Способ получения производных 5-/4-диарилметил/-1-пиперазинилалкилбензимидазола или их солей Советский патент 1982 года по МПК C07D401/06 A61K31/496 A61P11/06 A61P37/08 

39 ниламин-{низший алкил карбонилокси-(низший алкил), арилокси(низший алкил),(низший алкил)-оксикарбо ниламин или (низший алкил)-оксикарбонил(низший алкил); Лг-dH - Ar, Ra .имеют указанные зна чения, циклизации с соединением формулыD С - Ra , где Ra-имеет указанные значения; D - О или NH; Е , 0-(низший алкил) или NH или D и .Е, вместе -N при условии, что если D - NH, то Е - О-(низший алкил) если Ra - водород, то D - О, а Е - ОН; если Ra - аминогруппа, то D и Е вме сте - N;. если Ra - (низший алкил)-кдрбониламино-(низший алкил), карбонилокси(низший алкил), арил-(низший алкил), (низший алкил)-оксикарбониламино или (низший алкил)-оксикарбонил -(низший алкил), то D - NH, а .Е - О-(низший алкил), в среде соответствующего растворител с выделением целевого продукта. А. Противогистаминовое действие i п V i t го. Полоски кишечной ткани морской свинки суспендировали в 100 мл тироидной бани при 37,5°С в количестве 0,75 г. В суспензию пропускали 95 кислорода и 5 углекислоты. Регистриг ровали вызванные 0,5 мг/л гистамина спазмы на кимографе при изотоническом рычаге, дающем 5-кратное усиление. Изучали взаимодействие испытуемого соединения Динкубационный период 5 мин) с агонистом. При испытании в этих условиях соединения формулы (I) И их фармацевтичаски совместимые соли присоединения кислот показали ингибирование вызванных гистамином спазм при концентрации от 0,0025 до 0,16 мг/л. 7 RO|- водород, низший алкил арил(низший алкил), низший оксиалкил, циклоалкил, (низший алкил)-окси-(низший алкил), или их солей, подвергая соединения общей формулы ННг в. Противоанафилактическое и противогистаминовое действие in vivo. Изучали Противоанафилактическое и Противогистаминовое действие соединений (I) и их солей in vivo на морских свинках. Морские свинки весом 00-500 г сенсибилизировали к яичному белку инъекциями 0,05 мл антисыворотки под подошву задней левой лапы. Животных лишали пищи в течение. ч после ,. сенсибилизации, затем им давали перорально заданную дозу исследуемого соединения или изотонический раствор (контрольные жиартные) . Через 2ч после пероральнЬго ввеДения соединения в заднюю правую лдпу животным вводили инъекцию гистамина (доза 50 мкг). Сначала перед гистаминовой инъекцией измеряли диаметры обеих задних лап, а затем измерение повторили через 10. мин.. Через 30 мин после гистаминовой инъекции животным внутривенно ввели 0,6 мг яичного белка. У всех контрольных животных развились типичные первичные симптомы анафилактического шока (кашель, тяжелое дыхание, конвульсии); 85 контрольных животных умерли через 15 мин после инъекции яичного белка. Предотвращение смертельного исхода принималось в качестве критерия действия лекарства. . Средняя отечность лапы под действием гистамина у 200 контрольных животных через 10 мин после введения гистамина составила 15 ед. (1 ед. 0,1 мм). Реакция ниже 10 ед., происходившая у менее чем у 5% контрольных животных, свидетельствовала об эффективном ингибировании гистаминового отека у обработанных животных. Соединения формулы (1) и их соли обладают 100%-ным действием против 59% анафилаксии.у морских свинок при введении перорально 2,5 мг/кг. В таких дозах они эффективны при снижении вызванного гистамином отека лапы С. Действие против пассивной кожной анафилаксии у крыс. В качестве модели мгновенной сверх чувствительности вследствие реактивных антител широко изучали пассивную кожную анафилаксию у крыс. Для этих испытаний приготовили сыворотку, содержащую этот тип антител, по методике, описанной в Jmmunology 7,681, 196 г., и ввели подкожно в двух разных точках спины испытуемого животного. Через k8 ч внутривенно ввели яичный белок и триптан синий. Два наблюдателя независимо друг от друга оценивали состояние в обеих точках реакции на внутренней стороне кожи путем сравнения с интенсивностью стандартной реакции. Наивысшая оценка интенсивности для одной точки- реакции равна , поэтому наивысшая оценка дли одной крысы 16 (4 X 2 точки. X 2 наблюдателя). Перед инъекцией яичного белка животным давали за 2 ч .испы туемое соединение или воду (контроль ные животные) . Эффективность лечения оценивали, сравнивая интенсивность окраски триптанового синего в точке реакции у животных, обработанных водой и соединением. Доза (Еддр), требующаяся для создания 50%-ного ингибирования вызванной пассивной кожной анафилаксии у крыс для соединений формулы (I) и их солей, равна 0,1б-5. мг/кг. Фармакологические свойства соединений (I) и их фармацевтически допустимых солеи, присоединения кислот обусловливают их активность в качестве противогистаминных, противоаллергических и противоастматических средств в дозах от 0,2 до мг/кг веса тела при систематическом введении теплокровным животным.. Исходя из важного противогистаминового, противоаллергического и противоастматического действия сое-, динения по предлагаемому способу мож но применять в различных фармацевтических формах в зависимости от спосо их введения в организм. Для получени фармацевтических композиций по изобретению, обладающих эффективным противогистаминным, противоаллергическим, противоанафалитическим или противоастматическим действием, соедине 7 ние в виде основания или соли присоединения кислоты в качестве активного ингредиента смешивают с фармацевтически допустимым носителем в различных формах в зависимости от способа введения. Эти фармацевтические композиции желательно изготовлять в одинарных дозах, пригодных для перорального, ректального или парентерального введения.