, фильтруют и вьшаривают. Полученное масло, представляющее собой целевой продукт, вьщеляют в виде фумарата при добавлении раствора фумаровой кислоты. Соль затем перекристаллиаовывают из изопропанола.

Получают белые кристаллы (выход 55 ч. на 100), температура плавления которых, определенная на ириГюре Кофлера, 169° С.

Пример 8. 2 - (N - ацетанилино) - 1 фенилимидазол (производное 8; R| - Rj -фенил, R - RS ацетил).

В раствор 7,7 г (0,33 моля) - фенил - 1 ф ;ниламнноим11Дазола (производное 2) в 40 мл пириллна вводят 15 мл уксусного ангидрида.

Смесь нагревают в течение 16 час при 80° С, потом охлаждают и выливают на лед. После экстракции хлористым метиленом органический раствор промывают водой, сушат сульфатом и вьшаривают. После перекристаллизадии из изопропанола получают бежевые кристаллы (выход 57 ч, на 100), температура плавлетшя которых, определенная на приборе Кофлера, 122° С.

Пример 9. 2- (N- ацегиланилино) - 1 гфенил - 5 - метилимидазол (производное 9; R, - Rj-фенил, RS - ацетил, R4 - Hj RS - метил).

Этотпродукт получают так же, как и предыдущий, по той же методике, ацетилированием 5 -метил 1 - фенил - 1 - фешшаминоим щазола (производное 1), он представляет собой т бежевые кристаллы (выход 69 ч. на 100) с температурой плавления, определенной на приборе Кофлера, 109° С.

П р и м е р 10. 2 - Анилино - 4 - бром 5 - метил- 1 - фенилимидазол (производное 10; RI - Rj - фенил, RS - Н, R4 - бром, Rj - метил).,

В раствор 10 г (0,344 моля) ацетилированного производного 9,2 - (N - ацетиланилино) - 1 - фенил - 5 -метилимидазола в 100 мл хлороформа вводят при комнатной температуре 5,5 г (0,344 моля) брома,

растворенного в 30 мл хлороформа. Смесь оставляют на 12 час, промывают разбавленным раствором карбоната натрия. Органический раствор затем промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают.

Остаток обрабатывают 100мл этанола в 15 мл раствора гадроокиси натрия, содержащего 5 ч. на 100. Смесь кипятят 15 мин. с обратным холодильником. Этанол затем отгоняют, а водный раствор

экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные экстракты промывают водой. Органический раствор сушат сульфатом натрия и выпаривают. Твердый остаток перекристаллизовывают из изопрспнлового эфира. Получают желтоватые кристаллы (выход 46 ч. на 100), температура плавления которых, определенная на приборе Кофлера, 150° С.

По аналогичным методикам получают следуюище соединения: производное 11 - 2 - морфолино f- фенилимидазол (т.пл. 91°С; R, - фепил, NR, Р,-морфолино, R, -R, -Н);

производное 12 - 1 - бензил - 5 - метил - 2 - пирролидиноимидазол, фумарат (т.ш1. 147°С; R, - бензил, NRjRj - пирролидино, R4 - Н, R, -метил); производное 13 - 1 - фенил -2- пиперидиноммидазол (т.пл. 79°С; R, - фенил, NR, R, - пиперидино, R.-R, -Н);

производное 14 - 5 - метил - 2 - морфолино - 1 - фенилимидазоп,оксалат, (т.пл. R, -фенил NRj R 3 - морфолино, R, - Н , R, - метил) ;

производное 15 - 5 - метил -2 - диметиламино-1-фенилимидазол (т.пл. 85°С; R, - фенил, R, - R, Rj - метил, R, - Н);

производное 16 - 1 - циклогексил - 2 циклагексилам 1ноимидазол (т.ил.

R, -- R, -- никлогексил, R, - R - R, - H) ;

производное 17 2 - параметокснанилино 1 1етоксифенилимидазол (т.пл. 102С; Rj - R, п-метоксифенил, R, - R, - R, - H);

производное 18 2 параметоксианилино - 1 1араметоксифе1шл 5 - метилимидазол (т.пл. 123°С; В, - R, - п - метоксифенил, R, - П - Н, R, - метил);

производное 19 - 2 - (4 - хлорани;гано) - 1 - (4 -хлорфенил) - 5 - метилимидазол {т.пл. 163° R, -- R - п - хлорфенил, R, - R, - H, RS - метил);

производное 20 - 2 - {4 - хлоранилино) - 1 - (4 -хлорфенил) - кмидазол (т.пл. 161°С; R, - R, -п - хлорфенил, R, - R, - R, - Н);

производное 21 - 5 - метил - 2пиперидино - 1 - ,5 фенилмидазол .(т.пл. 154°С; RI - фенил, NRjRs шшеридино, R4 - Н, Rj - метил);

производное 22 - 1 - парахлорфенил - 5 - метил

-2 - пирролидиноимидазол (т. пл. 158 С; Ri-n хлорфенил, NRiRs пирролидино, R4 Н, Я; jo метил);

производное 23 - 2 - дизтиламино - 5 - метил - 1

-фенилимидазол (т. пл. 112°С; фенил, Rj-г RS этил, R4 - Н, RS - метил);

производное 24 - 1 - бутил - 2 - (N - js никтиланилино) - имидазол (т.пл. 129-130°С; Rj бутил, R - фенил, Ra - глетил, R - RS - Н);