Например, препараты для перорального применения готовят с помощью обычной фармацевт1 |ческой среды, например воды, гликолей, насел, спиртов (жидкие препараты , например суспензии, сиропы, эликсиры и растворы}, или твердых носителей, например крахмала, сахара, каолина, смазочных веществ, связующих, дезинтеграторов (порошки, драже, капсулы и таблетки, таблетки и капсулы являются наиболее выгодными лекарственными формами, в которых используются твердые фармацевтические, носители). Для парентеральных композиций в качестве носителя чаще всего используют стерилизованную воду, хотя находят применение и другие компоненты, например, облегчающие растворение активного йнгредиен %. Можно готовить растворы для инъекций, в которых в качестве носителя применяют изотбнические растворы, раствор глюкозы или смесь растворов поваренной соли и глюкозы. Можно также готовить суспензии для инъекций, в которых применяют соответствующие жидкие носители, суспендирующие реагенты. Для приготовления водных композиций преимущественно применяют соли присоединения кислот (I) вследствие их повышенной растворимасти в воде по сравнению со свободными основаниями. ,Предпочтительно применяют физически дискретные формы с одинарными дозами, т. е. таблетки (включая С покрытием или.с насечкой), капсулы, драже, порошки, растворы или суспензии для инъекций, дозы чайной ложки, дозы столовой ложки и их разделе 1ные множественные .дозы. Соединения формулы (Г) являются также активными по отношению к сосудам,в результате чего их можно применять для лечения больных с заболеваниями сосудистой системы, особенно периферических сосудов Пример 1. Смесь 10,3 вес.ч. 1-хлор- -(хлорметил)-2-нитробензола, 25,2 вес.ч; 1-(дефенилметил)-пиперазина и 120 вес.ч, этанола пёремеши вают и нагревают с обратной перегонкой if ч. Затем реакционную смесь охлаждают и выпаривают. Остаток смыт вают 100 вес. ч. воды. Продукт экстра гируют метилбензолом. Экстракт промы вают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают на хроматогр фической колонкес силикагелем и ЭЛЮируют трихлорметаном. Чистые фракции собирают. Элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси 2,2-оксибиспропана и гексана (1:2 по объему). Продукт отфильтровывают, промывают гексаном и сушат. Получают 19,6 вес. 1 - (-хлор-3 нитрофенилметил) (дифенилметил)-пиперазина ст. пл. 101,6°С. Аналогично получают следующие соединения:1 - (А-хлор-З- итрофенилметил) -4- - Г( А-фторфенил)-фенилметил -пиперазин ст. пл. 99, (,фторфенил)-метилЗ- -(-xлop-3 нитpoфeнилмeтил) -пиперазин с т. пл.. 105,9°С; моногидрат дихлоргидрата 1-(дифенилметил)-4-(-метокси-3-нитрофенилметил)-пиперазина с т. пл. 257°С. Пример 2. Смесь 13,9 вес.ч. 1 -(дифенилметил)-пиперазмна, 8,35 вес.ч. 2-бром-1-(-хлор-3-Н-тро фенил)-этанола и О вес.ч. 2-пропанона перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отфильтровывают. К фильтрату добавЛяют 210 вес.ч. 2,2-oкcибиcпpoпa нa.Bcю смесь обрабатывают активированным углем. Последний отфильтровывают. К фильтрату добавляют избыток 2-Пропанола, предварительно насыщенного газообразным хлористым водородо Образовавшуюся хлоргидратную соль от фильтровывают , перемешивают с 80 вес.ч, 2-пропанола, фильтруют и .кристаллизуют из этанола. Продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из 2-метоксиэтанола. Получают 6, вес.ч. дихлоргидрата 1-(2-хлор-3 -нитрофенил)(дифенилметил)-1-пиперазинилЗ-этанола с т;пл. . К перемешиваемой смеси ,состоящей из 5,2 вес.ч. дихлоргидрата 1-(-хло -3-нитрофенил)(дифениЛметил)-1 -пиперазинил -этанола и kQ вес.ч метанола, порциями добавляют 0,76 вес.ч. боргидрида натрия. По окончании добавления перемешивание продолжают 30 мин при комнатной тем7пературе. Реакционную смесь разлага ют добавлением смеси,состоящей из 2 вес.ч. уксусной кислоты и 10 вес.ч. воды. .Растворитель отгоняют. К остатну добавляют 50 вес.ч. воды. Смесь подщелачивают гидроокисью аммония. Выпавший продукт отфильтровывают, промывают водой и небольшим количеством 2-пропанола и кристаллизуют из этанола. Получают k,3 вес.ч. (95,1%) ot - (4-хлор-З-нитрофенил) (дифенилметил)-1-пиперазинэтанола с т.пл. 163.. Пример 3. В течение 20 ч. газообразный метанамин барботируют через горячую (60-70°С) перемешиваемую смесь из 63,3 вес.ч. 1-( -хлор.-3-нитрофенилметил)-4-(дифенилметил)-пиперазина и 50 вес.ч. Диметилсульфоксида. Затем реакционную смесь охлаждают и выливают в смесь воды и льда. Выпавший продукт отфильтровывают , промывают водой и смывают метилбензолом. Последний сушат, фильтРУЮт. и выпаривают. Остаток очищают хроматографированием на силикагеле, применяя в качестве элюента смесь (98:2 по объему) трихлорметана и метанола. Чистые фракции собирают. |Элюел1 отгоняют. Остаток кристая лизуют из 2,2-оксибиспропана. Получают 30,4 вес.ч.. (дифенилме- . тил)-1-пиперазинилметил1-М-метил-2-нитробензамина с т. пл. 120,. Пример k. Аналогично примеру 3, применяя вместо метанамина эквивалентное количество соответствующего амина либо в газообразном виде (этанамин), либо в жидком виде (другие амийы), полумают соединения, представленные в табл. 1. Пример 5. Аналогично примеру 3 получают следующие соединения: k- (дифенилметил) -oi- 4- (этиламин) -3-нитрофенил -1-пиперазинэтанол с т. пл. 138°С; 4-(дифенилметил)- /-ГЗ-нитрО-4-(пропиламин)-фенил -1-пипёразинэтанол с т.пл. (дифенилметил)-1-пиперазинилметил -М-(2-метоксиэтил)-2-нитррбензамин СЛ-. пл. 97.2°С при взаимодействии дихлоргидрата 1-(дифенилметил)-А-(-метокси-3 нитрофенилмеТил)-пиперазина с 2-метоксиэтанамином. Пример 6. Раствор 5 вес.ч. (дифенилметил) -1 -пиперазинилметил -М-метил-2-нитробензоламинав Во вес,ч. метанола гидрируют n0f нормальном давлении и при комнатной температуре 2 вес.ч. катализатора никеля Ренея. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают., Получают 4,6 вес. ч. UOO (дифенилметил) -1 -пиперазинилметил -N-метил-1,2-бензолдиамина в ви де остатка. Пример 7. Аналогично примеру 6, применяя эквивалентное количество одного из продуктов, полученных в примерах 4 и 5 в качестве исходных веществ, получают в виде остатка сое динения, представленные а табл. 2. .-П р и м е р 8. Аналогично примеру 6 получают d - 3-амин-4-(этиламин -фенил (дифенилметил)-1-пиперазин этанол в виде маслянистого остатка, а также о,- 3-амин- -(пропиламин)-фенил (дкфенилметил) -1 -пиперазин этанол в виде маслянистого остатка. Пример 9. Смесь 7,1 вес.ч. -фтор-5 -нитробензойной кислоты, j9,1 вес.ч. 1-пропанамина и 25 вес.ч. диметилсульфоксида перемешивают 3 ч при 60°С. Затем реакционную смесь выливают в 150 вес.ч. воды. Выпавший продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают 8,8 вес..ч, З-нитро- -(пропиламин)--бензойной кис лоты ст. пл. 208°С. Смесь 4,5 вес. ч. 3 нитро- -{пропиламин)-бензойной кислоты и 80 вес. метанола гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре 2 вес.ч. никеля Ренея в качестве катализатора. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают . К фильтрату добавля 100 вес.ч. уксусной кислоты и всю смесь выпаривают. Получают k,5 вес.ч 3-амино-4-.(пропиламин) -бензойной кис лоты в виде остатка. Смесь k,S вес.ч. З-амино-4-(пропи амин)-бензойной кислоты, 2,6 вес.ч, хлоргидрата этилэтанкарбоксимидата-и 50 вес.ч. уксусной кислоты сначала перемешивают 20 мин при комнатной Те пературе, затем 10 мин при температу ре обратной перегонки. Реакционную смесь выпаривают. Остаток кристаллизуют из 2-пропанола. Продукт отфильтровывают, промывают водой и 2-пропа нолом и сушат. Получают 1,8 вес.ч. 2-метил-1-пропил-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты ст. пл. 260 С. К перемешиваемой смеси,состоящей из 18 вес..ч. 2-метил-1-поопил-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты и 150 вес.ч. трихлорметана, каплями добавляют 29,8 вес.ч. тионилхлорида. Перемешивание продолжают 20 мин при температуре обратной перегонки. Затем реакционную смесь охлаждают, сушат, фильтруют и выпаривают. Получают 22,5 вес.ч. монохлоргидрата 2-метил-1-пропил-1Н-бензимидэзол-5-карбонилхлорида в виде остатка. Раствор 22,5 вес.ч. монохлоргидрата 2-метил-1-пропил-1Н-бензимидазол-5-карбонилхлорида в 150 вес.ц. трихлорАетана разлагают 32 вес.ч. метаиола. После перемешивания в течение 10 мин при температуре обратной перегонки реакционную .смесь выпаривают, остаток смывают водой и подшелачивают гидроокисью аммония. Продукт дважды экстрагируют 120 вес.ч. дихлорметана. Соединенные экстракты сушат, фильтруют и выпаривают. Твердый остаток промывают 2,2-оксибиспропаном и сушат.. Получают 18,8 вес.ч. метил-2-метил-1-пропил-1Н-бензимидазол-5-карбоксилата. К перемешиваемому раствору.содержащему 18 вес.ч. дйгидробис-(2-метоксиэтокси)-алюмината натрия и . 22,5 вес.ч. метилбензола, каплями добавляют раствор 11,6 вес.ч. метил-2 1-пропил-1Н-бензимидазол-5-карбок илата в kS вес.ч. метилбензола. Перемешивают 15 мин при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разлагают 10 н.раствором едкого натрия. Органическую фазу превращают в хлоргидратную соль в 2-пропаноне и 2-пропаноле. Соль отфильтровывают и сушат. Получают 6,7 вес.ч. монохлоргидрата 2-метил-1-пропил-1Н-бензимидазол-5-метанола с т.пл. . Раствор, содержащий 36 вес.ч. 2-метил-1 -пропил-1Н-бензимидазол-5-метанола и 150 вес.ч. трихлорметана, подкисляют избытком газообразного хлористого водорода. Затем каплями добавляют 32 вес.ч. тионилхлорида. Смесь перемешивают 1 ч. при комнатной температуре. Реакционную, смесь, выпаривают и остаток кристаллизуют из 2-фропанола. Продукт отфильтровывают, промывают 2-пропаноном и сушат. Получают 40,9 вес.ч. монохлоргидрата-5-(хлорметил)-2-метил-1-пропил-1Нбензимидазола с т.пл. . Аналогично получают монохлор.гидрат 5-(хлорметил)-1-этил-2-фенил-1Н-бензимидазола с т.пл. 175,. Пример 10. Смесь 8,3 вес.ч. -амино-3-нитро6ензальдегида и .200 вес.ч. метанола гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре 5 вес.ч. никеля Ренэя в качестве катализатора. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают, а |)ильтрат выпаривают. Получают 3 , -диаминобензолметанола &,5 вес.ч. р виде маслянистого остатка. Пример П. Смесь 6,9 вес.ч. , -диаминобензолметанола, 8,3 вес.ч слоргидрата этилбутанимидата и 30 вес.