производное 25 - 5 - метил - 2 - (N - метиланйанилино) - 1 - феннлигунвдазол (т. пл. 100°С; RI - Ra фенил, R3 - RS метил, R4 - Н);30

производное 26 - 1 - фенил - 2 - (N - метиланилино) имидазол (т. пл. 135° С; RI - R - фенил, Ra-метил R4 - RS - Н);

производное 27 - 1 - метил - 2 - (N - метиланилино) - имидазол (т.пл. 260°С) R, - -R,. - метил, jj Rj - фенил, R4 - RS - Н);

производное 28 - 1,5 - диметил - 2 (N -металанилино) имидазол (т.пл. 133°С; R, RJ - R, - метил, Rj -фенил, R Н); Производное 29 - 1 - (2 хлорфенил) - 5 - метил-2 - пирролидиноимидазол (т. пл. 160°С; RI - 2 клорфенил, NRjRj - пирролидино, R4 - Н, Rj

метил);

производное 30 - 2 - (N - ацетил - пара - 45 хлоранилино) - 1 - хлорфенил - 5 мети.лимидазол (т. пл. 116-118° С; RI - R2 - п - хлорфенил, RS ацетил, R4 - Н, RS метил);

производное 31 - 5 - метил - пара - нитрофенил 2 - пирролидиноимидазол (т. пл. 150°С; RI п - 50 нйтрофенил, NRjRj - шфрол11дано, R4 - Н, RS метил);

производное 32 - 2 - (N - ацетил - пара ; метоксианилино) - 1 - меток шфенилимидазол т.пл. 130°С; R, - R, - п метоксифенил, R, 55

R4- Rsr Н):

производное 33 - 5 - метил - 2 - ( N - метилбензнламино) - 1 - фенилимидазол (т. пл. 232°С; R. фешш, RJ - бензил, Ra RS метил, R4 - Н);

производное 34 - 2 (N метилбензиламиио) «)

-1 - фенилимидазол (т.пл. 128°С; , R, - фенил, Rj -бензил, RS - метил, R4 - Rj - Н);

производное 35 - 1 - пара - хлорфенил - 2 Пирролидиноимидазол (т. пл. 191°С; Rj - п -хлорфенил, NRj RS - пирролидино, R4 - R, - Н);

производное 36 - 1 - орто - хлорфенил - 2 пирролидиноимидазол (т. пл. 165°С; RI - о Хлорфенил, NR2R3 - пирролидино, R4 - Rj Н);

производное 37 - 1 - аллил - 5 - метил - 2 -пирролидииоимидазол (т. пл. 142°С; Rj - аллил, tNRj R, - пирролидиио, RS - R4 Н, R, метил);

производное 38 - 1 - пара - метоксифенил - 5 -метил - 2 - пирролидиноимидазол (т. пл. 165°С; Rj- п - метоксифенил NRjRs пирролидино, R4 - Н, RS - метил);

производное .39 - 5 - метил - 1 - фенил - 2 - (4 iiapa - толил - тшперазино) - имидазол (т. пл. 183°С; RI фетшл - 4 - п - толил - пиперазин, R - Н, RS метил);

производное 40 - 2 -. (N - дихлорадетил пара -хлораиилино) - 1 - пара-хлорфенил имидазол (т.пл 137°С; R, RS Н, RI -хлорфенил, R, v хлорфенил RS - дихлорацетил);

производное 41 - 1 - (- фенетил) - 5- метил- 2-.пирролидиноимидазол (т. пл. 15S-160°C; R, - фенетил, NR, R, - пирролидано, R, - Н, R, - метил); проиадодное 42 - 1 - ( - феиетил) - 2-пирролидиноимидазол (т. пл. RI - фенетил, NRj RS - пирролидино, R4 - RS Н);

производное 43 - 1 - аллил - 2 - пирролищшо.имидазол (т. пл. 139°С; RI - аллил, NRjRj -пирролидино, R4 - RS Н);

производное 44 - 1 - пара - оксифенил - 5 -метил - 2 - пирролидиноимидазол (т.пл. 250°С; RI - п-оксжфенил, NRjRs - пиррогаодшо, R4 - Н, RS-СНз);

производное 45 - 2 (2,6 - дихлоранилино) - 5 -метил - 1 - пропаргилимидазол (т. пл. 249-251°С;

RI пропаргил, - 2,6 - дихлоранилино, R,

40

-Н, RS -СНз);

2 - (2 - хлоранилино) - 5 Производное тЪ - , - V A iJf«inJwiJinv/j j

-метил - 1 - пропаргилимидазол (т.пл. 264-266°С; -метил - 1 - - пропаргил, NRjRs - 2 - хлоранилино, R, - H,Rs -CHs);

производное 47 - 2 азепино - 5 - метил - 1 -фенилимидазол (т. пл. 142°С; RI - фенил, NRjRs -азешшо, R4 Н, RS - СНз);

производное 48 - 5 - метил - 2 - пирролидино - 1- (3 - трифторметилфечил) имидазол (т. шт. 126°С; RI - 3 трифторкктилфенил, NRjRj - пирролидино) ;

производное 49 - 5 - метил - 1 - (3 - метил-меркаптофенил) . 2 - пирролидиноимидазол (т. пл.

RJ - 3 - метил - меркаптофенил, NRjRs пирролидино, R4 - Н, RS - СНз))

ролицино, Н4 - Н, HS - ;нз J;

производное 50 2 - (J - циклогексил, N

Л - Т W метилакшно 5 - метил - i - фенялимидазол (т. ш.. 142°С; RI - фенил, NRjR3 - NjN - циклогексил