ч. этанола сначала перемешивают 2 ч при комнатной температуре, затем 2 ч при температуре обратной перегонки. Реакционную смесь выпаривают. Остаток перемешивают в воде. Смесь подщелачивают гидроокисью аммония. Продукт экстрагируют -метил-2-пентаноном. Экстракт сушат,.фильтруют и выпаривают. Получают 6,2 вес.ч. 2-пропил-1Н-бензимидазол-5-метанола в виде остатка. Аналогично получают следующие соединения:хлоргидрат 2-метил-1Н-бензимидазо -5-метанола с т.пл. 200 С; хлоргидрат 2-фенил-1Н-бензимидазо 5-метанола с т.пл. 2-(1 -метилзтил) -1Н-бензимидазол-5 -метанол в виде остатка; 2-этил-1Н-бензимидазол-5-метанол в виде остатка; 2-циклопентил-1Н-бензимидазол-5-метанол ё виде остатка; 2-циклопропил-1Н бензимидазол-5 -метанол в виде остатка; о(. (дифенилметил) -1 -пиперазинил метил J-1-этил-2-метил-1Н бензимидазол -5-метанол с т. пл. 174,6°С; ot (дифенилметил)-1-пиперазинил метил -2-метил-1-пропил-1Н-бензимида зол-5-метанол с т. ,пл. 146,6°С; d (дифенилметил)-1-пиперазинил метил 3-2-ЭТИЛ-1-пропил-1Н-бензимидазол-5-метанол в виде маслянистого остатка;- . трихлоргидрат cft (дифенилметил-1-пиперазинилметил -1,2-дипропил-1Н-бенаимидазол-5-метанола с т. пл. 235-240°С. Пример 12. К 8,5 вес-.ч. 3,4-диаминобензолметанола добавляют последовательно 35 вес.ч. 1,1 ,l -ме тилиден-трис-(окси)-трисэтана и 3 капли уксусной кислоты. Смесь переме97 шивают при обратной перегонке 2 ч. Реакционную смесь выпаривают. Остаток превращают в хлоргидратную соль в 2-пропамоле. Соль отфильтровывают и промывают небольшим количеством 2-про панола. Получают после сушки У, вес.ч. хлоргидрата 1Н-бензимидаг зол-5-метанола с т пл. 190°С. Пример 13. Смесь 2i,8 вес.ч. 3 Л-Диаминобензолметанола, ,7 вес ч. хлоргйдрата 2-(этоксиимино)-этилбензоата и 320 вес, ч. этанола перемешивают 20 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняют. Остаток растворяют в kQ вес.ч. метанола. Раствор подщелачивают гидроокисью аммония и добавляют 900 вес.ч. трихлорметана. Образовавшийся хлористый аммоний отфильтровывают. Фильтрат сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток растворяют в 750 вес.ч. трихлорметана. Раствор, обрабатывают активированным углем и отфильтровывают. Фильтрат выпаривают. Получают.3 вес.ч. (66,9.) С5-(оксиметил)-1 Н-бензимидазол-2-илметилЛ-бензоата в виде остатка. Пример Т. К перемешиваемой; смесиJсодержащей 6,2 ,вес.ч. 2-пропил-1Н-бензимидазол-5-метанола и 38 вес.ч. трихлорметана, каплями добавляют 40 вес.ч.. тионилхлорида. Пе-. ремешивают 15 мин при температуре об ратной перегонки. Растворитель отгоняют. Остаток растворяют в 80 вес.ч. 2-пропанона. Продукт кристаллизуют. Кристаллы отфильтровывают и сушат. Получают 4,3 вес.ч. хлоргйдрата 5-(хлорметил)-2-пропил-1Н-бензимидазола. П р и м е р 15. Аналогично примеру 14 получают соединения, представленные в taбл. 3« П р и м е р 16. К перемешиваемой смеси из 10,3 вес.ч. трихлоргидрата (дифенилметил)-1-пиперазинилметил 1-этил-2-метил-1Н-бензимидазол-5-метанола и 75 вес.ч. трихлорметана каплями добавляют 4,3 вес.ч. тиог , нилхлорида при комнатной температуре. Перемешивают 30 мин при температуре обратной перегонки. После охлаждения выпавший продукт отфильтровв|вают, промывают трихлорметаном и 2,2 -оксибиспропаном и сушат. Получают 9 вес.ч. (85,8) трихлоргидрата 5-С -хлор-2-4-(дифенилметил)- -пиперазинил -этил-1 -этил-2-метил-1 Н-бензимйдазола. ,1398 Аналогично получают следующие сЬ-( единения: трихлоргидрат 5 {1 хлор-2- -(дифенилметил)-1-пиперазинилЗ-этил -2-метил-1-пропил-1Н-6ензимидазола с т, пл. 170-1ЬО°С (разл.); трихлоргидрат 5 Ьхлор-2-14-(дифенилметил)-1-пиперазинил -этил -2-этил-1-пропил-1Н-бензимидазола с т, пл. 180°С; трихлоргидрат 5 -{1-хлор-2- 1 -(дифенилметил)-1-пиперазинил -этил -1,2-дипропил-1Н-бензимидазола. Пример 17. Смесь k,( вес. ч. (дифенилметил)-пиперазинилметил J-N -метил-1 ,2-бензолдиамина, 3,71 вес.ч. метил-М,М -бис-(метоксикарбонил)-карбамидотиоата, t,32 вес.ч; уксусной кислоты и 15СГ вес.ч. трихлорметана перемешивают при температуре обратной перегонки 22 ч. Реакцио,нную смесь охлаждают до комнатной температуры и выпаривают. Остаток смывают 100 вес,ч. воды. Образовавшийся осадок отфильтровывают , фильтрат подщелачивают гидроокисью аммония. Продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. ., , , ,... .. Остаток очищают хроматографированием на колонке с силикагелем, элюируют смесью трихлорметана и метанола (95:5 по объему). Чистые фракции собирают. Элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из 2-пропанола. Продукт отфильтровывают, промывают 2-про панолом и 2,2 -оксибиспропаном и сушат. Получают 2,6 вес.ч. метил (дифенилметил)-1-пиперазинилметил -1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил1-карбамата с т.пл. 196,5°С. Аналогично получают следующие соединения:метил-/5-{ -(-фторфенил)-фенилметил -1-пиперазинилметилЗ-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил/-карбамат с т. пл. 191,2°С; моногидрат метил-/5-{ - бис-4-фтор фенил )-метил -1-пиперазинилметил -1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил/-карбамата с т. пл. 156, метил- 5 f (дифенилметил) -1 -пиперазинилметилJ-1-пропил-1Н-бензимидазол -2-ил -карбамат с т.пл. 139,. Пример 18. Смесь ,6 вес.ч - t- (дифенилметил) -1 -пиперазинилметил - N-метил-1 ,2-бензолдиамина и 1,2 вес.ч. мочевины перемешивают при нагревании 1,5 ч при 190 С. Реакцион1ную смесь охлаждают и растворяют в смеси из 150 вес.ч. воды и 6 вес.ч. 10 н.раствора солянойг кислоты. Раствор обрабатывают активированным углем. и фильтруют. Фильтрат подщелачивают 5 н.раствором едкого натрия. Продукт трижды экстрагируют дихлорметаном. Соединенные экстракты сушат, фильтруют и выпаривают. Твер,лый остаток перемешивают в 20 вес.ч. этанола. Продукт отфильтровывают и очищают на хроматографической колонке с силикагелем при помощи смеси трихлорметана и метанола (,5 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают. Элюент отгоняют. Твер дый остаток обрабатывают 20 вес.ч. этанола. Продукт отфильтровывают, промывают небольшим количеством этанола и сушат. Получают 1,7 вес.ч. 5(дифениЛметил)-1-пиперазинилметил}-1,3-дигидро-1-метил-2Н-бензимидазол-2-она с т.пл. С. Аналогично получают 5-(дифвнилметил )-1-пиперазинилметил -1-этил-1.3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он с т.пл. 239.8°С. Пример 19. Смесь 5 вес.ч. - -{дифенилметил)-1-пиперазинилме IN -пропил-1,2-бензолдиамина, 35 вес.ч. 1,1 ,1 - метилидентрис-(окси)-трисэтана и 1,5 вес.ч. уксусной -кислоты перемешивают при температуре обратной перегонки 2 ч. Реакционную смесь охлаждают и выпаривают. Остаток смывают 100 вес.ч. воды и добавляют 10 н.раствор соляной кислоты до.полного растворения вещества. Раствор обрабатывают активированным углем и фильтруют. Фильтрат подщелачивают раствором едкого натрия. Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографированием на колонке с силикагелем и элюируют смесью трихлорметана и метанола (95:3 по объему). Чистые фракции собирают. Элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из -метил-2-пентанона. Продукт отфильтровывают, промывают небольшим количеством 4-метил-2-пентанона и 2,2-оксибис- пропана и сушат. Получают 2,2 вес.ч. 5 (дифенилметил) -1 -пиперазинилметил -1-пропил-1Н-бензимидазола с т.пл. 5,. Пример 20. Аналогично примеру 19, применяя эквивалентные колиаест ва (диарилметил) -1 -пиперазинилметил-1,2-бензолдиамина вместо (дифенилметил) -1 -пиперазинилметил -Н-пропил-1,2-бензолдиамина, получают в виде свободного основания или в виде хлоргидратной формы после обработки основания соляной кислотой в смеси этанола и 2-пропанола соединения, представленные в табл. k, П р им е р 21. Аналогично примеРУ 19 получают (дифенилметил)-1-пиперазинилметил -1-(2-метоксизтил) -1Н-бензимидазол с т.пл. 1б1,7°С при взаимодействии k- ik-(дифенилметил)-1 . -пиперазинилметил -Н-(2-метоксйэтил -1,2-бензолдиамина с триметоксиметаном. Пример 22. Смесь ,6 вес.ч. ,-{дифенилметил)- -пиперазинилметил I-N -мети л-1 ,2-бензолдиамина, . 1,А8 вес.ч, хлоргидрата этилэтанимидата и 80 вес .4. 2-пропанола осторожно нагревают до полного растворения твер дых чactиa. Перемешивают сначала 1 ч при комнатнойтемпературе , затек-3 ч при температуре обратной перегонки. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильт рат выпаривают.. Остаток смывают водой и добавляют раствор соляной кисроты до полного растворения твердых , ,части14. Раствор обрабатывают активированным углр-м ифильтруют. Фильтрат подщелачивают 60%-ным раствором ед.кого натрия. Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают зодой, сушат, фильтруют и выпариваютОстаток очищают хроматографированием на колонке с силикагелем и элюйруют смесью трихлорметана, метанола и гид роокиси аммония (97:2:1 по объему). Чистые фракции собирают.Элюент выпа.ривают. Остаток кристаллизуют из 2-пропанола. Продукт отфильтровывают. промывают 2-пропанолом и2,2-оксибислропанон и сушат в вакууме при 80°С в течение-выходного дня. Получают 2,3 вес.м. (дифенилметил)-1-пиперазинилметил -,2-диметил-1Н-бензимидазола с т.пл. 206,. . Аналогично получают 5-С«-(дифенил азинилметил - -метилметил)-1-пиперазинилметил -2-феиил-1Н-бензимидазол с т..пл. 189.6С. Пример 23. Смесь 4,8 вес.ч. (дифенилметил)-1-пиперааинилметилJ- М-этил-1,2-бензолдиамина и 25 вес.ч. уксусной кислоты перемешивают, при комнатной температуре до полного растворения твердых веществ. добавляют 1,73 вес.ч. хлоргидрата этилэтанимидата и перемешивают 1 ч при комнатной температуре, затем 1 ч при температуре обратной перегонки. Реакционную смесь выпаривают. Остаток перемешивают в воде. Смесь подщелачивают раствором едкого натрия. Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографированием на колонке с силикагелем и элюйруют смесью трихлорметана и метанола (98:2 по объему). Чистые фракции собирают, Элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из -метил-2-пентанона. Продукт отфильтровыва.ют и сушат. Получают 2,7 вес.ч. (дифенилметил)-: -1-пиперазинилметил - -этил-2-метил-1Н-бензимидазола с т.пл. 152,9°С. Пример 24. Аналогично примеру 23, применяя эквивалентные количества соответствующих исходных веществ, получают в виде свободного основания или в виде соли присоединения кислоты после обработки свободного основания соответствующей кислотой соединенияjпредставленные в табл. 5. П р и м е р 25. Аналогично примеру 23, применяя эквивалентные количества соответствующих исходных веществ, получают соединения, представленные в табл. 6. Пример 26. Смесь 5,6 . 3-{2-амин-4-С4-(дифенилметил)-1-пипе разинилметилЗ Фенил -амин-1-пропанола, 2,8 вес.ч. хлоргидрата этилбензолкарбоксимидата и 50 вес.ч. уксусной кислоты перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем 1 ч при темпеоатуре обратной перегонки. Растворитель отгоняют в вакууме. Остаток перемешивают в воде. Смесь подщелачивают гидроокисью эммония. Продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт сушат и выпаривают. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем и элкзируют смесью трихлорметана и метанола (98:2 , . О объему). Фракции с наибольшим Rj собирают. Элюент отгоняют. Остаток кристаллизуют из 35 вес.ч. 2,2-оксибиспропана. Продукт отфильтровывают сушат. Получают 1,8 вес.ч. (2,8%) /3-{5- - (дифенилметил) -1 -пиперазинилетил -2-фенил-1Н-бензимидазол-1.гил J -пропил/-ацетата с т.пл. 111,5°С. Аналогично получают / 3{5 С Тдиенилметил)-1-пиперазинилметил -2- , -метил-1Н-бензимидазол-1-илЗ-пропил /-ацетат с т. пл. 12б, при взаимодействии 3-12-амин-+- 2- (дифенилметил)-1-пиперазинилметил -фенилЗ-амин-1-пропанола с хлоргидратом этилэтён имидата, а также 1-бутил-ГЗ-Г -(дифе нилметил)- -пиперазинилметили-1Н-бен имидазол-2-илметилЗ-ацетат с т. пл. 151,2°С при взаимодействии N -бутил-п- Ц-(дифенилметил)-1-пиперазинилме ,2-бензолдиамина с хлоргидратом этил-2-оксиэтанимидата. Пример 27. Смесь 3,9 вес.ч. t (дифенилметил) -1 -пиперазинилметил J-N -метил-1 ,2-бензолдиамина, 2,5 вес.ч. t-хлорбензальдегида и 18 вес .ч. нитробензола перемешивают на масляной бане сначала 1 ч при затем 1,5 ч при-120°С. Реакционную смесь охлаждают и отстаивают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют около 100 вес.ч. воды и смесь подкисляют 10 н.раствором соля ной кислоты. Продукт-экстрагируют 2,2-оксибиспропаном. Водную фазу обрабатывают.активированным углем и отфильтровывают. Фильтрат подщелачивают 50%-ным раствором едкого натрия Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают водой, сушат,, фильтруют, и выпаривают. Остаток кри cтaллизyюf из 35 вес.ч. 1,Т-оксибис этана. Продукт отфильтровывают, про.мывают 1,1-оксибисэтаном и сушат. Получают 1,3 вес.ч. 2- С -хлорфенил)-5-(дифенилметил)-1 -пиперазинилметил J-1-метил-1Н-бензимидазола с т.пл. 198,3С. П р и м .е р 28. Аналогично примеру 27 получают следующие соединения:2- (2-Хлорфенил) -З-С - (дифенилметил)-1-пиперазинилметил J-1-метил-1Н-бензимидазол с т. пл. 216,6 С; 2-(3-хлорфенил)(дифенилметил)-1-пиперазинилметилJ-1-метил-1Н-бензимидазол ст. пл. ЦЭ, 5-С2-(дифенилметил)-1-пиперазинил метил -1-метил-2-(2-метилфенил)-1Н-бензимидазол с т. пл. 200,2°С; нзимидазол с т. пл. iSUU,/:-L; 5 - i (дифенилметил) -1 -пиперазини метил - -метил-2-(4-пиридинил)-1Н-бензимидазол с т.пл. 149,6°С; полугидрат (дифенилметил)- -пиперазинилметил -2-(2-фуранил)-1-метил-1Н-бензимидазола с т.пл. 185,8°С. П р и м е р 29. Смесь k,OS вес.ч 1 - (Ц-фторфенил)-фенилметил -пипера97 зина, 3,9 вес.ч. 5(хлорметил)-2-метил-1-пропил-1Н-бензимидазола, ,8 вес.ч. карбонатанатрия и вес.ч. N,N-диметилформамида переме шивают 3 ч при ЗО-бО С. Ы,М-диметилформамид отгоняют и добавляют 100 вес ..ч. воды. Продукт экстрагируют два раза метилбензолом. Соединенные экстракты сушат, фильтруют и выпаривайт. Остаток превращают в хлоргидратную соль б 2-пропаноле. Соль отфильтровывают и свободное основание выделяют водным раствором гидроокиси аммония. Продукт дважды экстрагируют дихлорметаном. Соединенные экстракты сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из 2,2 -оксибиспропана при комнатной-температуре. Получают после сушки -, 4,8 вес.ч. {5- 4-{t-фторфенил)-фенилметил 3-1 -пиперазинилметил}-2-метил-1-пропил-1Н-бензимидазола с т.пл. 105,1°С. П р и м е р 30. Аналогично примеру 29, применяя эквивалентные количества соответствующих исходных веществ получают соединения в виде свободного основания или в виде соли присоединения кислоты после обработки свободного основания соответствующей кислотой (табл. 7). Пример 31. К перемешиваемому раствору, содержащему вес.ч. едкого натрия и 50 вес.ч. воды, добавляют k,7 вес.ч. метил-{5- t-(дифенилметил) -1-пиперазинилметил -1-метил-1Н-бензимидазол-2-илЗ-карбамата. Смесь перемешивают при температуре обратной перегонки 3,5 ч. Реакционную смесь охлаждают, отстаивают в;течение ночи и подкисляют 10 н.раствором соляной кислоты. Выпавший продукт отфильтровывают, промывают водой и кипятят в этаноле. После охлаждения продукт отфильтровывают, промывают этанолом и 2,2-оксибиспропаном и сушат. Получают 2,5 вес.ч. 5- (дифенилметил}-1-пиперазинилметил -1-метил-1Н-бензимидазол-2-амина с т.пл. 2б7, Аналогично получают 5-{4-1(-фторфенил) -фенилметил -1 -пиперазйнилJ-l -метил-1Н-бензимидазол-2-амин с т.пл. 235, и (4-фторфенилметил)3- -пиперазинилметил}- -метил-1Н«бензимидазол-2-амин в виде остатка. Пример 32. Смесь i, вес.ч. (дифенилметил)- -пиперазинилметил -1-эти л-1 Н-бензимида зола, 1,2 вес.ч. амида натрия и 20 вес.ч. N,N -диметилбензоламина перемешивают и медленно нагревают до 135°С. Перемешивают при 135°С 3ч. Реакционную смесь охлаждают и выливают в воду. Продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируют трихлорметаном и метанолом (95:5 по объему) и небольшим количеством гидр окиси аммония. Яистые фракции собирают. Элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из метилбензола. Продукт отфильтровывают и сушат. Получают 1,5 вес.ч. 5(дифенилметил)-1-пиперазинилметил3-1-этил-1Н-бензимидазол-2-амина с т.пл. 21Л,3°С. Пример 33. К перемешиваемой смеси состоящей из 4,1 вес.ч. 5-С -(дифенилметил)- -пиперазинилметил -метил-1Н-бензимидазол-2-амина и 25 вес.ч. пиридина, каплями добавляют 0,79 вес.ч. ацетилхлорида при охлаждении до 0-5°С. Перемешивают 1 .ч при 80°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в ледяную воду и подщелачивают гидроокисью аммония. Продукт экстрагируют метилбензолом. Эктракт промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем,элюируют смесью трихлорметана и метанола (95:5 по объему). Чистые фракции собирают. Элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из 2-пропанола. Продукт отфильтровывают, промывают 2-прЬпанолом и 2,2-окси-биспропаном и сушат. Получают 3 вес.ч N-{5- -(дифенилметил)-1-пиперазинилметил 1-1 -метил- 1 Н-бензимидазол-2-ил -ацетамида .с т.пл. 202,5°С. Аналогично получают следующие соединения : М 5-;Г4-(дифенилметил)-1-пиперазинилметил - -этил-1Н-бензимидазол-2-ил -ацетамид с т.пл. 125.7°С; N-fSt - (фторфенил) -фенилметил-1 -пиперазинилметил 3-1 метил-1Н-бензими дазол-2-ил}-ацетамид с т.пл. N/5- { -бис- (фторфенил) -метил}-1-пиперазинилметил - -метил-1Н-бензимидазол-2-ил/-ацетамид с т.пл. 198,. Пример 3f. Смесь 1,9 вес.ч. (дифенилметил)-1-пиперазинилметил -1-метил-1 Н-бензимидазол-2-метанола, 1,55 вес.ч. уксусного ангидрида и k5 вес.ч. метилбензола перемешивают при обратной перегонке 2 ч. Реакционную смесь охлаждают и промы вают разбавленным раствором гидроокиси аммония. Соли разделяют. Органическую фазу сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси метилбензола и 2,2-оксибиспропана (20:20 по объему). Продукт отфильтровывают и сушат. Получают 1,5. вес.ч. ,(7,)5-Г|-(дифенилметил) -1-пиперазинилметил 1-метил-1 Н-.бензимидазол-2-илметилЗ-ацетата с т.пл. 201,1°С. Пример 35. Аналогично примеру З из соответствующих спиртов получают следующие ацетаты: {5- -(дифенилметил)-1-пиперазинилметил 1 -этил-1 Н-бензимидазол-2-илметил -ацетат с т.пл. 159С; (дифенилметил)-1-пиперазинилметил -1-пропил-1Н-бензимидазол-2-илметил -ацетат с т.пл. 138, {5-(дифенилметил)-1-пиперазинилметил - -(1-метилэтил)-1Н-бензимидазол-2-илметил -ацетат с т.пл. , (дифенилметил)- -пиперазинилметил (2-метилпропил)- Н-бензимидaзoл-2-илмeтйлj-aцeтaт с т.пл. 238,9°С (разл.); (дифенилметил)- -пиперазинилметил - -пентил- Н-бензимидазол-2-илметил}-ацетат с т. пл. ,t 153,2«С; (дифенилметил)- -пиперазинилметил - -гексил- Н-бензимидазол-2-илметил -ацетат с т.пл. ,7°С; { -циклопропил-5-Ct- (дифенилметил)- -пиперазииилметил - Н-бензимидазол-2-илметил1-ацетат с т. пл. , { -циклопентил-5- -(дифенилметил) -1-пиперазинилметил -1Н-бензимидазол 2-илметйл -ацетат с т.пл. 190,2193, /2-(5- -(дифенилметил)-1-пиперазинилметил г1Н-бензимидазол-1-ил -этил -ацетат с т.пл. 152,2°С; / (дифенилметил)-1-пиперазинилметил -2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил3-этил/-ацетат с т.пл. 158 С; / 2- {5- (дифенилметил) - -пиперавинилмеТил -2-фенил- Н-бензимидазол-1-ил -этил/-ацетат с т.пл. ,3°C; I (ацетилоксиметил)(дифенилметил) -1-пиперазинилметил -1Н-бензимйдазол- -ил 3-пропил/-ацетат т.пл. 00,8С., Пример 36. К перемешиваемой меси ,coctoящeй из 8,8 вес.ч. (дифенилметил)-1-пиперазинилметил)-1Н-бензимидазол-2-илметил -бензоатаи 120 вес.ч. метанола, добавляют 13,5 вес.ч, БОРНОГО раствора едкого натрия. Смесь перемешивают при обрат ной перегонке 30 мин. Реакционную смесь выпаривают. Остаток перемешивают в воде. Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, фильт руют и выпаривают. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем и элюируют смесью трихлорметана и метанола (90:10 по объему). Чистые фракции собирают. Элюент вы.паривают. Остаток кристаллизуют из tS вес.ч. .метилбензола. Продукт отфильтровывают, промывают 2,2-окси. .биспропаном и сушат. Получают i вес.ч. (57%) (дифенилметил)-1 -пиперазинилметйл -1 Н-бензимидазол-2 -метанола, с т.пл. 137Л С. П р им е .р 37. Смесь 4,1 вес. ч. S-Lt- (дифенилметил) -1 -пиперазинилметил 3-1 -метил-1 Н-бензимидазол-2-амина 1 вес.ч. 1-изоцианатбутана и jl80 вес. ч. тетра гидрофура на пёремешивают при температуре обратной пе{регонки в течение выходного дня. После охлаждений до комнатной темпер туры реакционную смесь фильтруют. Фильтрат выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикаге лем и элюируют. смесью трихлорметана и метанола (95:5 по объему). Чистые фракции собирают..Элюент выпаривают Остаток кристаллизуют из этанола. Продукт отфильтровывают, промывают этанолом и 2,2 -оксибиспропаном и сушат. Получают 3, вес.ч. (66,7%) Ы-бутил-Н- (дифенилметил)-1-пилеразинилметил -1-метил-1Н-бензимидазолг2-ил5-мочевины, с т.пл. 195,8С. Аналогично получают Ы-бутил-Ы-{5-1 -(дифенилметил)-1-пиперазинилметил -1-этил-1Н-бензимидазол-2-ил}-мочеви1;|у с т.пл. 186,4°С. П р и м е р 38. К перемешиваемому раствору, содержащему ,4 вес.ч (дифенилметил)-1-пиперазинилметил -2-метил-1Н-бензимидазол-1-этанола и 25 вес.ч. пиридина, каплями добавляют 1,3 вес.ч. метансуль фонилхлорида. Перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Пиридин отгоняют и добавляют 250 вес.ч. воды. Продукт экстрагируют три раза метил бензолом. Соединенные экстракты сушат, фильтруют и выпаривают. Остато перемешивают в небольшом количестве 2,2-оксибиспропана. Твердый продукт отфильтровывают и сушат. Получают . 4,if вес.ч. (8k,kl} / 2-(5-14-(дифенилметил )-1-пиперазинилметил 3-2-метил-1Н-бензимидазол-1-илЗ-этил/-метансульфоната с т.пл. 162,. Пример 39. Перемешиваемую смесь, состоящую из 5,03 вес.ч. (дифенилметил)- -пиперазинилметил -2-фенйл-1Н-бензимидазол-1-этанолаи.75 вес.ч. трихлормётана, подкисляют газообразным хлористым водородом. Затем добавляют каплями 2,4 вес.ч. тйонилхлорида при комнатной температуре. Перемешивают 20 мин прн температуре обратной перегонки. Реакционную смесь выпаривают. К остатку добавляют 100 вес.ч. воды. Смесь подщелачивают бикарбонатом натрия. Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают ВОДОЙ сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток .очищают хроматографией на колонке с силикагелем и элоируют смесью трихлормётана и метаио ла (95:5 по объему). Частые фракции собирают. Элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из метилбензола. Продукт отфильтровывают и сушат.Получают 3,1 вес.ч. 1-(2-xлopэtил -5-L4-(дифенилметил )-1 -пиперазинилметил -2-фенил-1Н-бензимидазола с т.пл. 173,3179,6°С. Аналогично получают 1-(2-хлорэтил) (дифеиилметил)-1-пиперазинилметилЗ-1Н-бёнзймидазол с т.пл. 20б,3С. Пример40. К перемешиваемому раствору, содержащему 0,127 вес.ч. натрия и 20 вес.ч. метанола, добавляют ;0,6Т вес.ч. бензрлтиола. Смесь перемешивают несколько минут. Метанол отгоняют. Остаток смывают 18. ве.ч. метилбензола и последний снова отгоняют. Остаток растворяют в 22,5 вес.ч. Ы,Н-диметилформамида и в одну порцию добавляют 2,6 вес.ч. / 2-{5-t4-(дифэнилмeтил)- I -пиперазинилметил -2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил -этил/-метансульфоната. Реакционную смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Ы,М-Диметилформамид отгоняют. К остатку добавляют 100 вес.ч. воды. Продукт дважды экстрагируют дихлорметаном. Соединенные экстракты сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из 2-пропанола. Продукт отфильтровывают и сушат. Получают 2,4 вес.ч. (90,U) 5-.4-tflMфенилметил)-1-пиперазинилметил -2. , 239 -метил-bf2-(фeнилтиo)-этилJ-1Н-6ензи мидазола с т.пл, 170,3°С. Аналогично получают (дифенил метил)-1-пиперазинилметилЗ-2-фенил-1 (фенилтио)-этил -1Н-бензимидазол с т.пл. 118-125С при взаимодействии 1-(2-хлорэтил)(дифенилметил)-1 -пиперазинилметил -2-фенил-1Н-бензими азола с бензолтиолом, а также (дифенилметил)-1-пиперазинилметил (фенилтио)-этил J-1Н-бензимидазо с т.пл, 172°С при взаимодействии 1-(2-хлорэтил)(дифенилметил)-1 -пиперазинилметил - Н-бензимидазолас бензолтиолом. Пример 1.К2 вес.ч. раствора, содержащего 2 вес.ч. тиофена и 0 вес.ч. этанола, дoбaвляlot 9 вес.ч трихлоргидрата 51-хлор-2- 4- (дифенил метил)-1-пип8разйнилэтилЗ-1-этил-2-метил-1Н-бензимидазола и вес.ч. метанола. Смесь гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре вес.ч. 10%-ного палладия на угле в качестве катализатора. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают. Фильтрат выпаривают. Остаток смывают 100 вес.ч. воды. Смесь подщелачивают гидроокисью аммония. Продукт дважды экстрагируют дихлорметаном. Соединенные экстракты сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографированием на колонке с силикагелем и элюируют смесью трихлорметана и метанола (95:5. по объему). Чистые фракции собирают. Элюент выпаривают, Остаток кристаллизуют из 2-пропанола Продукт отфильтровывают и сушат. Полу 7 чают 2,t вес.ч. (35,5) моногидрата (дифенилметил) - -пиперазинилэтил -1-этил-2-метил-1Н-бензимидазолас т.пл. 95-105°С. Аналогично получают следующие соединения: (дифенилметил)-1-пиперазинилэтил -2-метил-1-пропил-1Н-бензимидазол с т.пл. 115,6°С; трихлоргидрат (дифенилметил) -1-пиперазинилэтилЗ-2-этил-1-пропил-1 Н-бензимидазола с т.пл. 2б1,2С; трихлоргидрат (дифенилметил -1 -пиперазинилэтил -1 ,.2-дипропил-1 Н-бензимидазола с т.пл. 250-255с. Пример 42. К перемешиваемой смеси из 5,03 вес.ч. 5-t-(дифенилметил)- -пиперазинилметил1-2-фенил-1Н-бензимидазол- -этанола и 50 вес.ч. пиридина каплями добавляют 3 вес.ч. бензоилхлорйда при комнатной температуре. Перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Реакционную смесь выпаривают К остатку добавляют воду. Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из 20 вес.ч. 2-пропанола. Продукт отфильтровывают, промывают 2-пропанолом и 2,2 -оксибиспропаном и сушат. Получают 4 вес.ч..(66,5%) /2- (дифенилметил)-1-пиперазинилметил 3-2-фенил-1 Н-бензимидазол-1-ил -этил/-бензоата с т.пл. 64,С. Аналогично получают 2-пропанолат /2-{5- 4(дифенилметил)- -пиперазинилметил - Н-бензимидазол- -ил -этил -бензоата (2:) с т.пл. 21t,6°C. Таблица 1

25

26

986297 Продолжение табл. 1

27

98629728

Продолжение табл. 2

СН{СНз)2

-а

сн.

СбН5 CHj

То же

сн2-о-с(

clH-i/ V- dHp

СбН5СбН5СНз

То жеТо же C-jHs

205 215 228

Таблица i

179

Основание I6i,3 То же

29

986297

30 Продолжение табл. f

СнAr

СН2-СН2-СН20Н

СбН5

То жеCH -CHjOH

- -. То же

II и

II - II

II

II

II С Н5GHj-CHgQH

То жеCHg-CHj-CHg

- -CHjCH OH

- -CHj-CHjj-CHjOH -F-C H4 CHj

H4

-To жеTo же

же- II -

II II

и CHj-CHj-O-CH

- i -.

CHj-CHj-CH

СН(СНэ)2

То же

(СН,)з-СНз и

СН2-СН{СНз)2

II

(СН2)4-СНз II

191,2 1б1.,9 166,8

з 171.6 Й2,8

177И

206

210,7

153,8

183

166,3

202

187 4

1J2,3

,8

,

150,8

182,6

121 2-122,8

kO

986297 Продолжение табл,6

D

n

sc;

Ю (D H